JPH04321666A - １−アリールスルホニル−２−ピロリドン誘導体、それらの製造法及び得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含む製薬組成物 - Google Patents

１−アリールスルホニル−２−ピロリドン誘導体、それらの製造法及び得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含む製薬組成物

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JPH04321666A
JPH04321666A JP3351188A JP35118891A JPH04321666A JP H04321666 A JPH04321666 A JP H04321666A JP 3351188 A JP3351188 A JP 3351188A JP 35118891 A JP35118891 A JP 35118891A JP H04321666 A JPH04321666 A JP H04321666A
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hydroxyl
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Emilio Toja
エミリオ・トーヤ
Carla Bonetti
カルラ・ボネッティ
Fernando Barzaghi
フェルナンド・バルツァギ
Giulio Galliani
ジュリオ・ガリアニ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、１−アリールスルホ
ニル−２−ピロリドン誘導体、それらの製造法及び得ら
れる新規な中間体、それらの薬剤としての使用並びにそ
れらを含む製薬組成物に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明の主題は、次の一
般式（Ｉ）
【化１３】 ｛ここで、ＯＨ基は３又は４位置にあり、Ｘは酸素又は
硫黄原子を表わし、ｐ−位置にあるＲは−Ｎ（Ｒ１　）
（Ｒ２　）基（ここで、Ｒ１　及びＲ２　は、同一であ
っても異なっていてもよく、８個までの炭素原子を含有
する飽和又は不飽和のアルキル基を表わし、或いは窒素
原子と一緒になって他のヘテロ原子を含有していてもよ
い複素環式基を形成する）を表わす｝の化合物並びにそ
の３又は４位置のヒドロキシル基の官能性誘導体であっ
て生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ　）で対応するヒドロキシル
化誘導体に代謝されるものにある。
【０００３】
【発明の具体的な説明】生体内でＯＨを生成できる官能
性誘導体は、直鎖若しくは分岐鎖状の又は芳香族鎖状の
有機酸から誘導されるエステル或いは燐酸又は硫酸のよ
うな無機酸から誘導されるエステルであってよい。アル
キル基とは、好ましくは、１〜８個の炭素原子を含有す
るアルキル基、例えば下記の基：メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル
、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シクロブチル
、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を意味する。 不飽和アルキル基とは、好ましくは、エテニル、プロペ
ニル又はブテニル基を意味する。Ｒ１　とＲ２　がそれ
らが結合している窒素原子と一緒になって他のヘテロ原
子を含有していてもよい複素環式基を形成するときは、
それは、好ましくは、ピペリジル、ピペラジニル、ヘキ
サヒドロアゼピニル、モルホリニル又はピロリジニル基
である。
【０００４】本発明の好ましい化合物のうちでは、下記
のものが挙げられる。・ヒドロキシル基が遊離形である
式（Ｉ）の化合物、特にヒドロキシル基が４位置にある
化合物。・Ｒ１　及びＲ２　がそれらが結合している窒
素原子と一緒になって複素環式基を形成する式（Ｉ）の
化合物、特に複素環式基が１−ピペリジニル及びヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基より成る群から選
択される化合物。 ・Ｘが酸素原子を表わす式（Ｉ）の化合物。特に、本発
明の特定の主題は、その製造を後記の実験の部に示す化
合物、特に例５、６及び７の化合物である。
【０００５】式（Ｉ）の化合物は、有用な薬理学的性質
、特に特異的且つ選択的な抗ムスカリン様活性を持って
いる。したがって、本発明の主題は、特に、胃腸病学、
婦人科学、産科学、泌尿器科学、肝臓学及び放射線科学
における各種の痙攣障害を治療するのに有用な式（Ｉ）
の化合物からなる薬剤にある。特に、本発明の主題は、
前記の好まし化合物、即ち例５、６及び７の化合物より
なる薬剤にある。
【０００６】有効な薬量は、問題の疾病、治療患者及び
投与経路により変動できるが、それは１日当たり１０ｍ
ｇ〜１ｇ、例えば例５の化合物について１回以上の経口
投与で１日当たり３０〜６０ｍｇの間であってよい。
【０００７】また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物
の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物
にある。本発明の製薬組成物は、固体又は液体状であっ
てよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製薬形
態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、座
薬、注射用製剤の形で提供できる。これらは、通常の方
法により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物
に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム
、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、
ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植
物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種
の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保存剤などと配合するこ
とができる。
【０００８】また、本発明の主題は、次式（ＩＩ）
【化
１４】 （ここで、ＯＨ基は２又は３位置にある）の化合物に次
式（ＩＩＩ）
【化１５】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒは前記の
