JPH0436157B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアミノ化フタライド−イソキノリン類
の製法に関するものである。 下記一般式〔〕 （式中、R¹及びR²は水素原子又は低級アルコ
キシ基を示し、R³，R⁴，R⁵及びR⁶は少なくとも
１つがアミノ基であり、残りが水素原子又は低級
アルコキシ基を示し、R⁷は低級アルキル基を示
す）で表わされるアミノ化合物は医薬として有用
なものであるが、この化合物には、1RS−3′RS
エピ体（以下、Ａ体と言う）と1RS−3′SRエピ
体（以下、Ｂ体と言う）の２種のエピ体があり、
その目的に応じて、Ａ体単独、Ｂ体単独又は両者
の混合物として使用される。したがつて、例え
ば、Ａ体単独で用いる場合には、通常、反応混合
物よりＡ体を単離する必要がある。通常、この前
記一般式〔〕で表わされるアミノ化合物は下記
の一般式〔〕 （式中、R¹，R²及びR⁷は前記一般式〔〕で
定義した通りである。）で表わされるテトラヒド
ロイソキノリン類と下記の一般式〔〕 （式中、R³′，R⁴′，R⁵′及びR⁶′は少なくとも
１つがニトロ基であり、残りが水素原子又は低級
アルコキシ基を示す）で表わされるニトロフタラ
イド類とを縮合反応させることにより、下記一般
式〔〕 （式中、R¹，R²，⁷，R³′，R⁴′，R⁵′及びR⁶′は
前記一般式〔〕及び〔〕で定義した通りであ
る。）で表わされるニトロ化合物を得、次いで、
これを還元することにより製造される。しかしな
がら、上述のテトラヒドロイソキノリン類とニト
ロフタライド類との縮合反応では、前記一般式
〔〕で表わされるニトロ化合物がＡ体とＢ体の
エピ体混合物として回収される。そのため、これ
をそのまま還元した場合には、当然に、得られる
前記一般式〔〕で表わされるアミノ化合物もＡ
体とＢ体の混合物になる。したがつて、Ａ体のみ
を必要とする場合には、上述の製造工程でのＢ体
の生成を抑制し、Ａ体の回収率を高めることが望
ましい。 従来、前記一般式〔〕で表わされるアミノ化
合物のＡ体を効率的に得るための方法としては、
前記一般式〔〕で表わされるテトラヒドロイソ
キノリン類と前記一般式〔〕で表わされるニト
ロフタライド類との縮合反応により得た混合物を
処理することによりＢ体をＡ体にエピメル化する
方法が考えられている。しかしながら、この方法
ではエピメル化自体は良好に行なわれるものの、
エピメル化工程において、前記一般式〔〕で表
わされるニトロ化合物の一部が分解する欠点があ
り、しかもエピメル化後の混合物より分離したＢ
体をエピメル化工程にリサイクルしようとする場
合に、対象化合物がニトロ基を有するため、安全
面からの制約が大きいと言う欠点があつた。しか
し、一般的にこのようなエピメル化はフタライド
環にニトロ基のような求電子性基を有する化合物
の場合にのみ進行し、例えば、アミノ基のような
電子供与基を有する化合物の場合には、良好に進
行しないと考えられていた。したがつて、上述の
方法においても、前記一般式〔〕で表わされる
アミノ化合物をエピメル化するのではなく、前記
の如き欠点を有するものの、前段のニトロ化合物
の段階でエピメル化が行なわれていたのである。 本発明者等は上記実情に鑑み、前記一般式
〔〕で表わされるアミノ化合物のＡ体を効率的
に製造する方法について種々検討した結果、従
来、エピメル化が困難だろうと考えられていたア
ミノ化合物が特定の条件で処理したときにはエピ
メル化し、Ｂ体がＡ体に良好に変換し、しかも、
アミノ化合物の分解も少ないことを見い出し本発
明を完成した。 すなわち、本発明の要旨は、前記一般式〔〕
で表わされるニトロ化合物のＡ体とＢ体混合物か
ら前記一般式〔〕で表わされるアミノ化合物の
Ａ体を製造するに際し、前記ニトロ化合物を予
め、前記アミノ化合物に還元した後、次いで、脂
