JPH0424347B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な式 〔式中、R¹はアシル化されまたは保護されてい
てもよいアミノ基を、Ｘは水素またはメトキシ基
を、Ｗは水素またはスルホ基を示す〕で表わされ
る４−シアノ−２−アゼチジノン誘導体およびそ
の製造法に関する。 本発明者等は、種々研究した結果、式 〔式中、R²はアシル化されまたは保護されたア
ミノ基を、Ｙはハロゲンまたは式−OCOR³、−
SCOR³または

【式】（R³は炭化水素基を、 ｎは１または２を示す）で表わされる基を、Ｘお
よびＷは前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物とシアノ化合物を反応させ、必要に応じて保護
基を除去すると、４−シアノ−２−アゼチジノン
誘導体〔〕が得られること、得られた化合物
〔〕が４−置換−２−アゼチジノン誘導体の合
成特に光学活性体の合成に有利な中間体であり、
たとえば化合物〔〕を水和反応に付し、必要に
応じて保護基を除去すると、式 〔式中、R⁴はアシル化されまたは保護されてい
てもよいアミノ基を、ＸおよびＷは前記と同意義
を示す〕で表わされる４−カルバモイル−２−ア
ゼチジノン誘導体が得られることを見出し、これ
らに基づいて本発明を完成した。 即ち、本発明は、 (1) ４−シアノ−２−アセチジノン誘導体〔〕
及び (2) 化合物〔〕とシアノ化合物を反応させ、必
要に応じて保護基を除去することを特徴とす
る、４−シアノ−２−アゼチジノン誘導体
〔〕の製造法に関するものである。 前記式中、R¹、R²およびR⁴で表わされるアシ
ル化されたアミノ基におけるアシル基としては、
たとえば従来知られているペニシリン誘導体の６
位アミノ基に置換しているアシル基、セフアロス
ポリン誘導体の７位アミノ基に置換しているアシ
ル基等が用いられる。このようなアシル基の例と
しては、たとえば(1)式 R⁵−CO− 〔Ａ〕 〔式中、R⁵は低級アルキル、置換基を有してい
てもよいフエニルまたは置換基を有していてもよ
い複素環基を示す〕で表わされる基、(2)式 ｛式中、R⁶は水素、置換基を有していてもよい
アミノ酸残基、アミノ基の保護基、式R⁸−
（CH₂）_n−CO−〔式中、R⁸はアミノ基、置換基を
有していてもよい複素環基、置換基を有していて
もよいフエニル、置換基を有していてもよい低級
アルキル基を、ｍは０ないし３の整数を、それぞ
れ示す〕で表わされる基を、R⁷は水素、置換基
を有していてもよい低級アルキル、置換基を有し
ていてもよいフエニル、置換基を有していてもよ
い複素環基または置換基を有していてもよいシク
ロアルケニル基をそれぞれ示す｝で表わされる
基、(3)式 R⁹−R¹⁰−CO− 〔Ｃ〕 〔式中、R⁹は式

【式】｛式中、R¹¹ は置換基を有していてもよい複素環基または置換
基を有していてもよいフエニル基を、R¹²は水
素、置換基を有していてもよいフエニル、低級ア
シル、低級アルキルまたは式−R¹³−R¹⁴（式中、
R¹³は低級アルキレンまたは低級アルケニレン
を、R¹⁴はカルボキシル基またはそのエステル
を、それぞれ示す）で表わされる基を、それぞれ
示す｝で表わされる基を、R¹⁰は単なる結合手ま
たは式

【式】（式中、R¹⁵は低級 アルキル、置換基を有していてもよいフエニルま
たは置換基を有していてもよい複素環基を示す）
で表わされる基を、それぞれ示す〕で表わされる
基、(4)式 〔式中、R¹⁶はヒドロキシル、カルボキシル、ス
ルホ、ホルミルオキシ、ハロゲンまたはアジド基
を、R¹⁷は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲンまたはヒドロキシル基を、それぞれ
示す〕で表わされる基、(5)式 R¹⁸−R¹⁹−CH₂−CO− 〔Ｅ〕 〔式中、R¹⁸はシアノ、置換基を有していてもよ
いフエニル、置換基を有していてもよいフエノキ
シ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置
換基を有していてもよいアルケニルまたは置換基
を有していてもよい複素環基を、R¹⁹は単なる結
合手または−Ｓ−を、それぞれ示す〕で表わされ
る基などが用いられる。 上記式〔Ａ〕〜〔Ｅ〕中のR⁵〜R¹⁹において、
低級アルキルとしては、たとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルな
どの炭素数１〜６のアルキルが用いられる。低級
アルコキシとしては、たとえばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブ
トキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキシル
オキシ、イソヘキシルオキシなどの炭素数１〜６
のアルコキシが用いられる。アルケニルとして
は、たとえばビニル、アリル、イソプロペニル、
２−メタリル、３−メタリル、３−ブテニルなど
が用いられる。シクロアルケニルとしては５〜６
員環のものが好ましく、たとえばシクロヘキセニ
ル、シクロヘキサジエニルなどが用いられる。低
級アルキレンとしては、炭素数１〜３のものが好
ましく、その例としてはたとえばメチレン、ジメ
チルメチレン、エチレン、メチルエチレン、トリ
メチレンなどが用いられる。低級アルケニレンと
しては炭素数２〜３のものが好ましく、その例と
してはたとえばビニレン、プロペニレンなどが用
いられる。ハロゲンの具体例としては、塩素、臭
素、ヨウ素、フツ素が用いられる。複素環基とし
ては、たとえば窒素原子（オキシド化されていて
もよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子
を１〜数個含む５〜８員環またはその縮合環など
で炭素原子に結合手を有するものが用いられ、た
とえば２−または３−ピロリル、２−または３−
フリル、２−または３−チエニル、２−または３
−ピロリジニル、２−、３−または４−ピリジ
ル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジ
ル、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、
３−または４−ピラニル、２−、３−または４−
チオピラニル、ピラジニル、２−、４−または５
−チアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリ
ル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３
−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−
または５−イミダゾリル、イミダゾリジニル、３
−、４−または５−ピラゾリル、ピラゾリジニ
ル、３−または４−ピリダジニル、Ｎ−オキシド
−３−または４−ピリダジニル、２−、４−また
は５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−
または５−ピリミジニル、ピペラジニル、４−ま
たは５−（１，２，３−チアジアゾリル）、３−ま
たは５−（１，２，４−チアジアゾリル）、１，
３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジア
ゾリル、４−または５−（１，２，３−オキサジ
アゾリル）、３−または５−（１，２，４−オキサ
ジアゾリル）、１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−ま
たは１，２，４−トリアゾリル、1Hまたは2H−
テトラゾリル、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ル、ベンゾピラニル、１，８−、１，５−、１，
６−，１，７−、２，７−または２，６−ナフチ
リジル、キノリル、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ルなどが繁用される。アミノ酸残基としては、た
とえばグリシル、アラニル、バリル、ロイシル、
イソロイシル、セリル、スレオニル、システイニ
ル、シスチル、メチオニル、α−またはβ−アス
パルチル、α−またはγ−グルタミル、リジル、
アルギニル、フエニルアラニル、フエニルグリシ
ル、チロシル、ヒスチジル、トリプトフイル、プ
ロリルなどが用いられる。アミノ基の保護基とし
ては、後述のアミノ基の保護基と同様のものが用
いられる。低級アシル基としては、炭素数２〜４
のものが好ましく、たとえばアセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリルなどが用いられ
る。また、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル、置換基を有していてもよいアルケニルの置換
基としては、たとえばフエニル、カルバモイル、
メチルカルバモイル、カルボキシル、シアノ、ハ
ロゲン、ヒドロキシルなどが用いられる。置換基
を有していてもよいフエニル、置換基を有してい
てもよいフエノキシ、置換基を有していてもよい
シクロアルケニルの置換基としては、たとえば炭
素数１〜３の低級アルキル、炭素数１〜３の低級
アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ベンジルオキ
シ、ヒドロキシル、炭素数２〜10のアシルオキ
シ、アミノメチル、カルバモイルアミノメチル、
３−アミノ−３−カルボキシプロポキシなどが用
いられる。置換基を有していてもよい複素環基の
置換基としては、たとえば置換基を有していても
よい炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜３の低
級アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、オ
キソ、モノクロロアセトアミド、アルデヒド、ト
リフルオロメチル、アミノ、ハロゲン、上記のご
とき置換基を有していてもよいフエニル（例えば
２，６−ジクロロフエニルなど）、クマリン−３
−カルボニル、４−ホルミル−１−ピペラジニ
ル、ピロールアルドイミノ、フランアルドイミ
ノ、チオフエンアルドイミノ、メシル、メシルア
ミノ、アミノ基の保護基、ハロゲンで置換されて
いてもよい炭素数２〜４のアシルアミノなどが用
いられる。該アミノ基の保護基としては、後述の
アミノ基の保護基と同様のものが用いられる。置
換基を有していてもよいアミノ酸残基の置換基と
しては、たとえばアミノ、アミノ基の保護基、カ
ルバモイル、メチルカルバモイル、ベンジルなど
が用いられる。該アミノ基の保護基としては、後
述のアミノ基の保護基と同様のものが用いられ
る。R¹⁴で表わされるカルボキシのエステルとし
ては、たとえばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、ｔ−ブチルエステル、パ
ラニトロベンジルエステル、２−トリメチルシリ
ルエチルエステルなどが用いられる。 前記R⁵〜R¹⁹で示される置換基中にアミノ基、
カルボキシル基、ヒドロキシル基がある場合には
保護されていてもよい。アミノ基の保護基として
は、たとえば後記R¹における「アミノ基の保護
基」などが用いられる。カルボキシル基の保護基
としては、β−ラクタムおよび有機化学の分野で
通常カルボキシル基の保護基として使用し得るも
のはすべて利用でき、たとえばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、
tert−アミル、ベンジル、Ｐ−ニトロベンジル、
Ｐ−メトキシベンジル、ベンツヒドリール、フエ
ナシル、フエニル、Ｐ−ニトロフエニル、メトキ
シメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチ
ル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、β−メチルスルホニルエチル、メチルチオメ
チル、トリチル、β、β、β−トリクロロエチ
ル、β−ヨードエチル、２−トリメチルシリルエ
チル、トリメチルシリル、ジメチルシリル、アセ
チルメチル、Ｐ−ニトロベンゾイルメチル、Ｐ−
メシルベンゾイルメチル、フタルイミドメチル、
プロピオニルオキシメチル、メシルメチル、ベン
ゼンスルホニルメチル、フエニルチオメチル、ジ
メチルアミノエチル等のエステル残基、シリル基
などが用いられる。なかでも、β、β、β−トリ
クロロエチル、Ｐ−ニトロベンジル、第三級ブチ
ル、２−トリメチルシリルエチル、Ｐ−メトキシ
ベンジルが好ましい。ヒドロキシル基の保護基と
しては、β−ラクタムおよび有機化学の分野で通
常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るもの
はすべて利用でき、たとえばアセチル、クロロア
セチルなどのエステル残基、β、β、β−トリク
ロロエトキシカルボニル、β−トリメチルシリル
エトキシカルボニルなどのエステル化されたカル
ボキシル基、tert−ブチル、ベンジル、Ｐ−ニト
ロベンジル、トリチル、メチルチオメチル、β−
メトキシエトキシメチルなどのエーテル残基、ト
リメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルな
どのシリルエーテル残基、２−テトラヒドロピラ
ニル、４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル
などのアセタール残基などが用いられる。前記保
護基の選択は、本発明においてはアミノ基、カル
ボキシル基の保護基と同様、特に限定されるもの
ではない。 上記のアシル基において、式R⁵−CO−〔Ａ〕
で表わされるアシル基の具体例としては、たとえ
ば３−（２，６−ジクロロフエニル）−５−メチル
イソキサゾール−４−イル−カルボニルなどが用
いられる。式