意味を有する）の化合物を作用させて次式（ＩＶ）
【化
１６】 （ここで、ＯＨ基は２又は３位置にある）の化合物を得
、この化合物に環化剤を作用させて次式（ＩＡ　）
【化
１７】 （ここで、Ｒは前記の意味を有し、ＯＨは３又は４位置
にある）の化合物を得、適当ならば、式（ＩＡ　）の化
合物にヒドロキシル基の官能化剤を作用させて相当する
次式（ＩＢ　）
【化１８】 （ここで、Ｒは前記の意味を有し、Ｐはヒドロキシル基
の官能基を表わす）の化合物を得るか、或いは式（ＩＡ
　）の化合物にヒドロキシル基の保護剤を作用させて次
式（Ｖ）
【化１９】 （ここで、Ｂはヒドロキシル基の保護基を表わす）の化
合物を得、この化合物にカルボニル基からチオカルボニ
ル基への転化剤を作用させて次式（ＶＩ）
【化２０】 の化合物を得、この化合物にヒドロキシル基の保護基の
解裂剤を作用させて相当する次式（ＩＣ　）
【化２１】 （ここで、Ｒは前記の意味を有し、ＯＨは３又は４位置
にある）の化合物を得、適当ならば、この化合物にヒド
ロキシル基の官能化剤を作用させて相当する次式（ＩＤ
　）
【化２２】 （ここで、Ｒは前記の意味を有し、Ｐはヒドロキシル基
の官能基を表わす）の化合物を得ることを特徴とする式
（Ｉ）の化合物の化合物の製造法にある。
【０００９】本発明の製造法を実施するのに好ましい方
法においては、 ・式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）　の化合物との反
応は、ショッテン−バウマン反応の標準条件又はその修
正条件下で、ジアザビシクロオクタン、水酸化アルカリ
の水溶液又はピリジンのような有機塩基を使用して行わ
れる。 ・式（ＩＶ）の化合物の環化は、（ＣＦ３　ＣＯ）２　
Ｏ＋ＣＦ３　ＣＯ２　Ｎａ；（ＣＨ３　ＣＯ）２　Ｏ＋
ＣＨ３　ＣＯＯＮａ；Ｈ２　ＳＯ４　＋Ｐ２　Ｏ５　；
ＰＯ４　Ｈ３　；塩化トリメチルシリルの存在下でのヘ
キサメチルジシラザン；ピリジンの存在下でのジシクロ
ヘキシルカルボジイミドのうちから選択される環化剤を
使用して行われる。 ・式（Ｖ）の化合物を得るためのヒドロキシル基の保護
は、ヒドロキシル官能基を、コレイの方法（Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，６１９０）に従っ
てｔ−ブチルジメチルシリル基により又は「有機合成に
おける珪素」（ロンドン、ブッターワース社、１９８１
年）に記載のような任意の他のシリル誘導体により、或
いは「有機合成における保護基」（Ｎ．Ｙ．ウイリー−
インターサイエンス社、１９８１）に記載のような他の
保護剤により保護することにより行われる。 ・カルボニル基からチオカルボニル基への転化剤は、特
に、キシレン、トルエン、ジメトキシエタンテトラヒド
ロフラン又はジオキサンのような有機溶媒中で使用され
る次式
【化２３】 のロウエッソン試薬である（ＴＥＴＲＡＨＥＤＯＲＯＮ
　　４１，２５６７（１９５８）又はＴＥＴＲＡＨＥＤ
ＯＲＯＮ　　４１，５０６１（１９５８）を参照）。ま
た、Ｐ２　Ｓ５　；Ｐ２　Ｓ５　ピリジン；Ｐ２　Ｓ５
　−ＴＥＡ；Ｐ２　Ｓ５　−ＮａＨＣＯ３　；ＰＣｌ５
　−Ａｌｋ２　Ｓ３　−Ｎａ２　ＳＯ４　又は三塩化硼
素の存在下での硫化ビス（トリシクロヘキシル錫）のよ
うなその他のチオン化剤を使用することができる。 ・ヒドロキシル官能基の保護基の解裂は、例えば、Ｖ．
ボン−Ｊ．ビララサの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ
　ｌｅｔｔｅｒｓ１９９０，４１，５６７−５６８）に
従ってトリフルオルメタンスルホン酸トリメチルシリル
を使用し、又はテトラヒドロフラン中で弗化テトラブチ
ルアンモニウムを使用して行われる。 ・式（ＩＢ　）又は式（ＩＤ　）の官能性誘導体は、当
業者に知られた標準的条件に従って得ることができる。 例えば、エステル化剤として、酸ハロゲン化物、好まし
くは、酢酸、ピバリン酸、ヘミ琥珀酸、安息香酸、アル
キル−若しくはジアルキルアミノ酢酸又はニコチン酸の
ようなカルボン酸クロリド、或いは燐酸又は硫酸誘導体
を使用することができる。
【００１０】また、本発明の主題は、次式（ＶＩＩ）
【
化２４】 （ここで、Ｒは前記の意味を有する）の化合物に塩基を
作用させて次式（ＶＩＩＩ）
【化２５】 のエノラートを得、この化合物に酸化剤を作用させてヒ
ドロキシル基が遊離である相当する式（Ｉ）の化合物を
得、所望ならばそのカルボニル基を官能化させ、又は所
望ならば上記のようにチオカルボニル基に転化し、次い
で所望ならば得られた化合物を官能化することを特徴と
する前記の製造法の変法にある。
【００１１】上記の本発明の製造法を実施するのに好ま
しい方法では、 ・使用される塩基は、リチウム、ナトリウム若しくはカ
リウム（ビストリメチルシリル）アミド又はリチウムジ
イソプロピルアミドのようなその他の塩基のうちから選
択される。操作は、テトラヒドロフラン、エーテル、ジ
オキサン、ベンゼン又はトルエンのような不活性溶媒中
で低温で行われる。 ・使用される酸化剤は、２−スルホニルオキサジリジン
（「有機合成」Ｖｏｌ．６６，２０３−２１０，（１９
８８）を参照）である。オキソジペルオキシモリブデン
（ピリジン）ヘキサメチルホスホリルトリアミド、又は
ｍ−クロル過安息香酸のような過酸、又はビス（トリメ
チルシリル）ペルオキシド若しくはジベンジルペルオキ
シジカーボネートのような有機過酸化物も使用すること
ができる。
【００１２】出発物質として使用される式（ＶＩＩ）　
の化合物は、ヨーロッパ特許出願第０３３５７５８号に
記載されている。本発明の製造法及びその別法の実施中
に得られる化合物は、新規であって、それ自体本発明の
主題をなす。式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）及び式
（ＶＩＩＩ）の化合物がそうである。
【００１３】
【実施例】下記の例は本発明を例示するもので、これを
なんら制約しない。
【００１４】例１：１−［［４−（ジエチルアミノ）フ
ェニル］スルホニル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジ
ノン 工程Ａ：４−［［［４−（ジエチルアミノ）フェニル］
スルホニル］アミノ］−３−ヒドロキシブタン酸２．４
７ｇの塩化４−ジエチルアミノベンゼンスルホニルを３
．４ｃｃのアセトンに溶解してなる溶液を、１．１９ｇ
の３−ヒドロキシ−４−アミノブタン酸と２．２４ｇの
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）を１０ｃｃの水に溶解してなる溶液に添加する
。直ちに発熱反応が起こる。この混合物を３時間撹拌す
る。アセトンを減圧下に除去し、次いで５ｃｃの２Ｎ塩
酸を０℃で添加する。１５０ｃｃのクロロホルムで１回
、次いで１００ｃｃのクロロホルムで２回抽出し、抽出
