JPH04261102A - 調節放出装置及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬物等の化学物質を極
めて長い期間にわたって連続的にかつ完全に調節的に放
出することのできる装置に関し、特に、有効成分の放出
が一定の割合で行なわれる、即ち、ほぼ一定量の有効成
分が装置の全有効期間にわたって毎日放出され続け、該
放出が不溶性のポリママトリックスから動物もしくは人
体の適当な部位に為される装置に関する。本発明はさら
に、そのような装置の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】有効成分を調節的、計画的に放出する系
が既に多数存在する。それらはすべて、例えば錠剤や坐
剤等の固体もしくは半固体の系であって、その組成が、
系を徐々に崩壊に導くように構成されているものである
。系の崩壊は、単に物理的な効果のみによって為された
り、また、系を構成する一種もしくはそれ以上の成分が
体液等の液体媒質に少しづつ溶解することによって為さ
れたりする。

【０００３】また、有効成分を固体である基体に全体的
に分散させ、その成分を該基体を通して拡散させること
により計画的に放出させるものがある。その場合にも様
々な系がある。例えば、不活性のビヒクル中に溶解，懸
濁または乳化させた有効成分を透過膜を通して拡散させ
る”半透過性”の系や、ポリマもしくはコポリマのマト
リックスからなる多孔性の固体である基体から有効成分
を拡散させる複合系等である。

【０００４】しかし、上記の何れの系も、有効成分の放
出速度は使用開始後の極めて短い期間において維持され
るのみで、長期間の使用には適さない。

【０００５】さらに、皮膚等との接触による適用に適し
た固体の系がある。例えば、外部寄生虫等の寄生虫から
動物を防護するための接触殺虫剤を徐々に放出する装置
である。それらの装置は一般にプラスチック材料からな
るマトリックスに殺虫剤を含ませることによって構成さ
れる。抗外部寄生虫剤が徐々に放出されることにより（
例えば、蒸気状態でもしくは動物の毛に直接付着して）
、数か月間の寄生虫防除効果がある。

【０００６】上記の抗寄生虫装置は極めて多数の特許の
対象となっている。例えば、本出願人のフランス特許第
２，４４７，６７９号，第２，２６９，８５９号，第２
，３０７，４５６号の他、シェル　　インターナショナ
ル　　リサーチ（Ｓｈｅｌｌ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ
ａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）のフランス特許第２，４３６
，５６３号、Ａ．Ｈ．ロビンズ社（Ａ．Ｈ．　Ｒｏｂｉ
ｎｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ　Ｉｎｃ．）のフランス特許第２
，３７０，５７２号，第２，３９２，６０６号、ロベル
ト・アリエス（Ｒｏｂｅｒｔ　Ａｒｉｅｓ）のフランス
特許第１，５９８，６４４号，第２，２１３，０１４号
、バイヤＡＧ（Ｂａｙｅｒ　ＡＧ）のフランス特許第２
，３７４，８５３号，第２，３８６，２５３号，第２，
３８６，２５４号等である。そして、それらの装置は主
として三つ基本的要素から構成される。即ち、殺虫剤（
ないし殺虫剤の混合物）と、マトリックス（一般に熱可
塑性樹脂をベースとする）と、添加物（可塑剤，顔料，
安定剤，不活性フィラ等）、の三者である。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】しかし、既存の装置に
はすべて、二つの大きな問題点がある。第一の問題点は
、装置に含まれる全ての量の有効成分が放出されるわけ
ではないことである。この問題は、使用される有効成分
が高価である場合に極めて重要である。第二の問題点は
、有効成分が一定割合で安定的に放出されないことであ
る。即ち、使用の初期には極めて多量に放出される一方
、その後、放出量は急速に低下し、やがて放出量がゼロ
となるのである。

