JPH04257574A

JPH04257574A - マクロライド合成中間体及びその製造方法

Info

Publication number: JPH04257574A
Application number: JP10407791A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Oishi; 大石　武; Tadashi Nakada; 忠中田; Toshiya Komatsu; 俊哉小松
Original assignee: RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 1991-02-12
Filing date: 1991-02-12
Publication date: 1992-09-11

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は、マクロライドの合成中
間体に関し、さらに詳細には、スウィンホライドＡ及び
サイトファイシンＣ等の合成中間体に関する。

【従来の技術】スウィンホライドＡ（１）は、沖縄産の
海綿Ｔｈｅｏｎｅｌｌａ　　Ｓｗｉｎｈｏｅｉより単離
され、最近北川らによって絶対構造が決定された結果、
二量体マクロライドであることが判明した（Ｉ．Ｋｉｔ
ａｇａｗａ，Ｍ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｔ．Ｋａｔｏｒ
ｉ，Ｍ．Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｊ．Ｔａｎａｋａ，Ｍ．
Ｄｏｉ，Ｔ．Ｉｓｈｉｄａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１１２，３７１０（１９９０））。この化合物は
抗腫瘍活性、抗菌活性なる作用を有することが知られて
いる（Ｓ．Ｃａｒｍｅｌｙ，Ｙ．Ｋａｓｈｍａｎ，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２６，５１１（１９８
５）及びＭ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｊ．Ｔａｔａｋａ，
Ｔ．Ｋａｔｏｒｉ，Ｍ．Ｍａｔｓｕｕｒａ，Ｉ．Ｋｉｔ
ａｇａｗａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ．，
３０，２９６３（１９８９））。

【化４】また、スウィンホライドＡの構造類縁化合物としては、
ビステオスルライドＡ（２）及びＢ（３）が知られてい
る。これらの化合物についても、抗腫瘍活性、なる作用
を有することが知られている（Ｒ．Ｓａｋａｉ，Ｔ．Ｈ
ｉｇａ，Ｙ．Ｋａｓｈｍａｎ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，
１４９９（１９８６）、Ｎ．Ｆｕｓｅｔａｎｉ，Ｔ．Ｈ
ｉｇａ，Ｙ．Ｋａｓｈｍａｎ，ｅｔ　　ａｌ．，Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ．，２８，６２２５（１
９８７）、及びＩ．Ｋｉｔａｇａｗａ，ｅｔ　　ａｌ．
，３２ｎｄ　　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　　ｏｎ　　ｔｈｅ
　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆ　　Ｎａｔｕｒａｌ　
　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｃｈｉｂａ，Ｏｃｔ．１９９０、
Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　　Ｐａｐｅｒｓ，Ｐ．１２７）。

【化５】さらに、サイトファイシンＣ（４）は、陸生の藍藻Ｓｃ
ｙｔｏｎｅｍａ　　ｐｓｅｕｄｏｈｏｆｍａｎｎｉより
単離され、ムーア（Ｍｏｏｒｅ）らにより絶対構造が決
定された結果、２２員環マクロライドであることが判明
した。サイトファイシンＣも上記のマクロライドと同一
の部分構造を有する。また、サイトファイシンＣは、強
い細胞毒性、広い抗菌活性、等の作用を有することが知
られている（Ｒ．Ｅ．Ｍｏｏｒｅ，Ｊ．Ｃｌａｒｄｙ，
ｅｔ　　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，５３
００（１９８６））。

【化６】しかるに、これらのマクロライドを化学的に合成する方
法は知られていなかった。

【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明は、上
記のマクロライドの合成中間体を提供することを目的と
する。また、本発明は、上記のマクロライドの合成中間
体を立体選択的に、かつ高収率、高純度で合成する方法
を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】本発明者らは、以下の式
５で示される既知のアルデヒド（Ｔ．Ｎａｋａｔａ，Ｔ
．Ｓｕｅｎａｇａ，Ｔ．Ｏｉｓｈｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ．，３０，６５２５（１９８９））
をニトロメタンと超高圧下で反応させることにより、以
下の式７で示される化合物を高純度かつ高収率で得るこ
とに成功した。