物を水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固する、３．４ｇ
の所望化合物を得た。 工程Ｂ：１−［［４−（ジエチルアミノ）フェニル］ス
ルホニル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン１１．
６ｇの工程Ａで得た化合物を１００ｃｃのベンゼンに加
えてなる懸濁液に５０ｃｃのトリフルオル酢酸無水物と
４ｇのトリフルオル酢酸ナトリウムを添加し、混合物を
１８時間還流させる。蒸発乾固させた後、残留物を塩化
メチレンで溶解し、不溶性部分をろ過し、減圧下に蒸発
乾固する。不溶性部分を水に溶解し、クロロホルムで抽
出して１．８ｇの環化生成物を得た。クロロホルムを蒸
発させた後、１７．１９ｇの所期化合物のトリフルオル
酢酸エステルのトリフルオル酢酸塩を得た。２０ｃｃの
重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和を行い、次いで１００
ｃｃのメタノールに溶解し、１時間撹拌し、水を添加し
、ろ過する。エタノールから結晶化した後、５．２３ｇ
の粗生成物を得た。さらに、母液から２．５ｇの追加の
生成物を得た。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：
酢酸エチル−ヘキサン（８−２））した後、６．２５ｇ
の所望化合物（酢酸エチルから再結晶してＭｐ＝１６５
℃）と１．４８ｇの、ピロリジノンの３，４−位置に二
重結合を含む化合物を得た。 分析：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ、　　分子量＝３１２．
３９計算：Ｃ％５３．８３　Ｈ％６．４５　Ｎ％８．９
７　Ｓ％１０．２６実測：Ｃ％５３．５７　Ｈ％６．５
３　Ｎ％８．９６
【００１５】例２：１−［［４−（ジ
エチルアミノ）フェニル］スルホニル］−４−（２，２
−ジメチル−１−オキソプロポキシ）−２−ピロリジノ
ン１ｇの１−（４−ジエチルアミノベンゼンスルホニル
）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オンを２０ｃｃの
塩化メチレンに溶解してなる溶液に０．４１ｇの１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ
）を３℃で添加し、次いで０．４３ｇの塩化ピバロイル
を３ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液をゆっくり
と添加し、混合物全体を周囲温度に１６時間放置する。 さらに、上記と同等量の塩化ピバロイルとＤＡＢＣＯを
添加し、混合物を周囲温度で４時間放置し、残留物を酢
酸エチルに溶解し、水洗し（約６のｐＨ）、次いでろ過
し、減圧下に乾固させ、シリカでクロマトグラフィーす
る（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン４−１）。０．６ｇ
の粗製の所期化合物と、０．３ｇの、ピロリジノンの３
，４−位置に二重結合を含む化合物を得た。この粗製化
合物を予め製造したものに添加して、酢酸エチル−ヘキ
サン混合物（３−５０）から再結晶した後に、０．８６
ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１１７−１１８℃。
【００１６】例３：１−［［４−（ジエチルアミノ）フ
ェニル］スルホニル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジ
ンチオン 工程Ａ：１−［［４−（ジエチルアミノ）フェニル］ス
ルホニル］−４−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチ
ル−ｔ−ブチルシリルオキシ］−２−ピロリジノン１ｇ
の１−（４−ジエチルアミノベンゼンスルホニル）−４
−ヒドロキシピロリジン−２−オン、５５０ｍｇのイミ
ダゾール及び３ｃｃのジメチルホルムアミドの混合物に
０．６ｇのジメチル−ｔ−ブチルクロルシランを４又は
５回に分けて添加する。周囲温度で３時間後に、溶媒を
減圧下に除去し、残留物を水に溶解し、２０ｃｃの塩化
メチレンで３回抽出し、抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発
乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：酢酸エチル−ヘキサン１−１）し、１．３１ｇの所
望化合物を得た。Ｍｐ＝９０−９２℃。 分析：Ｃ２０Ｈ３４Ｎ２Ｏ４ＳＳｉ、　Ｍ．Ｗ．＝４２
６．６５計算：Ｃ％５６．３０　Ｈ％８．０３　Ｎ％６
．５７　Ｓ％７．５２　Ｓｉ％６．５８実測：Ｃ％５６
．１２　Ｈ％７．９９　Ｎ％６．４７工程Ｂ：１−［［
４−（ジエチルアミノ）フェニル］スルホニル］−４−
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］
−２−ピロリジンチオン３．１４ｇの上記工程Ａで得た
化合物及び１．５５ｇのロウエッソン試薬と４０ｃｃの
トルエンとの混合物を４時間還流させる。溶媒を減圧下
に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィーする
（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン３−７）。２．４５ｇ
の所望化合物を得た。Ｍｐ＝１３６℃（酢酸エチルに溶
解し、ろ過し、蒸発乾固し、ヘキサン中でぺスート化し
た後）。 分析：Ｃ２０Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓ２Ｓｉ、　Ｍ．Ｗ．＝４
４２．７２計算：Ｃ％５４．２６　Ｈ％７．７４　Ｎ％
６．３３　Ｓ％１４．４９　Ｓｉ％６．３４実測：Ｃ％
５４．１３　Ｈ％７．７３　Ｎ％６．２８工程Ｃ：１−
［［４−（ジエチルアミノ）フェニル］スルホニル］−
４−ヒドロキシ−２−ピロリジンチオン１．３ｇの上で
得た１−［［４−（ジエチルアミノ）フェニル］スルホ
ニル］−４−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシ］−２−ピロリジンチオンを３０ｃｃの塩化
メチレンに溶解してなる溶液に３０ｃｃの重炭酸ナトリ
ウム溶液を−２０℃で添加する。混合物を周囲温度で１
６時間撹拌し、デカンテーションし、塩化メチレンで抽
出し、抽出物を乾燥し、蒸発乾固する。 クロロホルム−ヘキサン混合物で結晶化した後、７００
ｍｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１４９−１５０℃。 分析：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ２、　Ｍ．Ｗ．＝３２８
．４６計算：Ｃ％５１．２０　Ｈ％６．１４　Ｎ％８．