【０００８】上記の問題点は、有効成分が高温において
樹脂に適用されて該樹脂に吸収ないし吸着される結果、
大量の有効成分（適用条件により３０〜７０％）が樹脂
中に保持されることと関係が深い。従来の装置では大量
の有効成分が残存してしまう理由として、特に以下の事
実が考えられる。即ち、有効成分が液体の場合に、それ
が樹脂にとって可塑剤として作用し（可塑剤と有効成分
との両面作用）、そのため、有効成分が樹脂に吸着され
ること、および、有効成分が固体の場合に、可塑剤がそ
の有効成分の溶媒として作用し、該成分が樹脂に含まれ
た可塑剤に吸着されることである。

【０００９】従って本発明の目的は、同一目的の既存の
装置と比較して、必要な要件をより良く満たす装置を提
供することであり、特に、変更可能な一定の期間に装置
に含まれるすべての量の有効成分を放出することができ
、特に、装置の全有効期間にわたり毎日ほぼ一定量の有
効成分を放出することができる装置を提供することであ
る。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、一種もしくは
それ以上の有効成分ないし物質を徐々にかつ計画的に放
出する装置であって、ａ）　　樹脂ないしポリママトリ
ックスを含む粉末であって、少なくとも一種の適当な可
塑剤を加熱し、該可塑剤をその温度に維持された前記マ
トリックスにホットスプレイして充分に吸着させ、それ
により前記マトリックスを前記可塑剤で飽和させた粉末
を得、ｂ）　　ａ）で得た粉末を３０℃より低い温度に
冷却し、ｃ）　　ｂ）で得た粉末と、少なくとも５％の
、前記有効成分の少なくとも一種のキャリアとをコール
ド混合し、次いで、ｄ）　　前記有効成分を加え、ｅ）
　　ｄ）で得た粉末を適当な手段を用いて適当に成形す
ることによって製造され、前記有効成分を均一にかつ完
全に放出することができることを特徴とする装置を提供
する。

【００１１】本発明の装置では、有効成分はポリママト
リックスもしくは樹脂に吸収も吸着もされないので、該
成分の全量が均一にしかも徐々に放出される。本発明の
手法によって、ポリママトリックスから全ての量の有効
成分を放出させる問題が解決する。即ち、各構成成分の
混合の順序及び条件を修正すること、つまり、最初に高
温で樹脂と可塑剤を混合し、得られた粉末を冷却し、次
いで、低温で有効成分のキャリアと有効成分（一種もし
くはそれ以上）とを加えることと、有効成分をキャリア
によってモディファイすること、つまり、所望の形態へ
の成形に適した乾燥混合物を得ることである。

【００１２】上記装置の有利な実施態様においては、前
記有効成分のキャリアが、おが屑、天然もしくは合成の
繊維、および硫酸バリウム，炭酸カルシウム，ゼオライ
ト，珪藻土，カオリン，タルク，シリカ，水和珪酸カル
シウム，三酸化アンチモン，酸化チタン，ガラスマイク
ロビーズ等の無機物フィラを含む群から選択される。

【００１３】本発明者は、有効成分を完全に放出させる
ためには、該成分のキャリアとして使用される材料の選
択が極めて重要であり、その選択は特に有効成分の性質
，化学式及びその立体障害に基づいて為されるべきであ
ることを認識するに至った。また、有効成分とキャリア
の間には次のような関係が存在することを避けるべきで
ある。第一は化学的関係であり、これがあると有効成分
の一部もしくは全体が装置に残存することになるだろう
。第二は物理的関係であり、キャリアの孔度が高過ぎる
とその孔に有効成分が捕捉されてしまい、もはや放出さ
れなくなるであろう。第三は構造的関係であり、キャリ
ア粒子の大きさによってはそれが有効成分の放出を妨害
することが考えられ、特に有効成分が固体の場合にその
可能性が高い。

【００１４】上記装置の他の有利な実施態様においては
、前記可塑剤が、フタル酸のエステル，アジピン酸のエ
ステル，セバシン酸のエステル，リン酸のエステル等の
エステルより成る群から選択される。本発明において、
”可塑剤”とは、巨大分子のマトリックスと相溶性でか
つ該マトリックスに可塑性を付与するあらゆる化合物（
一般に液体）を含むものを言う。適当な可塑剤として、
例えば、イソブチルアジペート，ジエチル−２ヘキシル
アジペート，ジエチル−２ヘキシルフタレート，ジブチ
ルフタレート等が使用され得る。