肪族低級アルコール溶媒中、アルカリの存在下、
20〜100℃の温度で処理することによりＢ体をＡ
体にエピメル化することを特徴とするアミノ化フ
タライド−イソキノリン類の製法に存する。 以下、本発明を詳細に説明する。 本発明では前記一般式〔〕で表わされるニト
ロ化合物を還元して前記一般式〔〕で表わされ
るアミノ化合物を製造するものであるが、前記ニ
トロ化合物は通常、前記一般式〔〕で表わされ
るテトラヒドロイソキノリン類と前記一般式
〔〕で表わされるニトロフタライド類との縮合
反応により製造することができる。この縮合反応
は通常、例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノールなどのアルコールを溶媒と
し、20〜100℃、好ましくは40〜80℃の温度で１
〜３時間程度の条件で実施される。この場合、反
応温度があまり低いと反応速度が遅く、逆に、あ
まり高いと原料テトラヒドロイソキノリン類の分
解が起るので好ましくない、この縮合反応では前
記テトラヒドロイソキノリン類と前記ニトロフタ
ライド類の縮合する位置、すなわち、１位と3′位
の炭素原子に結合する水素原子の立体的配置の相
違（RSとSR）によりＡ体とＢ体の前記ニトロ化
合物が生成するので、通常、Ａ体とＢ体の混合物
として得られ、反応時間を長くすればＡ体の割合
は増加するものの、ニトロ体の収量は低下する。
しかし、本発明の場合には、後の工程でＢ体を良
好にＡ体に変換することができるので、この生成
割合は特に限定されるものではなく、通常、Ａ体
の生成割合は20〜80％程度でよい。また、前記ニ
トロフタライド類に対する前記テトラヒドロイソ
キノリン類の使用量は通常、0.8〜1.2モル倍、好
ましくは0.9〜1.0モル倍であり、この使用量があ
まり少ないと目的とする前記ニトロ化合物の収量
が低く、逆に、あまり多いと原料テトラヒドロイ
ソキノリン類の分解が起こるので好ましくない。
なお、縮合反応後の混合物からの前記ニトロ化合
物の回収は通常、反応混合物を冷却又は水希釈に
よる晶析を行なうことにより、前記ニトロ化合物
の結晶を簡単に回収することができる。 本発明では上述のようにして得たＡ体とＢ体と
よりなる前記ニトロ化合物〔〕をエピメル化す
ることなく、先ず、還元処理し前記一般式〔〕
で表わされるアミノ化合物とするものである。こ
の還元反応は通常、アセトン、酢酸などの前記ニ
トロ化合物を溶解し、しかも、水と相溶性のある
有機溶媒中にて、金属又はその低原子価塩との酸
の組合せよりなる還元剤を用いて実施される。還
元剤の具体例としては、例えば、Sn，Fe，Znの
金属又はその塩と塩酸との組合せが挙げられる。
還元剤の使用量は通常、前記ニトロ化合物に対し
て、各々、３〜20モル倍である。反応温度は還元
剤の種類により異なるが、通常、０〜100℃であ
り、還元剤の金属成分としてSnを用いた場合は
５〜30℃、Feを用いた場合は20〜100℃が特に好
ましい。また、反応時間は通常、２〜24時間であ
る。この還元反応によりＡ体及びＢ体のニトロ化
合物が各々、還元され、対応するＡ体及びＢ体の
アミノ化合物が生成するのである。また、還元反
応後の混合物より前記アミノ化合物を回収する方
法としては、例えば、混合物をアルカリで中和し
た後、ハロゲン化炭化水素、ケトン、エーテル又
はエステル類などの有機溶媒で抽出することによ
り回収することができる。 本発明においては還元反応後の前記一般式
〔〕で表わされるアミノ化合物を脂肪族低級ア
ルコール溶媒中、アルカリの存在下でエピメル化
することを必須の要件とするものである。脂肪族
低級アルコールとしては通常、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノールなどが挙げら
れ、これらのアルコールは多少の水分を含んでい