５３　Ｓ％１９．５２実測：Ｃ％５０．６６　Ｈ％６．
０８　Ｎ％８．３９
【００１７】例４：４−ヒドロキシ
−１−［［４−（１−ピペリジニル）フェニル］スルホ
ニル］−２−ピロリジノン 工程Ａ：［３−ヒドロキシ−４−［［４−（１−ピペリ
ジニル）フェニル］スルホニル］アミノ］ブタン酸１．
０７ｇの３−ヒドロキシ−４−アミノブタン酸と２．０
８ｇの１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）を１０ｃｃの水に溶解してなる溶液に２
．３４ｇの塩化４−（ピペリジニル）ベンゼンスルホニ
ルと１５ｃｃのアセトンを添加する。得られた混合物を
周囲温度で６時間撹拌し、１６時間放置する。アセトン
を除去し、残留物を０℃に冷却し、４．５ｃｃの２Ｎ塩
酸を添加する。６０ｃｃのクロロホルムで５回抽出し、
抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。３ｇの所期化
合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。 工程Ｂ：４−ヒドロキシ−１−［［４−（１−ピペリジ
ニル）フェニル］スルホニル］−２−ピロリジノン３ｇ
の上記工程Ａで得た化合物、１５ｃｃのトリフルオル酢
酸無水物及び１．５ｃｃのトリフルオル酢酸ナトリウム
を５０ｃｃのベンゼン中で３時間還流させる。混合物を
蒸発乾固させ、残留物を６０ｃｃのメタノール、５５ｃ
ｃの５％重炭酸ナトリウム溶液を順次添加して溶解させ
る。周囲温度で３時間撹拌し、３０℃でメタノールを蒸
発させ、３０ｃｃの容積まで濃縮させる。塩化メチレン
で抽出し、抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。１
．７ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフ
ィーする（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン４−１）。酢
酸エチルとヘキサンから沈殿させて０．９５ｇの所期化
合物を得た。Ｍｐ＝１５８−１５９℃。 分析：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ、　Ｍ．Ｗ．＝３２４．
４０計算：Ｃ％５５．５３　Ｈ％６．２１　Ｎ％８．６
４　Ｏ％１９．７３　Ｓ％９．８８実測：Ｃ％５５．３
６　Ｈ％６．１７　Ｎ％８．６１
【００１８】例５：４
−ヒドロキシ−１−［［４−（１−ピペリジニル）フェ
ニル］スルホニル］−２−ピロリジンチオン 工程Ａ：４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチル
シリルオキシ］−１−［［４−（１−ピペリジニル）フ
ェニル］スルホニル］−２−ピロリジノン３ｇの１−（
４−ピペリジン−１−イルベンゼンスルホニル）−４−
ヒドロキシピロリジン−２−オンと１．３７ｇのイミダ
ゾールを１０ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解してな
る溶液に１．５０ｇのｔ−ブチルジメチルクロルシラン
を分けて添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌する。 溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を少量の水で溶解し、
酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発乾
固する。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤
：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン２−３）し、２．８８ｇの
所望化合物を得た。Ｍｐ＝１１１−１１２℃。 分析：Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ４ＳＳｉ、　Ｍ．Ｗ．＝４３
８．６７計算：Ｃ％５７．５０　Ｈ％７．８１　Ｎ％６
．３９　Ｓ％７．３１　Ｓｉ％６．４０実測：Ｃ％５７
．６６　Ｈ％７．８５　Ｎ％６．５４工程Ｂ：４−［［
（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−
１−［［４−（１−ピペリジニル）フェニル］スルホニ
ル］−２−ピロリジンチオン２．７ｇの上記工程Ａで得
た化合物と１．５５ｇのロウエッソン試薬と２５ｃｃの
トルエンとの混合物を３時間１５分還流させる。冷却後
、溶媒を除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー
する（溶離剤：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン３−７）。２
．３２ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１５２−１５３℃
（酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで沈殿させた後）。 分析：Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓ２Ｓｉ、　Ｍ．Ｗ．＝４
５４．７３計算：Ｃ％５７．４７　Ｈ％７．５４　Ｎ％
６．１６　Ｓ％１４．１０　Ｓｉ％６．１８実測：Ｃ％
５７．７１　Ｈ％７．６２　Ｎ％６．２２工程Ｃ：４−
ヒドロキシ−１−［［４−（１−ピペリジニル）フェニ
ル］スルホニル］−２−ピロリジチオンン２．２ｇの上
記工程Ｂで得た化合物を２５ｃｃの塩化メチレンに溶解
し、−２０℃に冷却してなる溶液に２．４４ｇのトリフ
ルオルメタンスルホン酸トリメチルシリルを添加する。 混合物を−２０℃に１時間３０分保持し、２０ｃｃの５
％重炭酸ナトリウム溶液とスパチュラの先に付けたほど
の少量の重炭酸ナトリウムを−１０℃で添加して約８の
ｐＨにする。混合物を周囲温度に戻し、２時間後に水性
相を塩化メチレンで抽出し、残留物を乾燥し、容積を減
少させ、ヘキサンで沈殿させ、１．４ｇの所望化合物を
得た。Ｍｐ＝１６８−１６９℃。 分析：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ２、　Ｍ．Ｗ．＝３４０
．４７計算：Ｃ％５２．９２　Ｈ％５．９２　Ｎ％８．
２３　Ｓ％１８．８４実測：Ｃ％５２．６１　Ｈ％５．
８３　Ｎ％８．１６
【００１９】例６：１−［［４−（
ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）フェニル］
スルホニル］−４−ヒドロキシピロリジン 工程Ａ：４−［［［４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン−１−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−３−