【００１５】上記装置の他の有利な実施態様においては
、着色料，顔料，滑材（ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ），酸化
防止剤，熱もしくは紫外線安定剤，起泡剤（ｐｏｒｅ−
ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ），防臭剤，芳香
剤，他の抗生物剤（ｂｉｏｃｉｄｅｓ），および誘引剤
（ａｔｔｒａｃｔｏｒｓ）より成る群から選択された少
なくとも一つの添加物を含む。

【００１６】上記装置の他の有利な実施態様においては
、前記マトリックスが、ビニルポリマ，ポリエチレン，
ポリプロピレン，ポリアセテート，ポリウレタン，およ
びビニルアセテートより成る群から選択されたポリマも
しくはコポリマから作られる。前記マトリックスの選択
は、用いられる有効成分や他の主要成分に基づいて為さ
れるが、特に、最終製品や用途に基づいて決定される。

【００１７】上記装置の更に他の有利な実施態様におい
ては、組成物全体に対する重量％で、前記樹脂もしくは
ポリママトリックスを１０〜６０％、前記可塑剤を５〜
４０％、前記有効成分を３〜８０％、前記キャリアを５
〜８０％、それぞれ含む。上記実施態様の有利な適用例
においては、前記キャリアを５〜５０％含む。本発明の
装置に用いられる各成分の量は、有効成分の量の関数と
して決定される。有効成分は液体、固体の何れでもよい
。固体の場合には、適当な溶媒を加えて液状とすること
ができ、その際、溶媒の選択は用いられる有効成分の化
学的性質に基づいて為される。

【００１８】ある適用例において、本発明の装置はさら
に、上記装置装置の表面を部分的に被覆しかつ前記有効
成分を透過させないポリマカバー部を含む。以下、カバ
ー部を”受動部”と呼称し、上記装置の部分を”能動部
”と呼称する。この装置には、有効成分の放出の方向、
即ち、徐々に計画的に均一にしかも完全に放出されるそ
の方向を特定することができる利点がある。上記の適用
例においては、前記カバー部が、ビニルポリマ，ポリエ
チレン，ポリプロピレン，ポリアセテート，ポリウレタ
ン，およびビニルアセテートより成る群から選択された
ポリマであってよい。

【００１９】本発明はまた、上記装置の製造方法であっ
て、ａ）　　樹脂もしくはポリママトリックスを含む粉
末であって、可塑剤を加熱して該可塑剤をその温度に維
持された前記マトリックスにホットスプレイして充分に
吸着させ、それにより前記マトリックスを前記可塑剤で
飽和させた粉末を得る工程と、ｂ）　　ａ）で得た粉末
を３０℃より低い温度に冷却する工程と、ｃ）　　ｂ）
で得た粉末と、有効成分の少なくとも一つのキャリアと
をコールド混合する工程と、次いで、ｄ）前記有効成分
を加える工程と、ｅ）　　適当な手段を用いて適当に成
形する工程とを含むことを特徴とする調節放出装置の製
造方法を提供する。

【００２０】上記方法によれば、有効成分（一種もしく
はそれ以上）のキャリアへの吸着を低温にて行ない、そ
の後、同様に低温において安定化、不活性化させられた
可塑剤含有ポリママトリックスと充分に混合させること
ができる。

【００２１】本発明の装置は、その有利な態様として、
経口摂取に適した形状とすることができ、さらに、抗寄
生虫カラー等のカラーないし首輪として構成することが
できる。