【式】〔Ｂ〕で表 わされるアシル基の具体例としては、たとえばＤ
−アラニル、Ｄ−フエニルアラニル、α−ベンジ
ル−Ｎ−カルボベンゾキシ−γ−Ｄ−グルタミル
−Ｄ−アラニル、Ｄ−フエニルグリシル−Ｄ−ア
ラニル、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−フエニルグ
リシル、Ｄ−アラニル−Ｄ−フエニルグリシル、
γ−Ｄ−グルタミル−Ｄ−アラニル、Ｎ−カルボ
ベンゾキシ−Ｄ−アラニル−Ｄ−フエニルグリシ
ル、Ｄ−カルバモイルトリプトフイル−Ｄ−フエ
ニルグリシル、Ｎ−〔２−アミノ−３−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｄ−フエニル
グリシル、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−フエニル
グリシル−Ｄ−フエニルグリシル、Ｄ−アラニル
−Ｄ−アラニル、２−〔２−アミノ−３−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）プロピオンアミド〕アセチ
ル、Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジノカルボキサミド）−２−（４−メト
キシフエニル）アセチル、Ｄ−２−〔２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボ
キサミド）アセトアミド〕−２−フエニルアセチ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジノカルボキサミド）アセチル、Ｄ−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカル
ボキサミド）−２−チエニルアセチル、Ｄ−２−
（４−ｎ−ドデシル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボキサミド）−２−フエニルアセチ
ル、Ｄ−２−（４，６−ジエチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−フ
エニルアセチル、Ｄ−２−（４−シクロヘキシル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサ
ミド）−２−チエニルアセチル、Ｄ−２−（４−ｎ
−アミル−６（Ｓ）−メチル−２、Ｄ−３−ジオキ
ソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−チエ
ニルアセチル、Ｄ−２−（４−エチル−５−メチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキ
サミド）−２−チエニルアセチル、Ｄ−２−（８−
ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−７−カルボ
キサミド）−２−フエニルアセチル、Ｄ−２−（４
−ｎ−オクチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジノカルボキサミド）−２−フエニルアセチル、
２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジノカルボキサミド）−２−（４−クロロフエニ
ル）アセチル、α−Ｎ−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジノカルボニル）グルタミ
ニル、Ｄ−Ｎ−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジノカルボニル）フエニルアラニ
ル、Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジノカルボキサミド）−２−（４−ヒド
ロキシフエニル）アセチル、２−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミ
ド）−２−（１−シクロヘキセン−１−イル）アセ
チル、Ｄ−２−（４−ｎ−オクチル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−
チエニルアセチル、２−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２
−（２−メチルチアゾール−４−イル）アセチル、
２−（４−ｎ−オクチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジノカルボキサミド）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセチル、２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボ
キサミド）−２−フリルアセチル、Ｄ−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカル
ボキサミド）−２−（２−ピロリル）アセチル、Ｄ
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボキサミド）−３−クロロプロピオ
ニル、Ｄ−２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミ
ド〕−２−フエニルアセチル、Ｄ−２−〔４−（２
−クロロエチル）−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジノカルボキサミド〕−２−フエニルアセチル、
Ｄ−２−〔（３−フルフリリデンアミノ−２−オキ
ソイミダゾリジン−１−イル）カルボキサミド〕
−２−フエニルアセチル、Ｄ−２−〔（３−フルフ
リリデンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１
−イル）カルボキサミド〕−２−（４−ヒドロキシ
フエニル）アセチル、Ｄ−２−〔〔２−オキソ−３
−（チオフエン−２−アルドイミノ）イミダゾリ
ジン−１−イル〕カルボキサミド〕−２−フエニ
ルアセチル、Ｄ−２−〔（３−フルフリリデンアミ
ノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）カル
ボキサミド〕−２−チエニルアセチル、Ｄ−２−
〔（３−メチルスルホニル−２−オキソイミダゾリ
ジン−１−イル）カルボキサミド〕−２−フエニ
ルアセチル、２−〔（３−フルフリリデンアミノ−
２−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボキ
サミド〕−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセチル、Ｄ−２−〔〔２−オキソ−３−（チ
オフエン−２−アルドイミノ）イミダゾリジン−
１−イル〕カルボキサミド〕−２−チエニルアセ
チル、Ｄ−２−（４−ヒドロキシ−６−メチルニ
コチンアミド）−２−（４−ヒドロキシフエニル）
アセチル、Ｄ−２−〔５，８−ジヒドロ−２−（４
−ホルミル−１−ピペラジニル）−５−オキソピ
リド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボキサ
ミド〕−２−フエニルアセチル、Ｄ−２−（３，５
−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−カル
ボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフエニル）ア
セチル、Ｄ−２−（クマリン−３−カルボキサミ
ド）−２−フエニルアセチル、２−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミ
ド）−２−（２−クロロ−１−シクロヘキセン−１
−イル）アセチル、２−（４−ヒドロキシ−７−
トリフルオロメチルキノリン−３−カルボキサミ
ド）−２−フエニルアセチル、Ｎ−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセチル〕−Ｄ−フ
エニルグリシル、Ｄ−２−〔〔３−（２，６−ジク
ロロフエニル）−５−メチルイソキサゾール−４
−イル〕カルボキサミド〕−２−チエニルアセチ
ル、Ｄ−２−（カルバモイル）アミノ−２−チエ
ニルアセチル、Ｎ−カルバモイル−Ｄ−フエニル
グリシルなどが用いられる。式R⁹−R¹⁰−CO−
〔Ｃ〕で表わされるアシル基の具体例としては、
たとえばＮ−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセチル〕−Ｄ−アラ
ニル、２−（２−クロロアセトアミドチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−イソ
プロポキシイミノアセチル、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
チル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−オキシイミノアセチル、２−チエニル−２−
メトキシイミノアセチル、２−フリル−２−メト
キシイミノアセチル、２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）−２−メトキシイミノアセチル、２−フエ
ニル−２−メトキシイミノアセチル、２−チエニ
ル−２−オキシイミノアセチル、２−チエニル−
２−ジクロロアセチルオキシイミノアセチル、２
−〔４−（３−アミノ−３−カルボキシプロポキ
シ）フエニル〕−２−オキシイミノアセチル、２
−（５−クロロ−２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセチル、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキ
シメトキシイミノ）アセチル、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシエ
トキシイミノ）アセチル、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−
メチルエトキシイミノ）アセチル、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセチ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−カルボキシ−１−シクロプロピルメトキ
シイミノ）アセチル、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−シク
ロブチルメトキシイミノ）アセチル、２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルバ
モイル−１−メチルエトキシイミノ）アセチルな
どが用いられる。式