ヒドロキシブタン酸 １．４ｇの３−ヒドロキシ−４−アミノブタン酸と３．
３６ｇの１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）を１８ｃｃの水に溶解してなる溶液に
４．１ｇの塩化４−ヘキサヒドロアゼピン−１−イルベ
ンゼンスルホニル、次いで１２ｃｃのアセトンを添加す
る。周囲温度で６時間撹拌し、アセトンを蒸発させ、残
留物を０℃に冷却し、７．５ｃｃの２Ｎ塩酸を添加する
。クロロホルムで抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発乾固す
る。６．３ｇの所望化合物を得た。これはそのまま次の
工程に使用する。 工程Ｂ：１−［［４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
−１−イル）フェニル］スルホニル］−４−ヒドロキシ
ピロリジン ６．３ｇの上記工程Ａで得た化合物、３０ｃｃのトリフ
ルオル酢酸無水物及び６．３ｇのトリフルオル酢酸ナト
リウムを１２時間還流撹拌する。混合物を蒸発乾固させ
、冷却し、残留物を直ちに１２０ｃｃの５％重炭酸ナト
リウム溶液、次いで３５０ｃｃのメタノールに溶解する
。周囲温度で３時間撹拌し、混合物を３０℃で濃縮減容
させ、次いで塩化メチレンで抽出し、抽出物を乾燥し、
蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：酢酸エチル−ヘキサン８−２）し、エタノールか
ら結晶化した後２．１ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１
７０−１７２℃。また、０．３ｇの対応Δ３，４　−誘
導体を得た。 分析：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ、　Ｍ．Ｗ．＝３３８．
４３計算：Ｃ％５６．７９　Ｈ％６．５５　Ｎ％８．２
９　Ｓ％９．４７実測：Ｃ％５６．５５　Ｈ％６．５９
　Ｎ％８．３８
【００２０】例７：１−［［４−（ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）フェニル］スル
ホニル］−４−ヒドロキシピロリジンチオン 工程Ａ：４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチル
シリルオキシ］−１−［［４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−
アゼピン−１−イル）フェニル］スルホニル］−４−ヒ
ドロキシ−２−ピロリジノン ２．５ｇの１−（４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
−１−イル）ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシピ
ロリジン−２−オンと１．２７ｇのイミダゾールを１０
ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に１．
３８ｇのｔ−ブチルジメチルクロルシランを分けて添加
し、混合物を１時間３０分撹拌する。溶媒を蒸発させ、
残留物を１０ｃｃの水に溶解し、塩化メチレンで抽出し
、抽出物を乾燥し、蒸発乾固する。シリカでクロマトグ
ラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン４−６）し、
３．１ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１２１℃。 分析：Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ４ＳＳｉ、　Ｍ．Ｗ．＝４５
２．６９計算：Ｃ％５８．３７　Ｈ％８．０２　Ｎ％６
．１９　Ｓ％７．０８　Ｓｉ％６．２０実測：Ｃ％５８
．５８　Ｈ％７．９１　Ｎ％６．２８工程Ｂ：４−［［
（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−
１−［［４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イ
ル）フェニル］スルホニル］−２−ピロリジンチオン ３ｇの上記工程で得た化合物と１．６１ｇのロウエッソ
ン試薬を３０ｃｃのトルエンに溶解してなる混合物を４
時間３０分還流させる。溶媒を除去し、残留物をシリカ
でクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル−ヘキ
サン３−７）。２．５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１
３５−１３６℃（ヘキサンでペースト状にした後）。 分析：Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｓ２Ｓｉ、　Ｍ．Ｗ．＝４
５２．６９計算：Ｃ％５６．３７　Ｈ％７．７４　Ｎ％
５．９８　Ｓ％１３．６８　Ｓｉ％５．９９実測：Ｃ％
５６．６３　Ｈ％７．６９　Ｎ％５．９１工程Ｃ：１−
［［４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）
フェニル］スルホニル］−４−ヒドロキシピロリジンチ
オン ２．３ｇの上記工程で得た化合物を２５ｃｃの塩化メチ
レンに溶解してなる溶液に２．６ｃｃのトリフル酸トリ
メチルシリルを−２０℃で添加する。混合物を冷間で１
時間３０分撹拌し、次いで−１０℃で２０ｃｃの５％重
炭酸ナトリウム溶液と少量の棒状重炭酸ナトリウムを添
加してｐＨを約８に調節する。周囲温度で３０分間撹拌
し、水性相を分離し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、
減圧下に蒸発乾固する。残留物をクロロホルムに溶解し
、ろ過し、ｎ−ヘキサンを添加して沈殿させ、１．５ｇ
の所望化合物を得た。Ｍｐ＝１３８−１３９℃。 分析：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ２、　Ｍ．Ｗ．＝３５４
．４９計算：Ｃ％５４．２１　Ｈ％６．２６　Ｎ％７．
９０　Ｓ％１８．０９実測：Ｃ％５４．０２　Ｈ％６．
２１　Ｎ％７．８６
【００２１】例８：４−（ベンジル
オキシ）−１−［［４−ジエチルアミノフェニル］スル
ホニル］−２−ピロリジノン １．０３ｇの１−（４−ジエチルアミノベンゼンスルホ
ニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オンを２０ｃ
ｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に２．２７
ｃｃの１．６Ｍブチルリチウムヘキサン溶液を−６５℃
で添加する。混合物を−７０℃で２０時間放置し、０．