【００２２】本発明の装置は、鋳込み，射出形成，押出
し等の従来の手法によって形成され得る。

【００２３】上記方法の有利な実施態様においては、前
記可塑剤をホットスプレイする適当な温度が、約７０〜
８０℃であるである。

【００２４】上記方法の他の有利な実施態様においては
、更に、装置のカバー部（”受動部”）を調製する工程
を含む。カバー部は、ビニルポリマ，ポリエチレン，ポ
リプロピレン，ポリアセテート，ポリウレタン，ビニル
アセテートを含む群から選択されたポリマを使用して有
利に調製される。その場合に、”受動部”ないしカバー
部は、鋳込み，射出成形，押出し等の従来の手法によっ
て形成され得る。また、”受動部”と残りの”能動部”
とは好適には同時に形成され、これは例えば同時押出し
によって為され得る。

【００２５】能動部のみからなるか、能動部とともに受
動部をも含んでなるかということと無関係に、本発明の
装置は、口から投与される薬物，皮膚接触によって適用
される薬物，さらに、抗寄生虫カラーとして用いられる
のに極めて適する。

【００２６】本発明は上記の諸態様の他、本発明の具体
例に関する以下の記載から明らかとなる他の態様をも含
むものである。以下、本発明の具体的実施例について説
明するが、これは純粋に発明の説明のためにのみ為され
るものであり、何等限定的に解釈されてはならない。

【００２７】

【作用】樹脂と可塑剤とを高温で混合することによって
樹脂の孔が拡張し、それにより樹脂を可塑剤で飽和させ
ることができる。その後、可塑剤を含んだ樹脂を冷却す
ると、樹脂の孔は閉じ、それによって樹脂は有効成分に
対して不活性となる。有効成分のキャリア、次いで有効
成分そのものを、低温で添加することにより、該成分を
樹脂中にではなくキャリア上に吸収ないし吸着させるこ
とができる。

【００２８】

【発明の効果】本発明によれば、変更可能な一定期間に
装置に含まれるすべての量の有効成分を放出することが
でき、また、装置の全有効期間にわたり毎日ほぼ一定量
の有効成分を放出することができる。

【００２９】

【実施例】本発明の方法は、例えば以下のようにして実
施され得る。第一に能動部について。樹脂を安定剤及び
滑材とともに充分に混合し、得られた混合物を約７０〜
８０℃に加熱する。このように加熱された安定化樹脂に
対して、予めそれと同じ温度に加熱しておいた可塑剤（
一種もしくは複数種類）を霧状にスプレイして適用する
。この際に、樹脂の温度が変化しないように注意する。 これにより可塑剤は樹脂に充分に吸収され、可塑化産物
が完全に乾燥した粉末として得られる。得られた混合物
をそのまま冷却用容器に移す。この容器は以後の操作に
おいて混合物が高温にあることを避けるためのものであ
る。というのは、混合物が高温にあると樹脂が不飽和と
なり、それにより樹脂のゼリー化が早まる問題が生ずる
からである。混合物が完全に冷却した後、有効成分のキ
ャリア（一種もしくは複数種類）を加え、充分に混合す
る。有効成分が液体の場合には、それを霧状にスプレイ
して混合物に適用し、該成分をキャリアに吸着させる。 有効成分が固体の場合には、組成物の残りの成分と充分
に混合する。他の添加物（着色料，起泡剤，芳香剤等）
については各添加物の性質に最も適した製造段階で混合
物に加える。次に受動部について。樹脂は無調整で使用
しても、あるいは、安定剤，可塑剤，その他該樹脂の性
質を改善する物質等の他の成分と混合して使用してもよ
い。その場合、特に、有効成分（一種もしくは複数種類
）に対する樹脂の不透過性を高める物質を加え得る。

【００３０】具体例１ 家庭で飼育されるペットに用いられる首輪を同じサイズ
で押出しによって製造した。各首輪は、上記の製造計画
に従って、１５％のダイアジノン［Ｄｉａｚｉｎｏｎ，
Ｏ，Ｏ−ジエチル−Ｏ−（２−イソプロピル−４−メチ
ル−６−ピリミジニル）フォスフォロチオレート］と、
３．５％の安定剤，滑材及び着色料と、さらに、ジイソ
ブチルアジペート、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、有効成
分のキャリアとしての炭酸カルシウムとシリカの混合物
とを含む。以下の表１に示されるように、種々の量のキ
ャリアを使用した。