【化７】

【化８】さらに、本発明者らは、式７の化合物を出発原料として
式１７で示される化合物を合成した（中田、小松、長澤
、大石、日本薬学会第１１０年会講演要旨集、１９９０
年７月２０日）。

【化９】さらにまた、本発明者らは、式１７で示される化合物を
出発原料として式６で示される化合物を完全な立体制御
のもとに合成することに成功し、本発明を完成させるに
至った。すなわち、本発明は、（１）式６で示されるマ
クロライド合成中間体、及び（２）式１７で示される化
合物をアルコールの存在下にアセトンジアルキルアセタ
ールと反応させた後、さらにアルコールの非存在下にジ
アルキルアセタールと反応させる工程を有する式６で示
されるマクロライド合成中間体の製造方法を提供する。式６におけるＲ１及びＲ２の例としては、水素、メチル
基、エチル基、フェニル基、メトキシフェニル基、及び
Ｒ１とＲ２が共に結合して形成するシクロヘキサン基等
を例示することができる。このうち、メチル基が好まし
い。Ｒ３の例としては、メチル基、エチル基等を例示す
ることができる。このうちメチル基が好ましい。さらに
、式６で示されるマクロライド合成中間体の製造方法に
おいて使用できるアルコールとしては、メタノール、エ
タノール等を例示することができる。このうち、メタノ
ールが好ましい。また、上記の製造方法において使用で
きる酸触媒としては、カンファースルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等を例示することができる。このうち、
カンファースルホン酸が好ましい。また、上記製造方法
において使用できるアセトンジアルキルアセタールとし
ては、アセトンジメチルアセタール、アセトンジエチル
アセタール等を例示することができる。このうちアセト
ンジメチルアセタールが好ましい。また、上記製造方法
において使用できるジアルキルアセタールとしては、ア
セトアルデヒド、アセトン、ベンズアルデヒド、アニス
アルデヒド、シクロヘキサノン等から導かれるジアルキ
ルアセタール体を例示することができる。このうち、ア
セトンから導かれるジアルキルアセタール体が好ましい
。上記ジアルキルアセタールのアルキル基としては、メ
チル基、エチル基等を例示することができる。このうち
、メチル基が好ましい。式６の化合物は、上記の式１〜
４で示されるマクロライドに共通なポリオールセグメン
トを有し、上記のマクロライドの合成における重要な中
間体となる。以下、本発明のマクロライドの合成中間体
及びその製造方法の１例をスキームに示すが、本発明は
以下の反応スキームに限定されることはない。スキーム
中、Ｂｎはベンジル基を、ＴＨＰはテトラヒドロピラニ
ル基を、Ｍｅはメチル基を、ＭＰはｐ−メトキシフェニ
ル基を、ＭＰＭはｐ−メトキシフェニルメチル基を示す
。また、スキーム中、ＣＳＡはカンファースルホン酸を
、ＴｓＣｌはｐ−トルエンスルフォニルクロライドを、
ＤＤＱは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４
−ベンゾキノンを、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルア
ミドを、ＨＭＰＡはヘキサメチルリン酸トリアミドを、
ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＰＰＴＳはピリ
ジニウムｐ−トルエンスルホン酸を表す。