５１ｇの塩化ベンゾイルを３ｃｃのテトラヒドロフラン
に溶解してなるものをゆっくりと添加し、次いで生じた
媒質を周囲温度に戻し、３０分間撹拌する。蒸発乾固し
た後、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、溶媒
を除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィーする（
溶離剤：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン１−１）。少量のΔ
３，４　−誘導体を含有する１．１ｇの粗生成物を得た
。 これを酢酸エチル−ヘキサン混合物で結晶化する。０．
９５ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１１８−１２０℃。 分析：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ、　Ｍ．Ｗ．＝４１６．
５０計算：Ｃ％６０．５６　Ｈ％５．８１　Ｎ％６．７
３　Ｓ％７．７０実測：Ｃ％６０．６６　Ｈ％５．９３
　Ｎ％６．７５
【００２２】例９：［１−［［４−（ジ
エチルアミノ）フェニル］スルホニル］−２−オキソピ
ロリジン−４−イル］ジ（ｔ−ブチル）ホスフェート １．０３ｇの１−（４−ジエチルアミノベンゼンスルホ
ニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オンを１０ｃ
ｃのテトラヒドロフランに加えてなる懸濁液に０．７５
ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミド燐酸ジ−ｔ−ブチル（「有
機合成」（１９８８）１４２−１４４）と０．７６ｇの
テトラゾールを１回で添加し、混合物を周囲温度で３０
分間撹拌し、−４０℃に冷却する。１．３８ｇの５０〜
６０％ｍ−クロル過安息香酸を７ｃｃの塩化メチレンに
溶解してなる溶液を、温度を０℃以下に保持しながら素
早く添加する。温度を周囲温度に戻し、１０分間撹拌し
、１０ｃｃの１０％重亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、
周囲温度で１０分後に、７０ｃｃのジエチルエーテルを
添加する。デカンテーションした後、有機相を２０ｃｃ
の１０％重亜硫酸ナトリウム溶液で２回、次いで５％重
炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸
発乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：クロロホルム−アセトン４−１）し、１ｇの所望
化合物を得た。 分析：Ｃ２２Ｈ３７Ｎ２Ｏ７ＰＳ、　Ｍ．Ｗ．＝５０４
．５９計算：Ｃ％５２．３７　Ｈ％７．３９　Ｎ％５．
５５　Ｐ％６．１４　Ｓ％６．３５
【００２３】例１０
：［１−［［４−（ジエチルアミノ）フェニル］スルホ
ニル］−２−オキソピロリジン−４−イル］ホスフェー
ト １．５１ｇの例９で得た化合物と３０ｃｃの１Ｎ塩酸と
ジオキサンとの混合物を４時間撹拌する。この混合物を
蒸発乾固させ、残留物を少量の水に溶解し、酢酸エチル
で抽出する。抽出物を乾燥し、次いで減圧下に蒸発乾固
し、少量の対応Δ３，４　−誘導体を含有する０．９９
ｇの粗生成物を得た。これを酢酸エチル中でペースト状
にし、このようにして０．８０ｇの所望化合物を得た。 Ｍｐ＝８９−９０℃。 分析：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ２Ｏ７ＰＳ、　Ｍ．Ｗ．＝３９２
．３７計算：Ｃ％４２．８６　Ｈ％５．３９　Ｎ％７．
１４　Ｐ％７．８９　Ｓ％８．１７実測：Ｃ％４２．９
１　Ｈ％５．４８　Ｎ％７．２７
【００２４】例１１：
１−［［４−（ジエチルアミノ）フェニル］スルホニル
］−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジノン ９．３ｇの１−（４−ジエチルアミノフェニルスルホニ
ル）ピロリジン−２−オン（ヨーロッパ特許出願第０３
３５７５８号に記載のように製造）を２８０ｃｃのテト
ラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却してなる溶液
に、温度を−７０℃以下に保持しながら、３１．２ｃｃ
の１Ｍヘキサメチルジシラザンリチウム塩を添加する。 −７８℃で１時間撹拌し、次いで１２．３ｇの２−スル
ホニルオキサジリジン（「有機合成」６６、２１０（１
９８８））を１回で添加し、次いで−７８℃で２時間撹
拌する。混合物を−５℃に戻し、次いで−４０℃に冷却
し、１５０ｃｃの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加す
る。温度を周囲温度に戻し、１３０ｃｃの塩化ナトリウ
ム飽和溶液を添加し、水性相をクロロホルムで洗浄し、
乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。残留物をシリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン１−１
）し、２．６ｇの生成物を得た。これをイソプロパノー
ルから２回再結晶して１．８ｇの所望化合物を得た。 Ｍｐ＝１６４−１６５℃。 分析：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ、　Ｍ．Ｗ．＝３１２．
３９計算：Ｃ％５３．８３　Ｈ％６．４５　Ｎ％８．９
７実測：Ｃ％５３．９１　Ｈ％６．５０　Ｎ％８．９４
【００２５】例１２：１−［［４−（ジエチルアミノ）
フェニル］スルホニル］−３−ヒドロキシ−２−ピロリ
ジン−２−チオン 例１１で得た化合物より出発して、例３におけるように
操作して、所望の化合物を得た。
【００２６】適当な反応体を使用して例８に記載のよう
に実施することにより、下記の例の化合物を得た。 例１３：３−メトキシカルボニルプロパン酸１−［［４
−（ジエチルアミノ）フェニル］スルホニル］−２−ピ
ロリジノン−４−イル 分析：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｓ、　Ｍ．Ｗ．＝４２６．
４９計算：Ｃ％５３．５１　Ｈ％６．１４　Ｎ％６．５
７実測：Ｃ％５３．６８　Ｈ％６．１２　Ｎ％６．４２
【００２７】例１４：ベンジルカルボン酸１−［［４−
（ジエチルアミノ）フェニル］スルホニル］−２−ピロ
リジノン−４−イル Ｍｐ＝１０５−１０６℃。 分析：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓ、　Ｍ．Ｗ．＝４４６．
５３計算：Ｃ％５９．１８　Ｈ％５．８７　Ｎ％６．２
７実測：Ｃ％５９．３３　Ｈ％５．７８　Ｎ％６．１６
【００２８】例１５：４−［（３−ピリジン）カルボニ