【００３１】

【表１】

【００３２】ダイアジノンの放出割合を測定するため、
首輪を、テスト１〜５の各テストについてビーグル種の
６匹のイヌにそれぞれ装着させた。イヌの体重は９〜１
１キロのものを使用した。所定の各時期に各犬の首輪か
ら５００ｍｇのサンプルを採取して、高感度液体クロマ
トグラフィで分析した。下の表２は、各時期における各
テストについて、６匹の犬の首輪に残存するダイアジノ
ンの量の平均値を示したものである。

【００３３】

【表２】

【００３４】得られた結果は、本発明の方法が殺虫剤の
放出を容易にするものであることを示している。しかし
、テスト１，２，３，４については、殺虫剤の添加に際
して、混合物を加熱しないで首輪を製造することができ
ず、そのため殺虫剤の一部が可塑剤として作用し、それ
により完全な放出が為されなかった。他方、キャリアを
多く含んだテスト５については、低温で殺虫剤を加える
ことができ、そのため該物質の全量の放出が為された。 そしてこれこそが本発明の目的である。

【００３５】具体例２ 具体例１と同様に、以下の表３に規定された組成物を使
用して首輪を製造し、殺虫剤の放出を測定した。

【００３６】

【表３】

【００３７】アミトラズ（Ａｍｉｔｒａｚ　）の放出割
合を測定するため、首輪を、各テストについてビーグル
種の６匹のイヌにそれぞれ装着させた。イヌの体重は９
〜１１キロのものを使用した。所定の各時期に各犬の首
輪から５００ｍｇのサンプルを採取して、高感度液体ク
ロマトグラフィにより分析した。各時期において測定さ
れた、各テストについての６匹の犬の首輪に残存するア
ミトラズの値の平均値を下の表４に示す。

【００３８】

【表４】

【００３９】具体例３ 具体例１と同様に、以下の表５に規定された組成物を使
用して首輪を製造し、具体例２で記載した方法で殺虫剤
の放出を測定した。

【００４０】

【表５】

【００４１】

【表６】

【００４２】具体例４ 能動部を具体例１に記載した方法で調整し、さらに受動
部としてのカバー部を含む装置を製造した。能動部の主
要成分は以下の組成で示される。 ダイアジノン　　　　１５％ ＤＩＢＡ　　　　　　　　１１．５％ シリカ　　　　　　　　　　３８％ ＣａＣＯ３　　　　　　　　　２％ ＰＶＣ　　　　　　　　　　３０．５％また、受動部（
カバー部）は無調整のポリウレタンによって構成した。

【００４３】そのような装置が図１（ａ），１（ｂ），
１（ｃ）に図示されている。図中、符号２０は各装置の
受動部であって、各能動部１０に含まれる有効成分の放
出の方向をそれぞれ異なった態様で規定する。能動部と
受動部とを同時押出しによって成形することにより、装
置を首輪として得た。本例で使用した首輪は、図１（ｃ
）に示される断面を有する。放出割合の測定値を下の表
７に示す。

【００４４】

【表７】

【００４５】本発明は上記の具体例及び適用例に何等限
定されるものでなく、本発明の精神および範囲を逸脱し
ない限りにおいて当業者の知識に基づいて種々の改良、
変更がなされ得る。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に従うカバー部を含む装置の三種類の実
施例の断面図である。