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【化１４】

【化１５】

【化１６】

【化１７】

【化１８】

【化１９】

【化２０】

【化２１】上記反応スキームにおいて、好適に使用できる試薬、反
応条件等を以下に記す。１　　５→７溶媒：　　Ｅｔ３Ｎ温度：　　室温時間：　　１０〜２４時間試薬：　　　　− ２　　７→８（１）第１反応工程Ａ　　溶媒：　　ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ温度：　　室温時間：　　１０〜１８時間試薬：　　　　− Ｂ　　溶媒：　　ＭｅＯＨ温度：　　室温時間：　　１０〜１８時間試薬：　　ＣＳＡ又はＴｓＯＨＣ　　溶媒：　　ＥｔＯＨ温度：　　４０〜６０℃ 時間：　　５〜１８時間試薬：　　ＰＰＴＳ（２）第２反応工程溶媒：　　アセトン温度：　　室温時間：　　３〜１８時間試薬：　　ＣＳＡ又はＴｓＯＨ３　　８→９溶媒：　　ＭｅＯＨ温度：　　室温時間：　　３〜２４時間試薬：　　Ｋ２ＣＯ３又はＫＯＨ　　又はＮａＯＭｅ４
　　９→１０溶媒：　　ＴＨＦ温度：　　０℃〜室温時間：　　１０〜２４時間試薬：　　Ｐｈ３ＰＭｅＩ，ｎ−ＢｕＬｉ５　　１０→
１１（１）第１反応工程Ａ　　溶媒：　　ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ温度：　　０℃〜室温時間：　　１０〜２４時間試薬：　　　　− Ｂ　　溶媒：　　ＭｅＯＨ温度：　　０℃〜室温時間：　　１０〜２４時間試薬：　　ＣＳＡ又はＴｓＯＨ（２）第２反応工程溶媒：　　ＣＨ２Ｃｌ２、ベンゼン温度：　　０℃〜室温時間：　　１５分〜５時間試薬：　　Ｐ−ＭｅＯＰｈＣＨ（ＯＭｅ）２，ＣＳＡ又
はＴｓＯＨ６　　１１→１２溶媒：　　ＴＨＦ温度：　　０℃〜室温時間：　　２〜２４時間試薬：　　ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ７　　１２→１３（１）第１反応工程溶媒：　　ピリジン温度：　　０℃〜室温時間：　　１０〜２４時間試薬：　　ＴｓＣｌ（２）第２反応工程溶媒：　　Ｅｔ２Ｏ又はＴＨＦ温度：　　０℃〜室温時間：　　１５分〜６時間試薬：　　ＬｉＡｌＨ４　　（３）第３反応工程溶媒：　　ＴＨＦ温度：　　０℃〜室温時間：　　３０分〜６時間試薬：　　ＫＨ又はＮａＨ８　　１３→１４（１）第１反応工程溶媒：　　ＥｔＯＨ温度：　　０℃〜室温時間：　　１２〜７２時間試薬：　　ラネーニッケル（２）第２反応工程Ａ　　溶媒：　　ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ温度：　　０℃〜室温時間：　　１２分〜４８時間試薬：　　− Ｂ　　溶媒：　　ＭｅＯＨ温度：　　０℃〜室温時間：　　１２〜４８時間試薬：　　ＣＳＡ又はＴｓＯＨ９　　１４→１５溶媒：　　ＣＨ２Ｃｌ２　　　　温度：　　０℃〜室温時間：　　１〜５時間試薬：　　ＤＤＱ１０　　１５→１６溶媒：　　ベンゼン、トルエン温度：　　８０〜１２０℃ 時間：　　５〜２４時間試薬：　　Ａｇ２ＣＯ３−セライト１１　　１６→１７溶媒：　　ＴＨＦ温度：　　−７８〜−２０℃ 時間：　　４５分〜４時間試薬：　　ＬＤＡ、ＭｅＩ、ＭｅＯＨ１２　　１７→６（１）第１反応工程溶媒：　　ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ温度：　　０℃〜室温時間：　　６〜１５０時間試薬：　　アセトンジメチルアセタール、ＣＳＡ又はｐ
−ＴｓＯＨ（２）第２反応工程溶媒：　　ＣＨ２Ｃｌ２、アセトン温度：　　０℃〜室温時間：　　１〜６時間試薬：　　アセトンジメチルアセタール、ＣＳＡ又はｐ
−ＴｓＯＨ