【式】〔Ｄ〕で表わされるアシ ル基の具体例としては、たとえば、α−スルホフ
エニルアセチル、α−ヒドロキシフエニルアセチ
ル、α−ホルミルオキシフエニルアセチル、α−
カルボキシフエニルアセチル、２−ブロモ−２−
フエニルアセチル、２−アジド−２−フエニルア
セチルなどが用いられる。式R¹⁸−R¹⁹−CH₂−
CO−〔Ｅ〕で表わされるアシル基の具体例として
は、たとえば、シアノアセチル、フエニルアセチ
ル、フエノキシアセチル、トリフルオロメチルチ
オアセチル、シアノメチルチオアセチル、1H−
テトラゾリル−１−アセチル、２−チエニルアセ
チル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセチル、２−（２−クロロアセトアミドチアゾ
ール−４−イル）アセチル、４−ピリジルチオア
セチル、３，５−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソピリジン−１−アセチル、β−カルボ
キシビニルチオアセチル、２−（２−Ｎ−カルボ
ベンゾキシアミノメチルフエニル）アセチル、２
−（２−ウレイドメチルフエニル）アセチルなど
が用いられる。 R¹、R²およびR⁴で表わされる保護されたアミ
ノ基の保護基としては、β−ラクタムおよびペプ
チド合成の分野でこの目的に用いられるものが便
宜に採用される。たとえばフタロイル、Ｐ−ニト
ロベンゾイル、Ｐ−tert−ブチルベンゾイル、Ｐ
−tert−ブチルベンゼンスルホニル、ベンゼンス
ルホニル、トルエンスルホニル等の芳香族アシル
基、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル、メタンスルホニル、エタンス
ルホニル、トリフルオロアセチル、マロイル、ス
クシニル等の脂肪族アシル基、たとえばベンジル
オキシカルボニル、Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、
メトキシカルボニル基、さらに、例えばトリチ
ル、２−ニトロフエニルチオ、ベンジリデン、４
−ニトロベンジリデン、ジもしくはトリアルキル
シリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチル
ジフエニルシリル、ベンジル、Ｐ−ニトロベンジ
ル等のアシル基以外のアミノ基の保護基が用いら
れる。該保護基の選択は本発明においては、カル
ボキシの保護基と同様、特に限定するものではな
いが、特にモノクロロアセチル、ベンジルオキシ
カルボニル、Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニ
ル、Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルが好ま
しい。 Ｙは、ハロゲンまたは式−OCOR³、−SCOR³
または