ルオキシ−１−［［４−（ジエチルアミノ）フェニル］
スルホニル］−２−ピロリジノン Ｍｐ＝１３４−１３５℃。 分析：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ、　Ｍ．Ｗ．＝４１７．
４９計算：Ｃ％５７．５４　Ｈ％５．５５　Ｎ％１０．
０７実測：Ｃ％５７．７５　Ｈ％５．６７　Ｎ％１０．
１８
【００２９】例１６：４−アセトキシ−１−［［４
−（ジエチルアミノ）フェニル］スルホニル］−２−ピ
ロリジノン Ｍｐ＝９２−９３℃。 分析：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ、　Ｍ．Ｗ．＝３５４．
４３計算：Ｃ％５４．２２　Ｈ％６．２６　Ｎ％７．０
９実測：Ｃ％５４．４５　Ｈ％６．３７　Ｎ％８．０３
【００３０】製薬組成物の例 ａ）下記の処方に相当する錠剤を調製した。 ・例５の化合物・・・・１０ｍｇ ・賦形剤・・・・１錠３００ｍｇとするに十分な量（賦
形剤の詳細：ラクトース、小麦でんぷん、処理でんぷん
、米でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、タルク） ｂ）下記の処方に相当するカプセルを調製した。 ・例７の化合物・・・・２０ｍｇ ・賦形剤・・・・１カプセル３００ｍｇとするに十分な
量（賦形剤：タルク、ステアリン酸マグネシウム、エー
ロジル）
【００３１】生物学的薬理学的研究 １）各種の脳受容体との結合 ａ）ムスカリン様受容体１ その調製は、体重１５０〜２００ｇの雄ラット（イッフ
ァ・クレド）の脳から切除した皮質をポリトロンで１０
ｍＭＮａ／ＫｐＨ７．４緩衝液中ですりつぶしたものか
ら出発して行った。０．２５ｎＭの　３Ｈピレンゼピン
だけの存在下に、又はそれと被検化合物との存在下に、
又は１０−５Ｍの過剰のピレンゼピンとの存在下に（結
合した非特異的放射能を決定するため）２５℃で６０分
間インキュベーション（０．５ｍｌ量のホモジーネト）
した後、インキュベートを冷却し、ろ過する。０．０５
％ポリエチレンイミン溶液中で予備洗浄したホワットマ
ンＧＦ／Ｃフィルターでろ過する。フィルターを５ｍｌ
の１０ｍＭＮａ／ＫｐＨ７．４燐酸塩緩衝液で３回洗浄
し、次いで測定を液体シチレーション法により行う。 ｂ）ムスカリン様受容体１ その調製は、体重１５０〜２００ｇの雄ラット（イッフ
ァ・クレド）の脳から出発して行う。脳を０．３２Ｍし
ょ糖溶液中ですりつぶす（テフロンガラス）。ホモジネ
ートを１０００Ｇで１０分間（０〜４℃）遠心分離する
。得られた上澄み液を集め、３００００Ｇで１５分間（
０〜４℃）再び遠心分離する。沈積物を５０ｍＭトリス
ｐＨ７．５緩衝液に懸濁させ、新たなホモジネートを３
００００Ｇで１５分間（０〜４℃）再び遠心分離する。 上澄み液を除いた後、沈積物は直ちに使用でき又は−３
０℃で１っ月間も保存できる。一つの実験のため、沈積
物をまず必要ならば周囲温度で解凍し、ダンス粉砕機で
５０ｍＭトリスｐＨ７．５緩衝液に懸濁させる。その２
ｍｌ量を０．３ｎＭのベンジル酸　３Ｈキヌクリジニル
だけの存在下に、又はそれと被検化合物との存在下に、
又はそれと１０−５Ｍのベンゾアトロピンとの存在下に
、結合した非特異的放射能を決定するため、２５℃で６
０分間インキュベーションする。インキュベーショイン
の終了後、インキュベートの試験管を４℃に冷却し、イ
ンキュベートを素早くホワットマンＧＦ／Ｃフィルター
でろ過する。フィルターを５ｍｌの５０ｍＭトリスｐＨ
７．５緩衝液で３回洗浄し、次いで測定を液体シチレー
ション法により行う（ヘンリーＩ．ヤマムラ、ソロモン
Ｈ．シンダー、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃ．（
１９７４）７１、Ｎｏ．５，１７２５−１７２９）．結
果は、ＩＣ５０（結合した比放射能の５０％を抑止する
のに必要な濃度）として表わされる。得られた結果を表
１に示す。
【００３２】
【表１】
【００３３】例１〜６の化合物は。ムスカリン様受容体
、主としてＭ１　型の受容体に対して顕著で有効な親和
性を示す。他方、同化合物は試験した他の受容体（この
中にはドパミン、ヒスタミン、セロトニン（５ＨＴ１　
及び５ＨＴ２　）、ベンゾジアゼピン、ＧＡＢＡ、アド
レノレセプター（α１、α２、β１及びβ２）の受容体
が含まれる）或いはオピエト受容体（μ及びκ）に対し
ては無視できる親和性（ＩＣ５０＞５０００〜１０００
０）を示した。
【００３４】２）各種の腸受容体との相互作用及び親和
性 被検化合物と各種受容体との相互作用を、下記の方法に
従って、モルモットの単離した回腸について評価した。 モルモットの回腸の２．５〜３ｃｍの切片を洗浄し、１
０ｍｌのチロード溶液を入れ且つ酸素（９５％）と二酸
化炭素（５％）との混合物を通気した３７℃の浴に直ち
に懸濁させた。少なくとも３０分間の安定化期間の後に
、標本を１ｇの一定の圧力下に保持しながら、ポリグラ
フに接続したセンサーを使用して、収縮を記録する。 作働作用は、被検化合物を単離した組織と最大の収縮を
与えるのに要する時間にわたり接触させることにより評
価した。次いでチロード溶液で洗浄を行った。標本をそ
の基準線に戻した後に下記の薬量が浴に添加されただけ
である。アレコリンを参照物質として使用した。拮抗作
用は、アセチルコリン（１×１０−６Ｍ）、ヒスタミン
（１×１０−５Ｍ）及び塩化バリウム（２×１０４　Ｍ
）により誘発される収縮について評価した。アトロピン
、ジフェンヒドラミン及びパパベリンを参照物質として
使用した。作働剤を添加する前の接触時間は１分間であ
った。各被検化合物について、４〜６種の濃度及び３〜
５回の独立した試験を使用して薬量−応答曲線を得た。 作働活性は、ｐＤ２　（最大効果の５０％を生じる薬量
の負の対数）により表わされる。拮抗活性は、ＩＣ５０
（最大応答の５０％を抑止する濃度）により表わされる
。例１〜６の化合物について得られた結果を下記の表に
示す。
【００３５】
【表２】
【００３６】単離されたモルモットの回腸についての生
体外（インビトロ）での研究は、本発明の化合物が抗ム
スカリン様作用剤であることを示した。それらはアセチ
ルコリンにより誘発される収縮に拮抗するが、ヒスタミ
ンにより誘発される収縮には拮抗しない。
【００３７】３）性体内（インビボ）での抗コリン作働
性作用 カルバコールにより誘発されるコリン作働様効果を抑制
する能力を評価することにより被検化合物の抗コリン作
働活性を決定した。参照物質としてアトロピン硫酸塩を
使用した。体重２５〜３０ｇのＣＤ１　雄マウスを使用
する。これらを６頭づつの群に分け、被検化合物を薬量
を増大させながら又は対照例としての０．２５％のメト
セルを腹腔内投与することにより処理した。各薬量につ
いて１２頭のマウスを使用した。被検化合物を投与して
から３０分後に、生理学的血清に溶解した１ｍｇ／ｋｇ
のカルバコールをマウスに皮下注射した。カルバコール
を注射してから３０分後に各動物を検査して下痢、流涎