【実施例】以下の実施例により、本発明の好ましい１実
施態様を詳細に説明する。本発明の範囲は、この実施例
に限定されるものではない。〔例１〕５→７アルデヒド５（７．３４ｇ、２５．１０ｍｍｏｌｅ）の
Ｅｔ３Ｎ（２５ｍｌ）溶液に、ＣＨ３ＮＯ２（０．６８
ｍｌ、１２．５５ｍｍｏｌｅ）を加え、３０ｍｌ容量の
テフロン容器中で１８時間、１１ｋｂａｒで加圧した。反応後、反応液をＡｃＯＥｔに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ
、飽和ＮａＣｌで順次洗浄したのちＭｇＳＯ４乾燥、溶
媒留去して８．９４ｇの橙色オイルを得た。これをカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ、ヘキサン
：ＡｃＯＥｔ＝８：１〜１：１）で精製し、７（淡橙色
オイル、７．２１ｇ、収率８９％）を得た。７ＮＭＲ（５００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６
〜７．２７（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、４．６９〜４．
６２（ｍ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ−Ｏ−）、４．５３〜４．
４２（ｍ，４Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ−）〔例２〕７→８ジオール　　７（１．２３９ｇ、１．９１９ｍｍｏｌｅ
）をＡｃＯＨ（３０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（６ｍｌ）に溶解し
、室温で１３時間攪拌した。反応後、ヘキサン−ＡｃＯ
Ｅｔ（１：１）で希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、
飽和ＮａＣｌで順次洗浄後、更にＨ２Ｏ層をヘキサン−
ＡｃＯＥｔ（１：１）で抽出し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３、飽和ＮａＣｌで順次洗浄した。有機層を合し、Ｍ
ｇＳＯ４乾燥ののち溶媒留去して９５３ｍｇの淡橙色オ
イルを得た。これをアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、ア
セトンジメチルアセタール（７ｍｌ）とＣＳＡ（１０ｍ
ｇ）を加えて室温で３．５時間攪拌した。反応後、飽和
ＮａＨＣＯ３を加えたのちＡｃＯＥｔで希釈し、水層を
ＡｃＯＥｔで再抽出、次いでＡｃＯＥｔ層を合し、飽和
ＮａＣｌで乾燥後ＭｇＳＯ４乾燥、溶媒留去して１．０
４４ｇの淡橙色オイルを得た。これをカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル２５ｇ、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝
８：１→４：１）で精製し、淡橙色オイル（８６６ｍｇ
）を得た。上記の反応によって得た生成物（８６６ｍｇ
）をｔ−ＢｕＯＨ（１８ｍｌ）に溶解し、これに６０％
ＮａＨ（３００ｍｇ）とｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍｌ）より
調製したｔ−ＢｕＯＮａを滴下し、室温で５０分間攪拌
した。次いで氷冷下、ベンゼン（４０ｍｌ）およびＫＭ
ｎＯ４（８５０ｍｇ、５．３７８ｍｍｏｌｅ）とＭｇＳ
Ｏ４（１．６ｇ）のＨ２Ｏ（８５ｍｌ）溶液を加え、室
温で３６時間攪拌した。反応後、１Ｍ　　Ｎａ２Ｓ２Ｏ
５を加え、同一スケールの同じ反応生成物と合し、Ａｃ
ＯＥｔ抽出した。飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＣｌで順次
洗浄後、ＭｇＳＯ４乾燥、溶媒留去し、１．６７ｇの淡
黄色オイルを得た。これをカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル４０ｇ、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１）で
精製し、８（淡黄色オイル、１．３５１ｇ、７より収率
５８％）を得た。８ＩＲ（ｎｅａｔ）　　１７３０ｃｍ−１〔例３〕８→９ケトン８（７５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌｅ）をＭｅＯ
Ｈ（３ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ）を加え
、室温で４時間攪拌した。反応後、反応液を濃縮し、Ｈ
２Ｏで希釈したのちＡｃＯＥｔにて抽出した。Ｈ２Ｏ、
飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４乾燥、溶媒留去
して７６ｍｇの淡黄色オイルを得た。これをカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル７ｇ、ヘキサン：ＡｃＯＥ
ｔ＝１０：１）で精製して９（無色オイル、４９ｍｇ、
収率６５％）を得た。９ＮＭＲ（５００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６
〜７．２９（ｍ，１０Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２
．３Ｈｚ，２Ｈ，１５，１７−Ｈ）、４．５１、４．４
７（ｅａｃｈ　　ｄ，１２，１２Ｈｚ，２Ｈ　　×２，