【式】（R³は炭化水素基を、ｎは１ま たは２を示す）で表わされる基を示す。ここにお
いてハロゲンとしては塩素、フツ素、ヨウ素、臭
素が用いられる。炭化水素基としては、たとえば
R⁵〜R¹⁹で述べたごとき置換基を有していてもよ
い低級アルキル、アルケニル、シクロアルケニル
などのほか、たとえばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、アダマンチルなどの炭素数３〜10のシ
クロアルキル基、たとえばフエニル、トリル、キ
シリル、ビフエニル、ナフチル、アントリル、フ
エナントリルなどのアリール基、たとえばベンジ
ル、フエネチル、フエニルプロピル、ナフチルメ
チルなどのアラルキル基などが用いられる。これ
らのシクロアルキル、アリール、アラルキル基は
置換基を有していてもよく、このような置換基と
してはたとえばR⁵〜R¹⁹に関して述べたフエニル
またはフエノキシの置換基と同じものが用いられ
る。特に、Ｙがたとえば低級アシルオキシ（例え
ばアセトキシ、プロピオニルオキシなど）、低級
アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル、
エチルスルホニルなど）などを示す時、好結果が
得られる。Ｘは水素またはメトキシ基を示す。Ｗ
は水素またはスルホ基を示す。 本発明においては、化合物〔〕とシアノ化合
物を反応させ、必要に応じて保護基を除去するこ
とにより化合物〔〕が得られる。 化合物〔〕は遊離のままであるいは種々の酸
または塩基との塩、エステル、シリル誘導体（Ｗ
＝Ｈの場合）等の形で本反応の原料として使用で
きる。また、化合物〔〕は、３位と４位に置換
基を有するので、シスートランス異性体が存在
し、さらに３位と４位の炭素が不斉炭素であるた
め理論上少くとも合計４種類の立体異性体が存在
するが、これら立体異性体を単独であるいは混合
物のいずれの状態でも使用することができる。
R²で示される基に不斉炭素を有する場合も同様
であり、その結果生ずる立体異性体は単独である
いは混合物のいずれの状態でも使用することがで
きる。 化合物〔〕の塩としては、１位にスルホ基、
R²にカルボキシル基が存在する場合には、たと
えばナトリウム、カリウム等の無毒性カチオン、
アルギニン、オルニチン、リジン、ヒスチジン等
の塩基性アミノ酸、Ｎ−メチルグルカミン、ジエ
タノールアミン、トリエタノールアミン、トリス
ヒドロキシメチルアミノメタンなどのポリヒドロ
キシアルキルアミン等との塩が用いられる。ま
た、R²に塩基性基が含まれている場合には、た
とえば酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有
機酸との塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸など無機酸との塩、たとえばアルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ
酸との塩などが用いられる。さらに、R²がカル
ボキシル基を含む場合には、エステル誘導体に変
換して用いることもでき、その場合のエステル基
としては、たとえばメトキシメチル、エトキシメ
チル、イソプロポキシメチル、α−メトキシエチ
ル、α−エトキシエチル等のアルコキシメチル、
α−アルコキシエチル等のα−アルコキシ−α−
置換メチル基、メチルチオメチル、エチルチオメ
チル、イソプロピルチオメチル等のアルキルチオ
メチル基、またピバロイルオキシメチル、α−ア
セトキシブチル等のアシルオキシメチル基または
α−アシルオキシ−α−置換メチル基、エトキシ
カルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニ
ルオキシエチル等のα−アルコキシ炭酸−α−置
換メチル基等が用いられる。そして、化合物
〔〕はシリル化剤でシリル化されたものも原料
として用いられる。シリル化剤としては、たとえ
ば式P¹P²P³Si・Hal〔式中、P¹、P²、P³はそれぞ
れたとえば炭素数１ないし４の低級アルキル（た
とえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−プロ
ピル、ｎ−ブチルなど）、アリール（たとえばフ
エニル、トリルなど）などの炭化水素基を、Ha1
はハロゲン好ましくはクロル、ブロムを示し、そ
してP¹、P²、P³のうち１つまたは２つはハロゲ
ン好ましくはクロル、ブロムを、P¹、P²、P³の
うち１つは水素原子であつてもよい〕で表わされ
る化合物などが用いられる。さらに、たとえばヘ
キサアルキル（C_1-4）シクロトリシラザン、オク
タアルキル（C_1-4）シクロテトラシラザン、トリ
アルキル（C_1-4）シリルアセタミド、ビス−トリ
アルキル（C_1-4）シリルアセタミドなどもシリル
化剤として用いられる。シリル化剤の好ましいも
のとしては、たとえば式 〔式中、Y¹およびY²はそれぞれ低級アルキル、
フエニル、ベンジルまたは低級アルコキシ基を、
Y³はｔ−ブチルまたはイソプロピル基を、Y⁴は
シリル化剤から脱離する反応性の基をそれぞれ意
味する〕で示されるシリル化合物がある。上記の
一般式で示されるシリル化剤においてY¹、Y²で
示される低級アルキル基としては、たとえばメチ
ル、クロロメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル等が、低級
アルコキシ基としてはたとえばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、ｔ−ブトキシ等が用いられる。またシリル
化剤から脱離する反応性の基Y⁴としては、ハロ
ゲン（たとえばクロル、ブロム等）の他たとえば
Ｎ−（トリアルキルシリル）トリフルオロアセト
イミドイルオキシ基；Ｎ−（トリアルキルシリル）
アセトイミドイルオキシ基；ホルミルアミノ、ア
セチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ、トリフルオロアセチルアミノ等のアシルア
ミノ基；（トリ−ｔ−ブチルジメチルシリル）ア
ミノ、イソプロピルジメチルシリルアミノ、（ク
ロロメチルジメチルシリル）アミノ等の（トリア
ルキルシリル）アミノ基；アミノ；メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のアルキル
アミノ基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−クロロ
メチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−メチル−
Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルア
ミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ等のＮ，
Ｎ−ジアルキルアミノ基；イミダゾイル等の複素
環式基が用いられる。これらY⁴で表わされる反
応性の基におけるアルキル基としては、炭素数１
ないし４のものがよく、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル
などが用いられる。 このようなシリル化合物の具体的な例として
は、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）
トリフルオロアセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（イソ
プロピルジメチルシリル（アセトアミド、ビス
（ジメチルイソプロピルシリル）アセトアミド、
イソプロピルジメチルシリルアセトアミド、ビス
（ジメチル第３級ブチルシリル）アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリルアセ
トアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルジメチ
ルシリルトリフルオロアセトアミド、Ｎ−ｔ−ブ
チルジメチルシリルジエチルアミン、１，３−ビ
ス（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラ−
ｔ−ブチルジメチルジシラザン、Ｎ−イソプロピ
ルジメチルシリルイミダゾール、ｔ−ブチルジフ
エニルクロロシラン、イソプロピルジエチルクロ
ロシラン、イソプロピルメチルジクロロシラン、
tert−ブチルジメチルクロロシラン、イソプロピ
ルジメチルクロロシラン、ｔ−ブチルジエチルク
ロロシラン等が用いられ、このうちtert−ブチル
ジメチルクロロシラン、イソプロピルジメチルク
ロロシラン等を用いた場合にはシリル誘導体を安
定に単離しうる。シリル化反応の温度は０〜50℃
の温度、好ましくは38℃までの温度、通常室温
（約20℃）で行われ、反応時間は数分（約10分）
ないし24時間である。反応は例えば、酢酸エチ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、
アセトニトリル等、またはこれらの混合溶媒、そ
の他この反応に関与しない溶媒中で行なうのが便
宜である。またこの反応は、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基或いは
たとえばトリエチルアミン、トリブチルアミン等
のトリアルキルアミン、たとえばトリベンジルア
ミン等のトリアラルキルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジアル
キルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルベンジルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、ルチジン等の有機三級
アミン、或いは１，５−ジアザビシクロ〔４，
３，０〕ノン−５−エン、１，４−ジアザビシク
ロ〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジアザビシ
クロ〔５，４，４〕ウンデセン−７等の有機塩基
の存在下に行なうことができ、塩基が液体のもの
は溶媒を兼ねて使用することができる。かくして
得られる化合物〔〕のシリル誘導体は、反応混
合物のままであるいは下記のごとき公知の手段に
よる単離、精製後に、シアノ化合物との反応の原
料として用いられる。 このようにして得られる化合物〔〕の１−シ
リル誘導体において、上記R²が保護されている
アミノ基の場合、保護基を脱離してから、さらに
アシル化反応に付し、所望の化合物〔〕の１−
シリル誘導体を製造することもできる。この３位
のアシル変換反応は収率良く進行し操作も簡便な
ため容易に行うことができ、所望のアシル基で置
換された種々の２−オキソアゼチジン誘導体の合
成にとつて極めて有用であり、さらにシアノ化合
物との反応を連続して行なうこともできる。 また、シアノ化合物としては、たとえば式 Ｚ−CN 〔式中、Ｚはアルカリ金属、アルカリ土類金属を
示す〕で表わされる化合物を用いることができ
る。具体的にはたとえばシアン化カリウム、シア
ン化ナトリウム、シアン化カルシウムなどを用い
ることができる。 本反応では、化合物〔〕１モルに対してシア
ノ化合物約１〜３モル好ましくは１〜1.1モル反
応させる。通常、溶媒中で行なわれる。使用され
る溶媒としては、水またはジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類、酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、
クロロホルム、ジクロルメタンなどのハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン
などの炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール
などのアルコール類、ジメチルスルホキシドスル
ホラン、ヘキサメチルホスホルアミドなど通常の
有機溶媒が、単独または混合して用いられる。な
かでも、たとえば水、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、メタノール、イソプロパノール、ジメチ
ルスルホキシドなどの溶媒が好ましい。反応温度
は、通常０〜20℃の範囲で行なわれるが、とくに
この条件に限定されるものではなく必要に応じ、
適宜加温、冷却を行なつてもよい。また、反応時
間は用いられる溶媒、温度などにより適宜決定さ
れるが、通常短時間で終了する。 反応終了後、生成した化合物〔〕はたとえば
溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフイー等、それ
自体公知の分離精製手段により任意純度のものと
して得ることができるが、反応混合物のまま次の
反応の原料として用いてもよい。 かくして得られる化合物〔〕において、保護
基を有する場合には、必要に応じて保護基を除去
することもできる。保護基を脱離する方法として
は、その保護基の種類に応じて、酸による方法、
塩基による方法、還元による方法、チオ尿素また
はＮ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウムによ
る方法等の常用の方法を適宜選択して行うことが
できる。ここで酸による方法の場合には、保護基
の種類その他の条件によつて異なるが、酸として
例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ベンゼン
スルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸
の他、酸性イオン交換樹脂等が使用される。塩基
による方法の場合には、保護基の種類その他の条
件によつて異なるが、塩基として例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属もしくはカルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩等の無機塩基、金属アルコキサイド
類、有機アミン類、第四級アンモニウム塩等の有
機塩基の他、塩基性イオン交換樹脂等が使用され
る。上記酸または塩基による方法の場合において
溶媒を使用する場合には親水性有機溶媒、水また
は混合溶媒が使用されることが多い。還元による
方法による場合には、保護基の種類その他の条件
により異なるが、例えばすず、亜鉛等の金属ある
いは２塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物
と、酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機および無
機酸等の酸を使用する方法、接触還元用金属触媒
の存在下に還元する方法等が用いられ、ここで接
触還元による方法で使用される触媒としは、例え
ば白金線、白金海綿、白金黒、酸化白金、コロイ
ド白金等の白金触媒、パラジウム海綿、パラジウ
ム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリウ
ム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウム炭素、
パラジウムシリカゲル、コロイドパラジウム等の
パラジウム触媒、還元ニツケル、酸化ニツケル、
ラネーニツケル、漆原ニツケル等が用いられる。
また金属と酸による還元方法の場合においては
鉄、クロム等の金属化合物と塩酸等の無機酸およ
びギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸が使用さ
れる。還元による方法は通常溶媒中で行われ、例
えば接触還元による方法においてはメタノール、
エタノール、プロピルアルコール、イソプロピル
アルコール等のアルコール類、酢酸エチル等が繁
用される。また金属と酸による方法においては
水、アセトン等が繁用されるが酸が液体のときは
酸自身を溶媒として使用することもできる。反応
温度は通常冷却下ないし加温程度で行われる。得
られる化合物〔〕は、上記のごとき公知の手段
により単離精製することもできるが、反応混合物
のまま次の反応の原料として用いることもでき
る。 また、得られた化合物〔〕において、R¹が
アミノ基である場合には式 R⁰COOH 〔〕 〔式中、R⁰COはR¹、R²およびR⁴に関して述べた
ごときアシル基を示す〕で表わされるカルボン酸
またはその反応性誘導体と反応させて、適宜アシ
ル化することもできる。 R¹がアミノ基である化合物〔〕は、遊離の
ままであるいは化合物〔〕で述べたごとき塩、
エステル、シリル誘導体の形で用いられてもよ
い。カルボン酸〔〕の反応性誘導体としては、
例えば酸無水物、活性アミド、活性エステル等が
用いられ、このような有機酸の反応性誘導体を具
体的に述べると次のとおりである。 (1) 酸無水物： ここで酸無水物としては、例えばハロゲン化
水素酸（例えば塩酸、臭化水素酸等）混合酸無
水物、モノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族
カルボン酸（例えば酢酸、ビバル酸、吉草酸、
イソペンタン酸、トリクロル酢酸等）混合酸無
水物、芳香族カルボン酸（例えば安息香酸等）
混合酸無水物、対称型酸無水物等が用いられ
る。 (2) 活性アミド： ここで活性アミドとしては例えば、ピラゾー
ル、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジ
メチルピラゾール、ベンゾトリアゾール等との
アミドが用いられる。 (3) 活性エステル： ここで活性エステルとしては、例えばメチル