及び流涙の存在を評価した。また、体温は、直腸の入口
から１．５ｃｍの箇所に挿入した熱電対を使用して測定
した。カルバコール（１ｍｇ／ｋｇ皮下）は対照例のマ
ウスの全てにおいて下痢、流涎及び流涙を誘発させ、約
２．５℃の直腸温度の低下を生じさせた。各化合物につ
いて、動物の５０％において、カルバコールにより誘発
されるコリン作働様症候の発現を抑止し且つコリン作働
剤により誘発される低体温効果を１℃だけ上昇させるこ
とができる薬量を決定した。得られた結果を表３に示す
。
【００３８】
【表３】
【００３９】得られた結果は、例５、６及び７の化合物
がインビボで腸の筋肉系のレベルで選択的な抗コリン作
働作用を発揮することを示す。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　次の一般式（Ｉ） 【化１】 ｛ここで、ＯＨ基は３又は４位置にあり、Ｘは酸素又は
    硫黄原子を表わし、ｐ−位置にあるＲは−Ｎ（Ｒ１　）
    （Ｒ２　）基（ここで、Ｒ１　及びＲ２　は、同一であ
    っても異なっていてもよく、８個までの炭素原子を含有
    する飽和又は不飽和のアルキル基を表わし、或いは窒素
    原子と一緒になって他のヘテロ原子を含有していてもよ
    い複素環式基を形成する）を表わす｝の化合物並びにそ
    の３又は４位置のヒドロキシル基の官能性誘導体であっ
    て生体内で対応するヒドロキシル化誘導体に代謝される
    もの。
  2. 【請求項２】　　ヒドロキシル基が遊離形である請求項
    １記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】　　ヒドロキシル基が４位置にある請求項
    １又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】　　Ｒ１　及びＲ２　がそれらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって複素環式基を形成する請求
    項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】　　複素環式基が１−ピペリジニル及びヘ
    キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基より成る群か
    ら選択される請求項４記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】　　Ｘが硫黄原子を表わす請求項１〜５の
    いずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】　　化合物名が下記の通りである請求項１
    記載の式（Ｉ）の化合物。 ・４−ヒドロキシ−１−［［４−（１−ピペリジニル）
    フェニル］スルホニル］−２−ピロリジンチオン・１−
    ［［４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）
    フェニル］スルホニル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリ
    ジノン ・１−［［４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−
    イル）フェニル］スルホニル］−４−ヒドロキシ−２−
    ピロリジンチオン。
  8. 【請求項８】　　請求項１〜６のいずれかに記載の式（
    Ｉ）の化合物よりなる薬剤。
  9. 【請求項９】　　請求項７記載の式（Ｉ）の化合物より
    なる薬剤。
  10. 【請求項１０】　　請求項７又は８記載の薬剤の少なく
    とも１種を活性成分として含有する製薬組成物。
  11. 【請求項１１】　　請求項１〜６のいずれかに記載の式
    （Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（ＩＩ）【化
    ２】 （ここで、ＯＨ基は２又は３位置にある）の化合物に次
    式（ＩＩＩ） 【化３】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒは前記の
    意味を有する）の化合物を作用させて次式（ＩＶ）【化
    ４】 （ここで、ＯＨ基は２又は３位置にある）の化合物を得
    、この化合物に環化剤を作用させて次式（ＩＡ　）【化
    ５】 （ここで、Ｒは前記の意味を有し、ＯＨは３又は４位置
    にある）の化合物を得、適当ならば、式（ＩＡ　）の化
    合物にヒドロキシル基の官能化剤を作用させて相当する
    次式（ＩＢ　） 【化６】 （ここで、Ｒは前記の意味を有し、Ｐはヒドロキシル基
    の官能基を表わす）の化合物を得るか、或いは式（ＩＡ
    　）の化合物にヒドロキシル基の保護剤を作用させて次
    式（Ｖ） 【化７】 （ここで、Ｂはヒドロキシル基の保護基を表わす）の化
    合物を得、この化合物にカルボニル基からチオカルボニ
    ル基への転化剤を作用させて次式（ＶＩ）【化８】 の化合物を得、この化合物にヒドロキシル基の保護基の
    解裂剤を作用させて相当する次式（ＩＣ　）【化９】 （ここで、Ｒは前記の意味を有し、ＯＨは３又は４位置
    にある）の化合物を得、適当ならば、この化合物にヒド
    ロキシル基の官能化剤を作用させて相当する次式（ＩＤ
    　） 【化１０】 （ここで、Ｒは前記の意味を有し、Ｐはヒドロキシル基
    の官能基を表わす）の化合物を得ることを特徴とする式
    （Ｉ）の化合物の化合物の製造法。
  12. 【請求項１２】　　次式（ＶＩＩ） 【化１１】 （ここで、Ｒは前記の意味を有する）の化合物に塩基を
    作用させて次式（ＶＩＩＩ） 【化１２】 のエノラートを得、この化合物に酸化剤を作用させてヒ
    ドロキシル基が遊離である相当する式（Ｉ）の化合物を
    得、所望ならばそのカルボニル基を官能化させ、又は所
    望ならば上記のようにチオカルボニル基に転化し、次い
    で所望ならば得られた化合物を官能化することを特徴と
    する請求項１１記載の製造法の変法。
  13. 【請求項１３】　　新規な化合物としての、請求項１１
    及び１２記載の製造法の実施中に得られる式（ＩＶ）、
    式（Ｖ）、式（ＶＩ）及び式（ＶＩＩＩ）の化合物。
JP3351188A 1990-12-13 1991-12-13 １−アリールスルホニル−２−ピロリドン誘導体、それらの製造法及び得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含む製薬組成物 Withdrawn JPH04321666A (ja)

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