ＰｈＣＨ２Ｏ−）、４．１２（ｍ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ−
）、３．５９〜３．５１（ｍ，４Ｈ，ＢｎＯ−ＣＨ２−
）、１．９１（ｄｄｌｉｋｅ，２Ｈ　　×２，−ＣＨ２
−）、１．７５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２−）、１．４５、
１．４３（ｅａｃｈ　　ｓ，３Ｈ　　×４，ＣＨ３）。〔例４〕９→１０Ａｒ下、Ｐｈ３ＰＭｅＩ（４４７ｍｇ、１．１０７ｍｍ
ｏｌｅ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下
ｎ−ＢｕＬｉ（１．５Ｎ、６７１μｌ、１．００６ｍｍ
ｏｌｅ）を滴下して０℃で３０分間攪拌した後、０℃で
ケトン９（２６５ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌｅ）の無水
ＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を１０分間で加え、室温で１６時
間攪拌した。反応後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔで抽
出、飽和ＮａＣｌ洗浄ののちＭｇＳＯ４乾燥、溶媒留去
して５０５ｍｇの赤色オイルを得た。これをカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル１５ｇ、ヘキサン：ＡｃＯ
Ｅｔ＝８：１→５：１）で精製して１０（淡黄色オイル
、２５９ｍｇ、収率９８％）を得た。１０ＮＭＲ（５００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３４
〜７．２５（ｍ，１０Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ
２＝）、４．５１、４．４８（ｅａｃｈ　　ｄ，Ｊ＝１
２Ｈｚ，４Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ−）、４．４２（ｂｒｄ，
２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ−Ｃ＝Ｃ）、４．１０（ｍ，２Ｈ，−
Ｏ−ＣＨ−）、３．６１〜３．５３（ｍ，４Ｈ，ＢｎＯ
−ＣＨ２−）、１．７５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２−）、１
．６４（ｄｔｌｉｋｅ，４Ｈ，−ＣＨ２−）、１．４５
、１．３９（ｅａｃｈ　　ｓ，３Ｈ　　×４，ＣＨ３）
。〔例５〕１０→１１ジアセトニド　　１０（４３２ｍｇ、０．８２３ｍｍｏ
ｌｅ）をＡｃＯＨ（１０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２ｍｌ）に溶
解し、室温で１４時間攪拌した。反応後、ヘキサン：Ａ
ｃＯＥｔ＝１：１で希釈してＨ２Ｏで洗浄後、水層をヘ
キサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１で再抽出した。有機層を合
し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで順次洗浄したの
ちＭｇＳＯ４乾燥、溶媒留去して淡黄色オイル（３７４
ｍｇ）を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）に溶解し
、ｐ−アニスアルデヒドジメチルアセタール（６５０μ
ｌ）とＣＳＡ（７ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌し
た。反応後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＡｃＯＥｔで希
釈したのち、水層をＡｃＯＥｔにて再抽出し、有機層を
合して飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４乾燥、溶媒留
去して９４４ｍｇの淡橙色オイルを得た。これをカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ヘキサン：Ａ
ｃＯＥｔ＝１０：１→５：１）で精製して１１（淡黄色
オイル、５４３ｍｇ、１０より収率９７％）を得た。１１ＮＭＲ（５００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ，ＭＰ）、７．３３〜７．
２８（ｍ，１０Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
４Ｈ，ＭＰ）、５．５６（Ｓ，２Ｈ，ＭＰ−ＣＨ−Ｏ−
）、５．３２（ｓ，２Ｈ，Ｃ＝ＣＨ２）、４．５２、４
．４８（ｅａｃｈ　　ｄ，１２Ｈｚ，４Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ
２−）、４．４５（ｂｒｄ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ−Ｃ＝）
、４．０９（ｍ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ−）、３．７９（Ｓ
，６Ｈ，ＯＣＨ３）、３．７０〜３．５５（ｄｑｌｉｋ
ｅ，４Ｈ，ＢｎＯ−ＣＨ２−）、１．９３〜１．８１（
ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２−）、１．６３（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ
２−）。〔例６〕１１→１２Ａｒ下、ジベンジリデン１１（２５６ｍｇ、０．３７８
ｍｍｏｌｅ）を無水ＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、氷冷下
ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中１０Ｍ、０．１１ｍｌ、１
．１０ｍｍｏｌｅ）を滴下して室温で３時間攪拌した。氷冷下Ｈ２Ｏ（０．３ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（０．３
ｍｌ）、３０％Ｈ２Ｏ２（０．３ｍｌ）を順次加え、室
温で１．５時間攪拌した。ＡｃＯＥｔで希釈したのち飽
和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４乾燥、溶媒留去して得
た残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ
サン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）で精製して１２（淡黄色オ
イル、２３２ｍｇ、収率８８％）を得た。１２ＮＭＲ（４００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０
〜６．８２（ｍ，１８Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ，ＭＰ
−ＣＨ−Ｏ−）、４．５６、４．５４、４．４９、４．
３９（ｅａｃｈ　　ｄ，Ｊ＝１１，１２，１２，１１Ｈ
ｚ，６Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２Ｏ−，ＭＰ−ＣＨ２Ｏ−）、４
．４４（ｂｒｄ，１Ｈ，−Ｏ−ＣＨ−）、４．２４、４
．１７（ｅａｃｈ　　ｄｄ　　ｌｉｋｅ，２Ｈ，−ＣＨ
２−ＯＨ）、４．０５、３．８７（ｅａｃｈ　　ｍ，２
Ｈ，−Ｏ−ＣＨ−）、３．８０、３．７７（ｅａｃｈ　
　Ｓ，３Ｈ　　×２，ＯＣＨ３）、３．７０（ｍ，１Ｈ
，−Ｏ−ＣＨ−）、３．６５〜３．４８（ｍ，４Ｈ，Ｂ
ｎＯ−ＣＨ２−）、２．０３〜１．８９（ｍ，４Ｈ，−
ＣＨ２−）、１．４４〜１．２５（ｍ，５Ｈ，−ＣＨ２
−）。〔例７〕１２→１３ジオール１２（４７１ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌｅ）を
ピリジン（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下ＴｓＣｌ（１９２
ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌｅ）を加えて室温で２０時間
攪拌した。ＡｃＯＥｔで希釈したのち１０％ＨＣｌ、飽
和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、ＭｇＳＯ
４乾燥、溶媒留去して５８０ｍｇの橙色オイルを得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、
ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：２）で精製して４４２ｍｇ
の無色オイルを得た。このものを無水Ｅｔ２Ｏ（１８ｍ
ｌ）に溶解し、Ａｒ下ＬｉＡｌＨ４（９８ｍｇ、２．５
８５ｍｍｏｌｅ）を０℃で加え、０℃で３０分間、室温
で２０分間攪拌した。反応後、０℃でＨ２Ｏ（１００μ
ｌ）、１５％ＮａＯＨ（１００μｌ）、Ｈ２Ｏ（３００
μｌ）を順次加え、同温で１０分間攪拌した。更にＭｇ
ＳＯ４を加えて室温で３０分間攪拌したのち固形物をろ
去、溶媒留去して３４３ｍｇの無色オイルを得た。これ
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ヘキ
サン：ＡｃＯＥｔ＝５：１→１：１）で精製して３１２
ｍｇの無色オイルを得た。更に上記によって得たものを
無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、Ａｒ下０℃でＭｅＩ
（６０μｌ、０．９１１ｍｍｏｌｅ）、ＫＨ（３５ｗｔ
％、過剰量）を加え、同温で３０分間攪拌した。反応後
Ｈ２Ｏを滴下し、ＡｃＯＥｔ抽出、次いで飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ、飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４乾燥ののち
溶媒を留去して６８１ｍｇの淡黄色オイルを得た。これ
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ヘキ
サン：ＡｃＯＥｔ＝３：１→２：１）で精製し、１３（
無色オイル、３１９ｍｇ、１２より収率６８％）を得た
。１３ＮＭＲ（５００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９
〜６．７１（ｍ，１８Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ，ＭＰ
−ＣＨ−Ｏ−）、３．７５、３．７４（ｅａｃｈｓ，３
Ｈ　　×２，Ｐｈ−ＯＭｅ）、３．３６（ｓ，３Ｈ，Ｏ
ＣＨ３）、０．８３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。〔例８〕１３→１４ベンジリデン　　１３（６５３ｍｇ、０．９３４ｍｍｏ