エステル、エチルエステル、メトキシメチルエ
ステル、プロパルギルエステル、４−ニトロフ
エニルエステル、２，４−ジニトロフエニルエ
ステル、トリクロロフエニルエステル、ペンタ
クロロフエニルエステル、メシルフエニルエス
テル等のエステルの他、１−ヒドロキシ−1H
−２−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，
３−ジカルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド等と前記カルボン酸等の酸とのエステ
ル等が用いられる。 このような有機酸の反応性誘導体は使用する酸
の種類によつて適宜選択され、さらにアシル化剤
として遊離の酸を使用する場合には縮合剤の存在
下に反応を行なうのが好ましく、そのような縮合
剤としては例えば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−モ
ルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ
シル−N′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド等が用い
られる。 該アシル化反応は、通常溶媒中で行なわれる。
溶媒としては水、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド、ピリジンまたはその他の反
応に関与しない一般有機溶媒が用いられ、これら
のうち親水性の溶媒は水と混合して使用すること
もできる。 またアシル化反応はたとえば、水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウムなどの無機塩基、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン等のトリアル
キルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジアルキルベンジルアミン、ピリジン、ピコ
リン、ルチジン、有機三級アミン、１，５−ジア
ザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エン、１，
４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、
１，８−ジアザビシクロ〔５，４，４〕ウンデセ
ン−７等の有機塩基の存在下に行なうことがで
き、塩基もしくは前述の縮合剤のうち液体のもの
は溶媒を兼ねて使用することができる。反応温度
は特に限定されないが、通常冷却下ないしは室温
で行なわれることが多い。 また、アシル化反応において、化合物〔〕お
よびアシル化剤〔〕においてそれらの化合物中
に不斉炭素を有する場合には、立体異性体を単独
であるいは混合物のいずれの状態でも使用するこ
とができる。また、この反応でこれらの異性体が
混在して生成する場合には必要に応じて夫々をカ
ラムクロマトグラフイ、再結晶等の常法により単
離することができる。かくして得られる化合物
〔〕（R¹≠NH₂）に保護基がある場合は必要に
応じて前記と同様にして除去することも可能であ
る。 さらに、上記方法で得られる化合物〔〕にお
いて、Ｗが水素を示す場合には、スルホン化を行
なうことも可能である。 本反応のスルホン化とは、化合物〔〕（Ｗ＝
Ｈ）の１位にスルホ基を導入することをいい、化
合物〔〕（Ｗ＝Ｈ）とたとえば無水硫酸、ある
いは無水硫酸の反応性誘導体などとを反応させる
ことにより行なう。化合物〔〕（Ｗ＝Ｈ）は、
遊離のままであるいは化合物〔〕に関して述べ
たごとき塩、エステル、シリル誘導体の形で用い
られ、さらに理論上存在し得る立体異性体単独あ
るいは混合物の形で反応に供することもできる。
無水硫酸の反応性誘導体としては、たとえば無水
硫酸−塩基コンプレツクス（たとえば無水硫酸−
ピリジン、無水硫酸−トリメチルアミン、無水硫
酸−ピコリン、無水硫酸−ルチジン、無水硫酸−
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、無水流酸
−ジオキサン、無水硫酸−クロロスルホン酸など
の付加体などが用いられる。 上記スルホン化反応は、化合物〔〕（Ｗ＝Ｈ）
１モルに対し、無水硫酸またはその反応性誘導体
を約１〜10モル、好ましくは約１〜５モル使用す
る。反応温度は、約−78〜約80℃、好ましくは約
−20〜約60℃である。上記反応にあたつては、溶
媒を使用してもよく、該溶媒としては、水、また
はジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、ギ酸エチ
ルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロルメ
タンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類など通常の有機溶媒が単
独または混合して用いられる。用いられる原料
〔〕（Ｗ＝Ｈ）、スルホン化剤、反応温度、溶媒
の種類により異なるが、通常数十分から数十時間
で反応は終了するが、ときに数十日間を要するこ
ともある。反応終了後、反応混合物を溶媒抽出、
再結晶、クロマトグラフイー等それ自体公知の精
製分離手段に付すことにより、化合物〔〕（Ｗ
＝SO₃H）を任意純度のものとして得ることがで
きる。また、保護基が存在する場合には、前記の
ごとき方法により除去することも可能である。 かくして得られる化合物〔〕が、遊離形であ
る場合には、常法により化合物〔〕で述べたご
とき塩またはエステルに導いてもよく、逆に塩、
エステルの形で得られる場合には、常法により遊
離形に導いてもよい。 このようにして得られた４−シアノ−２−アゼ
チジノン誘導体〔〕は新規な化合物であり、
種々の４−置換−２−アゼチジノン誘導体の有利
な合成中間体として広範囲な用途があるほか、Ｗ
＝SO₃Hのものは抗菌作用及びβ−ラクタマーゼ
阻害作用を有している。 たとえば、化合物〔〕を水和反応に付し、必
要に応じて保護基を除去することにより化合物
〔〕が製造される。本反応においては、化合物
〔〕のシアノ基がカルバモイル基に変換される。
原料として用いられる化合物〔〕は、遊離形で
もよく、また化合物〔〕で述べたごとき塩、エ
ステル、シリル誘導体に導いたものでもよい。ま
た、化合物〔〕は、３位と４位に置換基を有す
るので、シスートランス異性体が存在し、さらに
３位と４位の炭素が不斉炭素であるため理論上少
くとも合計４種類の立体異性体が存在するが、こ
れら立体異性体を単独であるいは混合物のいずれ
の状態でも使用することができる。R¹で示され
る基に不斉炭素を有する場合も同様であり、その
結果生ずる立体異性体は単独であるいは混合物の
いずれの状態でも使用することができる。 本水和反応は、化合物〔〕の４位シアノ基を
カルバモイル基に変換しうるものであれば、いか
なる方法であつてもよく、たとえば化合物〔〕
に酸または塩基を作用させる方法、化合物〔〕
と過酸化水素を塩基の存在下に反応させる方法な
どが用いられる。このような塩基としては、例え
ば、リチウム、カリウム、ナトリウム等のアルカ
リ金属または例えばカルシウム、マグネシウム等
のアルカリ土類金属の水酸化物（例えば水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水
酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）又は炭
酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸カルシウム等）等の無機塩基、金属アルコシサ
イド類（例えばナトリウムメチラート、ナトリウ
ムエチラート等）、有機アミン類（例えばトリエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジイソ
プロピルアミン等）、第４級アンモニウム塩（例
えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシ
ド等）等の有機塩基、塩基性イオン交換樹脂等が
用いられる。なかでも、好ましい塩基としては、
たとえばアルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化
ナトリウムなど）などが繁用される。また、酸と
しては、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン
酸、塩化第２鉄、塩化亜鉛、二酸化マンガン、三
フツ化ホウ素、塩化パラジウム、四塩化チタン等
の無機酸もしくはその塩、ギ酸、酢酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、
シリカゲル、酸性イオン交換樹脂等が用いられ
る。特に、たとえば、塩酸、硫酸、二酸化マンガ
ン、塩化パラジウム、四塩化チタンなどの酸が好
ましい。このような塩基または酸の使用量は、通
常化合物〔〕１モルに対して0.1〜4.0モル好ま
しくは0.1〜1.0モルである。また、過酸化水素を
用いる場合には化合物〔〕１モルに対して塩基
を0.05〜4.0モル好ましくは0.05〜1.0モル使用す
る。過酸化水素の使用量は、通常化合物〔〕１
モルに対し1.0〜10モル好ましくは1.0〜４モルで
ある。本反応は、通常溶媒中で行なわれ、このよ
うな溶媒としては、たとえば水、エーテル（たと
えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、酸
アミド（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、炭化
水素類（たとえばベンゼンなど）、ケトン（たと
えばアセトンなど）、アルコール（たとえばメタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノール
など）、ハロゲン化炭化水素（たとえばクロロホ
ルム、ジクロロメタンなど）、脂肪酸（たとえば
ギ酸、酢酸など）、エステル（たとえば酢酸エチ
ルなど）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、
ヘキサメチルホスホルアミドあるいはこれらの混
合物などが用いられ、なかでも、水、イソプロパ
ノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、
ジメチルスルホキシドなどが繁用される。反応温
度は、通常０〜80℃の範囲で行なわれるが、とく
にこの条件に限定されるものではなく、必要に応
じ、適宜加温、冷却を行なつてもよい。反応時間
は通常短時間で終了する。 反応終了後、反応混合物をたとえば溶媒抽出、
再結晶、クロマトグラフイー等それ自体公知の精
製分離手段に付すことにより、化合物〔〕を任
意純度のものとして得ることができるが、反応混
合物のまま次の反応の原料として用いることもで
きる。また、この反応で異性体が混在して生成す
る場合には必要に応じて公知の手段により単離し
てもよく、化合物〔〕の置換基に保護基が存在
する場合には必要に応じて前記と同様にして除去
することもできる。 このようにして得られる化合物〔〕のＷが水
素の場合には、化合物〔〕（Ｗ＝Ｈ）のスルホ
ン化と同様にしてスルホン化することにより、Ｗ
がスルホ基である化合物〔〕に導くことができ
るのは自明である。 かくして得られる化合物〔〕が遊離形の場合
は、常法により前記のごとき塩、エステルに変え
てもよく、化合物〔〕が塩またはエステルとし
て得られる場合には常法により遊離形に導いても
よい。 得られる化合物〔〕の中でＷ＝SO₃Hのもの
は新規化合物であつて優れた抗菌力およびβ−ラ
クタマーゼ阻害作用を有している（ドイツ出願第
P3148021.7号）。 また、化合物〔〕と硫化水素を反応させる
と、化合物〔〕の４位にシアノ基の代わりに−
CSNH₂を有する化合物が製造される。この反応
は化合物〔〕またはその塩、エステルまたはシ
リル誘導体１モルに対して硫化水素を1.0〜３モ
ル程度反応させるのがよい。反応は室温またはそ
れ以下で進行させるのが有利である。反応はたと
えば、クロロホルム、ジクロルメタン、ベンゼ
ン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢
酸、水などの溶媒中で行なうのが好ましい。反応
は通常短時間で完了する。 また、化合物〔〕とたとえばメタノール、エ
タノールなどのアルコール類を反応させると、化
合物〔〕の４位にシアノ基の代わりにアルコキ
シカルボニル基を有する化合物が製造される。化
合物〔〕と当モル以上のアルコール類を反応さ
せて行なうが、アルコール類それ自体を溶媒とし
て用いる場合が多い。溶媒を使用する場合は、た
とえば、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中で行な
うのが好ましい。反応温度は、通常０〜80℃の範
囲で行なわれるが、とくにこの条件に限定される
ものではなく、必要に応じ適宜加温、冷却を行な
つてもよい。反応時間、その他の条件は、用いら
れる溶媒、温度などにより適宜決定されるが、た
とえば、硫酸、塩酸、リン酸などの無機酸、酢
酸、Ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸、たと
えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三フツ化ホ
ウ素などのルイス酸を共存させることにより反応
時間を短縮することができる。 なお、本発明の原料化合物〔〕は、たとえば
以下に示す方法によつて製造することができる。 本発明の原料化合物〔〕（Ｗ＝Ｈ）は、Ｙが
アシルオキシ基の場合、たとえば、テトラヘドロ
ン・レターズ（Tetrahedron Letters）、4059
（1978、あるいは特開昭54−76570に記載されてい
る方法、またはそれに準ずる方法により、あるい
はたとえばアナーレン・デア・ヘミー（Annalen
der Chemie）1974，539記載の方法に従つて次の
(1)、(2)の経路により合成しうる。 上記各工程において、R²、Ｙ、Ｘは前記と同
意義を、R²⁰に保護されたアミノ基を、R²¹はア
シル化されたアミノ基をそれぞれ示す。 また、Ｗ＝SO₃Hである原料化合物〔〕は、
上記のごとくして得られたＷ＝Ｈの化合物〔〕
をスルホン化することにより合成できる。このス
ルホン化は、化合物〔〕（Ｗ＝Ｈ）のスルホン
化と同様にして行なうことができる。 次に実施例および参考例をあげて本発明を具体
的に説明する。なお、NMRスペクトルはバリア
ンHA100型（100MHz）で測定し、テトラメチル
シランを基準とし、δ値をppmで表わす。またｓ
はシングレツト、br.sは幅広いシングレツト、ｄ
はダブレツト、ddはダブルダブレツト、ｔはト
リプレツト、ｑはカルテツト、ｍはマルチプレツ
ト、ABqはAB型のカルテツト、Ｊは結合定数、
THFはテトラヒドロフラン、DMFはジメチルホ
ルムアミド、DMSOはジメチルスルホキシド、
br.あるいはbroadはブロード、aromは芳香族を
意味する。 以下の参考例、実施例において、特記しない場
合はシリカゲルカラムクロマトグラフイーは
Art9385、230〜400メツシユ、キーゼル・ゲル
（Kiesel Gel）60（メルク社製）を用い、クロマト
精製される前の粗生成物のTLC分析で、TLCプ
レートに新らしく出現したメインスポツトのRf
−値と同一の値を示すフラクシヨンを集める。
TLCは、特記しない場合はArt.5642、HPTLCキ
ーゼル・ゲル（Kiesel Gel）60F₂₅₄（メルク社製）
のプレート及びクロマトグラフイーで使用した溶
媒と同一の展開溶媒を用い、UV検出器で検出す
る。また、XAD−（100〜200メツシユ）カラ
ムクロマトグラフイーは、展開溶媒として水〜20
％エタノール水を用いて、254nｍの吸収（LKB
UVI CORD ２、（スウエーデン製）使用）のあ
るフラクシヨンをそれぞれ集める。集めたフラク
シヨンは凍結乾燥して精製品とする。 参考例 １ （3S、4S）−４−シアノ−３−〔Ｄ−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）−２−（チオフエン−２−イル）〕ア
セトアミド−２−アゼチジノン0.488ｇをジメチ
ルホルムアミド２mlに溶解し、これに無水硫酸−
ジメチルホルムアミドコンプレツクス0.536ｇを
含むジメチルホルムアミド3.5mlを−70℃で加え、
０℃で２日間反応させた。反応液にピリジン0.5
mlを加えたのち、減圧下に濃縮した。残留物に水
を加え、不溶物を去し、液をDowex 50w樹
脂（ダウケミカル社製）ナトリウム型カラムを通
したのち、アンバーライトXAD−樹脂（ロー
ム・アンド・ハース社製）カラムで精製すると
（3S、4S）−４−シアノ−３−〔Ｄ−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）−２−（チオフエン−２−イル）〕−アセ
トアミド−２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナ
トリウム0.350ｇを得た。 IRνKBr maxcm^-1：1780，1710，1675，1510，
1280，1260，1050 NMR（DMSO−d₆、ppm）：1.10（ｔ、Ｊ＝５Hz、
CH₃）、3.41（ｑ、Ｊ＝５Hz、−CH₂−）、3.60（ｍ、
−CH₂−）、3.93（ｍ、−CH₂−）4.90（ｄ、Ｊ＝４
Hz、C₄−Ｈ）、5.30（dd、Ｊ＝４、８Hz、C₃−Ｈ）、
5.83（ｄ、Ｊ＝４Hz、