てもよい。また、エピメル化の処理温度は20〜
100℃、好ましくは50〜80℃である。この処理温
度はあまり低くても、一方、あまり高くてもＡ体
含有量の高いものが得られない。溶媒の使用量は
通常、被処理物に対して、３〜20重量倍である。
ここで用いられるアルカリとしては、通常、苛性
ソーダ、苛性カリ、水酸化バリウムなどの水酸化
アルカリ類、又はナトリウムアルコラートなどの
アルカリアルコキシド類が挙げられ、その濃度は
例えば、１〜５重量％。好ましくは２〜５重量％
であるが、この濃度は低くすぎるとエピメル化の
速度が遅く、逆に、高すぎると収率が低下する傾
向がある。また、アルカリの使用量としては通
常、エピメル化しようとするＢ体に対し、0.4〜
３モル倍、好ましくは0.9〜２モル倍である。な
お、処理時間は処理温度及びアルカリ濃度などに
より異なるが、通常、２〜20時間の範囲が選ばれ
る。 エピメル化処理を実施するには、通常、所定量
のアルカリを含む溶媒中に、前記アミノ化合物を
加え、攪拌下、所定の条件下で処理するが、この
処理条件においては、Ｂ体は溶解するもののＡ体
は殆んど溶解せずに結晶として析出している。し
たがつて、本発明ではこの混合物をスラリー状態
で処理しても、また、予め、析出しているＡ体を
一旦、分離した後に処理してもよい。また、エピ
メル化処理後の混合物はＡ体が結晶として析出し
ており、Ｂ体は溶解しているので、これを固液分
離することにより目的とするＡ体の結晶を得るこ
とができる。 このようなエピメル化処理により前記アミノ化
合物のＢ体を良好にＡ体に変換することができる
のである。このことは、従来、フタライド環にア
ミノ基のような電子供与基を有する化合物のエピ
メル化は困難と思われていたことから見ると驚く
べきことである。そして、このエピメル化では前
記アミノ化合物自体の分離も少なく、更に、Ａ体
を回収した後のＢ体をエピメル化工程にリサイク
ルしても、ニトロ化合物でないため安全面での制
約がなく、工業的に極めて好ましい方法である。 なお、本発明で対象となる前記一般式〔〕で
表わされるアミノ化合物としては、例えば、R¹
及びR²が水素原子、メトキシ基又はエトキシ基
であり、R³，R⁴，R⁵及びR⁶のうち、R³はR⁶のい
ずれか一方がアミノ基であり、その他が水素原
子、メトキシ基又はエトキシ基であり、R⁷がメ
チル基である化合物が特に好ましい。また、一般
式〔〕〜〔〕のR¹〜R⁷及びR³′〜R⁶′におい
て低級アルキル基及び低級アルコキシ基とは
各々、通常炭素数１〜５のものを示す。 次に、本発明を実施例により更に詳細に説明す
るが、本発明はその要旨を越えない限り実施例の
記載に限定されるものではない。 実施例 １〜２ （縮合反応） 攪拌機及び温度調節器を有する300mlガラス製
反応器に、前記一般式〔〕においてR¹が水素
原子、R²がメトキシ基、R⁷がメチル基である化
合物（コタルニン）23.7ｇ（100mmol）、前記一
般式〔〕においてR³′がニトロ基、R⁴′が水素
原子、R⁵′がメトキシ基、R⁶′がエトキシ基であ
る化合物25.3ｇ（100mmol）及びメタノール150
mlを仕込み、攪拌下、63℃の温度で２時間、反応
を行なつた。 反応終了後、混合物に水50mlを加え、20℃の温
度に冷却し、析出している下記構造式の目的生成
物を回収した。なお、目的生成物の原料コタルニ
ンに対する収率は56.5％であり、そのうち、Ａ体
含有率は42％、Ｂ体含有率は58％であつた。 （還元反応） 上記と同様な500mlガラス製反応器に、上記の
方法で得た化合物26.5ｇ（56.1mmol）、錫粉末20
ｇ、アセトン160ml及び水100mlを仕込み、５℃の
温度に保持し、攪拌下、これに35％塩酸90mlを30
分かけて滴下した後、25℃の温度に昇温し、更に