ｌｅ）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケ
ル（Ｗ−２、過剰量）を加え、Ｈ２雰囲気下室温で６４
時間攪拌した。反応後、ラネーニッケルをセライトでろ
去し、更にセライトをＡｃＯＥｔで洗浄して有機層をＭ
ｇＳＯ４で乾燥したのち溶媒を留去し、５４０ｍｇの淡
黄色オイルを得た。これをカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル１５ｇ、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１→Ａ
ｃＯＥｔ）で精製し、３５４ｍｇの淡黄色オイルを得た
。上記生成物のうち８８ｍｇをとり、ＡｃＯＨ（２ｍｌ）
、Ｈ２Ｏ（０．４ｍｌ）に溶解し、途中Ｈ２Ｏ（０．３
ｍｌ）を加え、室温で２４．５時間攪拌した。反応後、ベンゼンと共沸させながら溶媒を留去し、９０
ｍｇの１４を粗体として得た。これを精製することなく
次の反応に用いた。〔例９〕１４→１５テトラオール１４の粗体（９０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（
６ｍｌ）に溶解し、ＤＤＱ（５１ｍｇ、０．２２１ｍｍ
ｏｌｅ）を加え、更に途中でＤＤＱ（８ｍｇ、０．０３
５ｍｍｏｌｅ）を追加して室温で１時間攪拌した。反応後飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＣＨ２Ｃｌ２にて抽出
し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで順次洗浄したの
ちＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒留去して８４ｍｇの淡黄色
オイルを得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル５ｇ、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１→ＡｃＯＥ
ｔ）で精製して１５（淡黄色オイル、４９ｍｇ、１３よ
り収率５３％）を得た。１５ＮＭＲ（４００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９
、６．８８（ｅａｃｈｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ×２，
Ｐｈ−Ｈ）、５．４６（ｓ，１Ｈ，ＭＰ−ＣＨ−Ｏ−）
、３．８０（ｓ，３Ｈ，Ｐｈ−ＯＣＨ３）、３．３９（
ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、０．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
，３Ｈ，ＣＨ３）。〔例１０〕１５→１６トリオール１５（４．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌｅ）
をベンゼン（０．５ｍｌ）に溶解し、Ａｒ下、Ａｇ２Ｃ
Ｏ３−セライト（６０ｍｇ）を加え、途中ベンゼン（１
．０ｍｌ）を追加しながら１０時間、９０℃で加熱還流
した。ＡｃＯＥｔで希釈後、酸化剤をセライトでろ去し
、更にセライトをＡｃＯＥｔで洗浄し、溶媒留去して４
．６ｍｇの淡黄色オイルを得た。これを再びベンゼン（
０．８ｍｌ）に溶解し、Ａｒ下Ａｇ２ＣＯ３−セライト
（２０ｍｇ）を加え、途中ベンゼン（１．６ｍｌ）を追
加しながら１２．５時間、９０℃で加熱還流した。はじめと同様な処理しこれをカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル４００ｍｇ、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：
１→ＡｃＯＥｔ）にて精製し、１６（無色オイル、２．
６ｍｇ、収率６４％）を得た。１６ＮＭＲ（５００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１
、６．８９（ｅａｃｈｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ×２，
Ｐｈ−Ｈ）、５．４６（ｓ，１Ｈ，ＭＰ−ＣＨ−Ｏ−）
、３．８０（ｓ，３Ｈ，Ｐｈ−ＯＣＨ３）、３．３７（
ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，
１７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ−Ｃ＝Ｏ（ａｘ）、２．６
１〜２．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ−Ｃ＝Ｏ（ｅｑ））、
０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。〔例１１〕１６→１７ＬＤＡ（４２μｌのｉＰｒ２ＮＨと１７０μｌのｎ−Ｂ
ｕＬｉ（１．６１Ｍ）より調製）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ
）溶液に、−７８℃でＨＭＰＡ（７９μｌ、０．４５５
ｍｍｏｌｅ）を加えて同温で１０分間攪拌し、１６（２
１．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌｅ）の無水ＴＨＦ（１
．５ｍｌ）溶液を加えて−７８℃から−４０℃で１時間
攪拌、更に−７８℃でＭｅＩ（３６μｌ、０．５４８ｍ