【式】）、6.90〜7.60 （ｍ、aromH）、9.76（ｄ、Ｊ＝４Hz、NH）、9.83
（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） 参考例 ２ (1) （3S、4S）−３−〔２−（２−クロロアセトア
ミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド−４−シアノ−２−アゼチ
ジノン0.220ｇをDMF2mlに溶解し、これに無
水硫酸−DMFコンプレツクス0.275ｇを含む
DMF1.8ml溶液を−70℃で加え、０℃で３日間
反応させた。反応液にピリジン0.5mlを加え、
参考例１と同様に処理すると、（3S、4S）−３
−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ〕アセトアミ
ド−４−シアノ−２−アゼチジノン−１−スル
ホン酸ナトリウム0.170ｇが得られた。 IRνKBr maxcm^-1：1780、1670、1540、1260、
1055 NMR（D₂O、外部基準、ppm）：4.04（ｓ、
OCH₃）、4.44（ｓ、−CH₂−）、5.26（ｄ、Ｊ＝５
Hz、C₄−Ｈ）、5.46（ｄ、Ｊ＝５Hz、C₃−Ｈ）、
7.50（ｓ、

【式】 ） (2) 上記(1)で得たクロロアセトアミド誘導体
0.150ｇを水６mlに溶解し、ナトリウムモノメ
チルジチオカーバメート0.050ｇを氷冷下に加
え、室温（約25℃）で３時間かきまぜた。反応
液をXAD−カラムで精製すると、（3S、4S）
−３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル〕−２−メトキシイミノ〕アセトアミド−４
−シアノ−２−アゼチジノン−１−スルホン酸
ナトリウム0.067ｇが得られた。 IRνKBr maxcm^-1：1780、1665、1610、1520、
1260、1050 NMR（D₂O、外部基準、ppm）：4.00（ｓ、
OCH₃）、5.24（ｄ、Ｊ＝５Hz、C₄−Ｈ）、5.45
（ｄ、Ｊ＝５Hz、C₃−Ｈ）、7.06（ｓ、