【符号の説明】

１０　　能動部 ２０　　受動部

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一種もしくはそれ以上の有効成分ない
   し物質を徐々にかつ計画的に放出する装置であって、ａ
   ）　　樹脂ないしポリママトリックスを含む粉末であっ
   て、少なくとも一種の適当な可塑剤を加熱し、該可塑剤
   をその温度に維持された前記マトリックスにホットスプ
   レイして充分に吸着させ、それにより前記マトリックス
   を前記可塑剤で飽和させた粉末を得、ｂ）　　ａ）で得
   た粉末を３０℃より低い温度に冷却し、ｃ）　　ｂ）で
   得た粉末と、少なくとも５％の、前記有効成分の少なく
   とも一種のキャリアとをコールド混合し、次いで、ｄ）
   　　前記有効成分を加え、ｅ）　　ｄ）で得た粉末を適
   当な手段を用いて適当に成形することによって製造され
   、前記有効成分を均一にかつ完全に放出することができ
   ることを特徴とする装置。
2. 【請求項２】　　前記有効成分のキャリアが、おが屑、
   天然もしくは合成の繊維、および硫酸バリウム，炭酸カ
   ルシウム，ゼオライト，珪藻土，カオリン，タルク，シ
   リカ，水和珪酸カルシウム，三酸化アンチモン，酸化チ
   タン，ガラスマイクロビーズ等の無機物フィラを含む群
   から選択された請求項１の装置。
3. 【請求項３】　　前記可塑剤が、フタル酸のエステル，
   アジピン酸のエステル，セバシン酸のエステル，リン酸
   のエステル等のエステルより成る群から選択された請求
   項１の装置。
4. 【請求項４】　　着色料，顔料，滑材，酸化防止剤，熱
   もしくは紫外線安定剤，起泡剤，防臭剤，芳香剤，他の
   抗生物剤，および誘引剤より成る群から選択された少な
   くとも一つの添加物を含む請求項１の装置。
5. 【請求項５】　　前記マトリックスが、ビニルポリマ，
   ポリエチレン，ポリプロピレン，ポリアセテート，ポリ
   ウレタン，およびビニルアセテートより成る群から選択
   されたポリマもしくはコポリマから作られた請求項１の
   装置。
6. 【請求項６】　　組成物全体に対する重量％で、前記樹
   脂もしくはポリママトリックスを１０〜６０％、前記可
   塑剤を５〜４０％、前記有効成分を３〜８０％、前記キ
   ャリアを５〜８０％、それぞれ含む請求項１の装置。
7. 【請求項７】　　前記キャリアを５〜５０％含む請求項
   ６の装置。
8. 【請求項８】　　一種もしくはそれ以上の有効成分ない
   し物質を徐々にかつ計画的に放出する装置であって、請
   求項１の装置と、該装置の表面を部分的に被覆しかつ前
   記有効成分を透過させないポリマカバー部とを含むこと
   を特徴とする装置。
9. 【請求項９】　　前記カバー部が、ビニルポリマ，ポリ
   エチレン，ポリプロピレン，ポリアセテート，ポリウレ
   タン，およびビニルアセテートより成る群から選択され
   たポリマである請求項８の装置。
10. 【請求項１０】　　請求項１の装置の製造方法であって
    、ａ）　　樹脂もしくはポリママトリックスを含む粉末
    であって、可塑剤を加熱して該可塑剤をその温度に維持
    された前記マトリックスにホットスプレイして充分に吸
    着させ、それにより前記マトリックスを前記可塑剤で飽
    和させた粉末を得る工程と、ｂ）　　ａ）で得た粉末を
    ３０℃より低い温度に冷却する工程と、ｃ）　　ｂ）で
    得た粉末と、有効成分の少なくとも一つのキャリアとを
    コールド混合する工程と、次いで、ｄ）　　前記有効成
    分を加える工程と、ｅ）　　適当な手段を用いて適当に
    成形する工程とを含むことを特徴とする調節放出装置の
    製造方法。
11. 【請求項１１】　　前記可塑剤をホットスプレイする適
    当な温度が、約７０〜８０℃である請求項１０の製造方
    法。
12. 【請求項１２】　　請求項１の装置からなる経口投与に
    適した薬物。
13. 【請求項１３】　　請求項１の装置からなる、皮膚接触
    による適用に適した薬物。
14. 【請求項１４】　　請求項１の装置からなる抗寄生虫首
    輪。