同温度で１時間、反応を行なつた。 反応終了後、混合物を苛性ソーダ水溶液で中和
した後、生成した固形物を含むスラリーをジクロ
ロエタンを用いて抽出し、次いで、溶媒を留去す
ることにより還元生成物を回収した。なお、この
還元反応における還元生成物の収率は58.2％であ
つた。 （エピメル化処理） 上記と同様な500mlガラス製反応器に、上記の
方法で得たアミノ化合物13.2ｇ（Ａ体含有率42
％、Ｂ体含有率58％）及びエタノール100mlと第
１表に示すアルカリを仕込み、第１表に示す条件
下で攪拌処理を行なつた後、混合物を過しＡ体
の結晶を回収した。 この方法において、処理後の混合物中のＡ体と
Ｂ体の含有率を求めるとともに、アミノ化合物の
分解率及び回収した結晶（Ａ体）の純度を求めた
ところ、第１表に示す通りの結果を得た。

【表】 実施例 ３〜４ 実施例１の方法において、前記一般式〔〕と
〔〕で表わされる化合物の縮合反応における反
反応時間を1.5時間に変えることにより、Ａ体含
有率12％及びＢ体含有率88％の縮合物を得、これ
を同様な方法で還元反応及びエピメル化処理した
場合の結果を第２表に示す。

【表】 実施例 ５〜８ 実施例１の方法において、前記一般式〔〕で
表わされるニトロ化合物として、R³′R⁴′及び
R⁵′がエトキシ基、R⁶′がニトロ基である化合物
を用いて、下記構造式の化合物〔Ａ体含有率40.5
％、Ｂ体含有率59.5％〕（実施例５，６）及び
〔Ａ体含有率14％、Ｂ体含有率86％〕（実施例７，
８）を合成し、これらの混合物を各々、同様な方
法で還元反応及びエピメル化処理を行なつた場合
の結果を第３表に示す。

【表】 実施例 ９〜12 実施例５の方法において、エピメル化処理を第
４表に示す条件下で行い、その他は実施例５と同
様に処理した場合の結果を第４表に示す。

【表】 比較例 １〜３ 実施例５の方法において、還元反応で得られた
アミノ化合物のエピメル化処理をエタノール溶媒
に代えて同量の水溶媒中、第５表に示す条件下で
行い、その他は実施例５と同様に処理した場合の
結果を第５表に示す。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式〔〕 （式中、R¹及びR²は水素原子又は低級アルコ
   キシ基を示し、R⁷は低級アルキル基を示す）。で
   表わされるテトラヒドロイソキノリン類と下記一
   般式〔〕 （式中、R³′，R⁴′，R⁵′及びR⁶′は少なくとも
   １つがニトロ基であり、残りが水素原子又は低級
   アルコキシ基を示す）。で表わされるニトロフタ
   ライド類とを20〜100℃で１〜３時間縮合反応し
   て下記一般式〔〕 （式中、R¹及びR²は水素原子又は低級アルコ
   キシ基を示し、R³′，R⁴′，R⁵′及びR⁶′は少なく
   とも１つがニトロ基であり、残りが水素原子又は
   低級アルコキシ基を示し、R⁷は低級アルキル基
   を示す）で表わされるニトロ化合物の1RS−
   3′RSエピ体と1RS−3′SRエピ体混合物を得、該
   混合物から下記一般式〔〕 （式中、R¹，R²及びR⁷は上記一般式〔〕で
   定義した通りであり、R³，R⁴，R⁵及びR⁶は、上
   記一般式〔〕においてニトロ基のものがアミノ
   基であることを除いては上記一般式〔〕で定義
   した通りである。）で表わされるアミノ化合物の
   1RS−3′RSエピ体を製造するに際し、上記一般
   式〔〕で表わされるニトロ化合物を予め、上記
   一般式〔〕で表わされるアミノ化合物に還元し
   た後、次いで、脂肪族低級アルコール溶媒中、ア
   ルカリの存在下、20〜100℃の温度で処理するこ
   とにより1RS−3′SRエピ体を1RS−3′RSエピ体
   にエピメル化することを特徴とするアミノ化フタ
   ライド−イソキノリン類の製法。