【式】） 参考例 ３ (1) （3S、4R）−３−〔２−（２−クロロアセトア
ミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド−４−シアノ−２−アゼチ
ジノン0.482ｇをDMF2mlに溶解し、これに無
水硫酸−DMFコンプレツクス0.597ｇを含む
DMF3.9ml溶液を−70℃で加え、０℃で２日間
反応させた。反応液にピリジン0.5mlを加え、
参考例１と同様に処理すると、（3S、4R）−３
−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ〕アセトアミ
ド−４−シアノ−２−アゼチジノン−１−スル
ホン酸ナトリウム0.390ｇが得られた。 IRνKBr maxcm^-1：1785、1670、1550、1260、1055 NMR（D₂O、外部基準、ppm）：4.06（ｓ、
OCH₃）、4.44（ｓ、−CH₂−）、5.14（ｄ、Ｊ＝２
Hz、C₄−Ｈ）、5.40（ｄ、Ｊ＝２Hz、C₃−Ｈ）、
7.43（ｓ、

【式】 ） (2) 上記(1)で得たクロロアセトアミド誘導体
0.190ｇを６mlの水に溶解し、ナトリウムモノ
メチルジチオカーバメートの0.052ｇを用い参
考例２の(2)と同様に処理すると、（3S、4R）−
３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ〕−４−シアノ−２−ア
ゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウム0.074
ｇが得られた。 IRν^KBr _naxcm^-1：1780、1660、1615、1520、1280、
1250、1050 NMR（D₂O、外部基準、ppm）：4.02（ｓ、
OCH₃）、5.12（ｄ、Ｊ＝３Hz、C₄−Ｈ）、5.37
（ｄ、Ｊ＝３Hz、C₃−Ｈ）、6.96（ｓ、

【式】） 参考例 ４ Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）−２−（チオフエン
−２−イル）酢酸、1.196ｇ、塩化メチレン20ml、
トリエチルアミン0.530ｇの混合物を氷冷下、か
きまぜながら粉末化した五塩化リン0.775ｇを加
えた。氷冷下に１時間かきまぜたのち、減圧下に
濃縮し、残留物にｎ−ヘキサンを加え、数回デカ
ンテーシヨンして洗浄した。残留物に乾燥テトラ
ヒドロフランを加え不溶物を去した。 一方、（3S、4S）−３−アミノ−４−シアノ−
２−アゼチジノンのｐ−トルエンスルホン酸塩
0.992ｇを乾燥テトラヒドロフラン15mlに溶解し、
これに氷冷下1.060ｇのトリエチルアミンを加え
たのち、上記で調整した酸クロリドのテトラヒド
ロフラン溶液を加えた。室温（約25℃）で40分間
かきまぜたのち減圧下に濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー〔酢酸エチル：ク
ロロホルム：メタノール（３：３：１）で展開〕
に付すと（3S、4S）−４−シアノ−３−〔Ｄ−２
−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−２−（チオフエン−２−イ
ル）〕アセトアミド−２−アゼチジノンの0.560ｇ
が得られた。 IRνKBr maxcm^-1：1785、1710、1670、1500 NMR（DMSO−d₆、ppm）：1.09（ｔ、Ｊ＝５
Hz、CH₃）、3.40（ｑ、Ｊ＝５Hz、−CH₂−）、3.56
（ｍ、−CH₂−）、3.90（ｍ、−CH₂−）4.76（ｄ、Ｊ
＝４Hz、C₄−Ｈ）、5.30（dd、Ｊ＝８、４Hz、C₃−
Ｈ）、5.83（ｄ、Ｊ＝４Hz、

【式】 ）、6.90〜7.60（ｍ、arom Ｈ）、9.03（br.s、
NH）、9.70（ｄ、Ｊ＝４Hz、NH）、9.80（ｄ、
Ｊ＝８Hz、NH） 参考例 ５ （3S、4S）−３−アミノ−４−シアノ−２−ア
ゼチジノンのｐ−トルエンスルホン酸塩の0.960
ｇを乾燥テトラヒドロフラン15mlに懸濁し、氷冷
下にトリエチルアミン1.400ｇ、ついで２−（２−
クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸クロリド塩酸塩1.040ｇを
乾燥テトラヒドロフラン10mlに溶解した溶液を加
えた。室温（約25℃）で30分間かきまぜたのち、
減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー〔酢酸エチル：クロロホルム：メ
タノール（３：３：１）で展開〕に付すと（3S、
4S）−３−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ〕アセト
アミド−４−シアノ−２−アゼチジノン、0.910
ｇが得られた。 IRνKBr maxcm^-1：1790、1675、1540、1050 NMR（DMSO＋D₂O、ppm）：3.93（ｓ、
OCH₃）、4.33（ｓ、−CH₂−）、4.83（ｄ、Ｊ＝４
Hz、C₄−Ｈ）、5.40（ｄ、Ｊ＝４Hz、C₃−Ｈ）、
7.46（ｓ、

【式】） 参考例 ６ （3S、4R）−３−アミノ−４−シアノ−２−ア
ゼチジノンのＰ−トルエンスルホン酸塩0.540ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン10mlに懸濁し、これに
氷冷下トリエチルアミン0.787ｇ、ついで２−（２
−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸クロリド・塩酸塩0.600
ｇを乾燥テトラヒドロフラン５mlに溶解した溶液
を加えた。室温（約25℃）で30分間かきまぜたの
ち、反応液を過し、液は減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
〔酢酸エチル：クロロホルム：メタノール（３：
３：１）で展開〕に付すと（3S、4R）−３−〔２
−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ〕アセトアミド−４−
シアノ−２−アゼチジノン、0.525ｇが得られた。 IRνKBr maxcm^-1：1780、1670、1540、1040 NMR（DMSO−d₆、ppm）：3.92（ｓ、OCH₃）、
4.36（ｓ、−CH₂−）、4.53（ｄ、Ｊ＝２Hz、C₄−
Ｈ）、5.23（dd、Ｊ＝２、５Hz、C₃−Ｈ）、7.50
（ｓ、