ｍｏｌｅ）を滴下し、−７８℃〜−４０℃で４５分間攪
拌した。反応後、ＡｃＯＨ（３１μｌ）のＴＨＦ（０．
５ｍｌ）溶液を−７８℃で加えて３０分間同温で攪拌し
たのち飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、ＡｃＯＥｔ抽出、次いで
１０％Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで順次洗浄
し、ＭｇＳＯ４乾燥、溶媒留去して３０．３ｍｇの淡黄
色オイルを得た。これをカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル９００ｍｇ、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１→
ＡｃＯＥｔ）で精製し、１７（無色オイル、１２．８ｍ
ｇ、５７％）および回収原料の１６（淡黄色オイル、６
．２ｍｇ、２９％）を得た。１６の回収を考慮した１７
の収率は８１％であった。１７ＮＭＲ　　（４００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．
４２、６．８８（ｅａｃｈｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ×
２，Ｐｈ−Ｈ）、５．４６（ｓ，１Ｈ，ＭＰ−ＣＨ−Ｏ
−）、３．７９（ｓ，３Ｈ，Ｐｈ−ＯＣＨ３）、３．３
５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、２．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−
Ｃ−Ｃ＝Ｏ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，
ＣＨ３−Ｃ−Ｃ＝Ｏ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
，３Ｈ，ＣＨ３）。〔例１２〕１７→６ラクトン１７（４．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌｅ）の
ＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｍｌ）溶液に、アセトンジメチル
アセタール　　（１０μｌ）およびＣＳＡ（触媒量）を
加え、途中、アセトンジメチルアセタール　　（２０μ
ｌ）、ＣＳＡ（触媒量×２）、ＣＨ２Ｃｌ２（計２．７
ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２滴）を加え、室温で１２５時
間攪拌した。反応後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＡｃＯ
Ｅｔで希釈したのち水層をＡｃＯＥｔで再抽出した。有
機層を合し、飽和ＮａＣｌで洗浄後ＭｇＳＯ４にて乾燥
し、溶媒留去して４．８ｍｇの淡黄色オイルを得た。こ
れをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｍｇ
、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１→ＡｃＯＥｔ）にて精
製し、２．０ｍｇの淡黄色オイルを得た。更にＣＨ２Ｃ
ｌ２（０．５ｍｌ）に溶解し、アセトンジメチルアセタ
ール　　（１０μｌ）、ＣＳＡ（触媒量）を加え、室温
で１時間攪拌した。反応後、上記と同様な後処理を行な
い、３．９ｍｇの無色オイルを得た。これをカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル７０ｍｇ、ヘキサン：Ａｃ
ＯＥｔ＝８：１）にて精製し、６（無色オイル、２．３
ｍｇ、１７より収率４７％）を得た。６ＮＭＲ（５００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、６．８８（
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、３．８０（ｓ
，３Ｈ，Ｐｈ−ＯＣＨ３）、３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＯ
ＯＣＨ３）、３．３６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、１．４
０、１．３６（ｅａｃｈ　　ｓ，３Ｈ　　×２，ＣＨ３
−Ｃ−Ｏ−）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，
ＣＨ３−Ｃ−Ｃ＝Ｏ）。

【発明の効果】本発明により合成されるマクロライド合
成中間体は、スウィンホライド、ビステオネルライド、
サイトファイシン等のマクロライドの合成に用いること
ができる。本発明の合成中間体により製造できるマクロ
ライドは、顕著な抗腫瘍活性、抗菌活性を有する化合物
であり、抗腫瘍剤、抗菌剤として利用することができる
。また本発明のマクロライドの合成中間体の製造方法に
より、立体選択的に、かつ高収率で、高純度でマクロラ
イドの合成中間体を製造することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式６で示されるマクロライド合成中間
体。【化１】
【請求項２】　　式１７【化２】で示される化合物をアルコールの存在下にアセトンジア
ルキルアセタールと反応させた後、さらにアルコールの
非存在下にジアルキルアセタールと反応させる工程を有
する式６で示されるマクロライド合成中間体の製造方法
。【化３】