【式】）、9.10（ｓ、NH）、9.56（ｄ、Ｊ ＝５Hz、NH） 参考例 ７ （3S、4RS）−３−アミノ−４−シアノ−２−
アゼチジノンのＰ−トルエンスルホン酸塩５ｇ、
ピリジン4.2ｇ、塩化メチレン100mlの氷冷かくは
ん溶液にフエニル酢酸クロリド３ｇを加えた。室
温（約25℃）で10分間かきまぜたのち、水と振り
混ぜ、有機層を分離し無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムで精製〔酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：
１）〕すると、（3S、4S）−４−シアノ−３−フエ
ニルアセトアミド−２−アゼチジノン(A)1.16ｇ、
ついで対応する（3S−4R）−誘導体(B)0.84ｇが得
られた。 (A) IRνKBr maxcm^-1：2250、1770、1665、1530、
1350 NMR（DMSO−d₆、ppm）：3.60（ｓ、−CH₂
−）、4.20（ｄ、Ｊ＝４Hz、C₄−Ｈ）、4.86（dd、
Ｊ＝４、８Hz、C₃−Ｈ、）、6.56（ｄ、Ｊ＝８Hz、
NH）、7.26（ｓ、arom Ｈ） (B) IRνKBr maxcm^-1：2250、1780、1660、1520、
1350 NMR（DMSO−d₆、ppm）：3.60（ｓ、−CH₂
−）、4.10（ｄ、Ｊ＝２Hz、C₄−Ｈ）、4.80（dd、
Ｊ＝２、８Hz、C₃−Ｈ）、6.60（ｄ、Ｊ＝８Hz、
NH）、7.20（ｓ、arom Ｈ） 参考例 ８ （3S、4R）−３−アミノ−４−シアノ−２−ア
ゼチジノンのＰ−トルエンスルホン酸塩1.66ｇ、
ピリジン0.5ｇ、塩化メチレン５mlの混合物を室
温（約25℃）で15分間かきまぜた。これを、氷冷
下にかきまぜながら、プロピレンオキシド10ml、
ついで２−トリメチルシリル−エトキシカルボニ
ルクロリド1.1ｇを加えた。室温で30分間かきま
ぜたのち、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー〔酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン（１：１）で展開〕に付すと、（3S、4R）
−４−シアノ−３−（２−トリメチルシリル）エ
トキシカルボキサミド−２−アゼチジノン、1.0
ｇが得られた。 IRνfilm maxcm^-1：2950、1885、1710、1510、1250、
860、840 NMR（CDCl₃、ppm）：0.03（ｓ、CH₃）、1.00（ｔ、
Ｊ＝８Hz、−CH₂−）、4.20（ｔ、Ｊ＝８Hz、−CH₂
−）、4.60（ｄ、Ｊ＝２Hz、C₄−Ｈ）、5.33（dd、Ｊ
＝２、８Hz、C₃−Ｈ）、5.70（ｄ、Ｊ＝８Hz、
NH）、6.80（br.s、NH） 参考例 ９ （3S、4RS）−３−アミノ−４−シアノ−２−
アゼチジノンのＰ−トルエンスルホン酸塩11.2ｇ
を50mlのテトラヒドロフランに懸濁し、氷冷下に
５ｇのトリエチルアミンを加え30分間かきまぜた
のち、減圧下に濃縮した。残留物に塩化メチレン
20ml、プロピレンオキシド80mlを加えて溶解し、
この溶液に6.8ｇのカルボベンゾキシクロリドを
氷冷下に加えた。25℃で30分間かきまぜたのち、
減圧下に濃縮した。残留物に酢酸エチルと水を加
えて振りまぜ、有機層をとり水洗、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を
150ｇのシリカゲルを用いたカラムで精製〔酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）で展開〕すると
（3S、4R）−３−ベンジルオキシカルボキサミド
−４−シアノ−２−アゼチジノン、2.1ｇを油状
物として、さらに（3S、4S）−４−シアノ−３−
ベンジルオキシカルボキサミド−２−アゼチジノ
ンの3.21ｇを結晶として得た。 （3S、4S）体 mp167〜170℃（dec.） IRνKBr maxcm^-1：3380、3260、2245、1805、
1765、1675、1525 NMR（DMSO−d₆、ppm）：4.50（ｄ、Ｊ＝５
Hz、C₄−Ｈ）、5.10（ｓ、−CH₂−）、5.16（dd、Ｊ
＝５、８Hz、C₃−Ｈ）、7.26（ｓ、arom Ｈ）、
8.16（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH）、8.56（broad ｓ、
NH） 参考例 10 (1) （3R、4R）−３−ベンジルオキシカルボキ
サミド−４−メチルスルホニル−２−アゼチジ
ノン0.298ｇをTHF15mlに溶かし、これにパラ
ジウム黒0.25ｇを加え、水素気流中２時間かき
まぜた。触媒を去し、液を約３mlになるま
で減圧下に濃縮した。 一方、２−（２−クロロアセトアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
（シン異性体）0.555ｇを10mlの塩化メチレンに
加え、これに氷冷下、トリエチルアミン0.25ｇ
ついで、五塩化リン0.42ｇを加え５分間かきま
ぜた。室温で30分間かきまぜた後、減圧下に濃
縮し、残留物をｎ−ヘキサンで洗い、これに
THF5mlを加えて不溶物を去した。この液
を、氷冷下、先に調製した溶液とプロピレンオ
キシド１mlの混合溶液に加えた。減圧下に溶媒
を留去後、残渣の酢酸エチル溶液を水洗し、減
圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで
精製〔ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）〕
すると、（3R、4R）−３−〔２−（２−クロロア
セトアミドチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−４−メチルスルホ
ニル−２−アゼチジノン0.13ｇが得られた。 IRνKBr maxcm^-1：3370、3270、1790、1680、1540 NMR（DMSO−d₆、ppm）：3.00（ｓ、CH₃）、
3.93（ｓ、CH₃）、4.33（ｓ、−CH₂−）、4.93（ｄ、
Ｊ＝５Hz、C₄−Ｈ）、5.57（dd、Ｊ＝５、９Hz、
C₃−Ｈ）、7.53（ｓ、

【式】 ）、8.30（ｄ、Ｊ＝９Hz、NH）、9.40（ｓ、
NH）、12.73（ｓ、NH） (2) 上記(1)で得られた（3R、4R）−３−〔２−
（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−４−
メチルスルホニル−２−アゼチジノン0.46ｇを
DMF3mlに溶かし、これに無水硫酸−ピリジン
コンプレツクス0.36ｇを加え12日間反応させ
た。エーテルを加えて分離する油状物をエーテ
ルで洗つた。油状物を水に溶かし、
Dowex50W樹脂（ダウケミカル社製）ナトリ
ウム型10mlを加え、30分間かきまぜた。樹脂を
去し、液をXAD−樹脂（ローム・アン
ド・ハース社製）を充てんしたカラムで精製す
ると（3R、4R）−３−〔２−（２−クロロアセ
トアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕−４−メチルスルホニ
ル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリ
ウム0.023ｇが得られた。 IRνKBr maxcm^-1：3450〜3400、1785、1685、
1672、1280、1260、1052 NMR（DMSO−d₆、ppm）：3.84（ｓ、CH₃）、
4.33（ｓ、−CH₂−）、5.15（ｄ、Ｊ＝５Hz、C₄−
Ｈ）、5.71（dd、Ｊ＝５、９Hz、C₃−Ｈ）、7.53
（ｓ、

【式】 ）、9.45（ｄ、Ｊ＝９Hz、NH）、12.88（ｓ、
NH） 参考例 11 （3S、4R）−３−アミノ−４−シアノ−２−ア
ゼチジノン・Ｐ−トルエンスルホン酸塩0.30ｇを
テトラヒドロフラン12mlに溶かし、これに氷冷下
0.12ｇのトリエチルアミン、ついで２−（２−ク
ロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−２−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１
−メチルエトキシイミノ）酢酸クロリド・塩酸塩
0.60ｇを加えた。室温で40分間かきまぜ、減圧下
濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製〔酢酸
エチル−クロロホルム−メタノール（３：３：
１）〕すると、（3S、4R）−３−〔２−（２−クロロ
アセトアミドチアゾール−４−イル）−２−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド〕−４−シアノ
−２−アゼチジノン0.27ｇが得られた。 IRνKBr maxcm^-1：1785、1740、1675、1530 実施例 １ (1) （3R、4R）−４−メチルスルホニル−３−
トリチルアミノ−２−アゼチジノン12.3ｇを
DMF150mlに溶解した溶液に、シアン化カリウ
ム1.6ｇを水24mlに溶かした溶液を氷冷下に加
えたのち、室温（約25℃）で30分間かきまぜ
た。反応液に氷水、酢酸エチルを加え、酢酸エ
チル層をとり、水洗後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシ
リカゲルカラムで精製〔酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン（１：１）で展開〕すると、（3S、4RS）−
４−シアノ−３−トリチルアミノ−２−アゼチ
ジノン（4R：4S＝１：１）、6.7ｇが得られた。 IRνKBr maxcm^-1：2230、1770 (2) 上記(1)で得た（3S、4RS）−４−シアノ−３
−トリチルアミノ−２−アゼチジノン、10.6ｇ
をアセトン20mlに溶解した溶液に、ｐ−トルエ
ンスルホン酸モノハイドレート6.3ｇを加えて
均一溶液としたのち、析出する結晶を取、少
量のアセトンついでエーテルで洗浄した。液
は減圧下に濃縮し、残留物にアセトンを加え析
出する結晶を取した。液を濃縮し、上記と
同様な操作を行ない結晶として合計3.4ｇの
（3S、4R）−３−アミノ−４−シアノ−２−ア
ゼチジノン・ｐ−トルエンスルホン酸塩(A)を得
た。液は減圧下に濃縮後残留物にエーテルを
加え、得られる不溶物を取しエーテルで洗浄
すると（3S、4S）−３−アミノ−４−シアノ−
２−アゼチジノン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
(B)4.1ｇが得られた。このものは（3S、4R）一
体を約10％含有していた。 (A) IRνKBr maxcm^-1：1770、1200 NMR（DMSO−d₆、ppm）：2.30（ｓ、
CH₃）、4.55（ｄ、Ｊ＝２Hz、C₄−Ｈ）、4.95
（ｄ、Ｊ＝２Hz、C₃−Ｈ）、7.03（ｄ、Ｊ＝８
Hz、arom Ｈ）、7.46（ｄ、Ｊ＝８Hz、arom
Ｈ）、8.30〜9.00（broad、NH₂）、9.46（broad
ｓ、NH） (B) IRνKBr maxcm^-1：1800、1180 実施例 ２ (1) （3S、4RS）−４−シアノ−３−トリチルア
ミノ−２−アゼチジノン1.10ｇ、トリエチルア
ミン0.50ｇ、塩化メチレン20mlの混合物に、氷
冷下、かきまぜながらtert.−ブチルジメチルシ
リルクロリド0.56ｇを加えた。室温（約25℃）
で30分間かきまぜたのち、反応液を減圧下に濃
縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー〔酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３）で
展開〕に付すと（3S、4RS）−１−tert−ブチ
ルジメチルシリル−４−シアノ−３−トリチル
アミノ−２−アゼチジノン、0.64ｇが得られ
た。 IRνKBr maxcm^-1：2950、2240、1760、1260 NMR（CDCl₃、ppm）：0.13（ｓ、CH₃）、0.80
（ｓ、ｔ−Bu）、3.03（ｄ、Ｊ＝２Hz、C₄−Ｈ）、
3.10（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH）、3.43（ｄ、Ｊ＝５
Hz、C₄−Ｈ）、4.46（dd、Ｊ＝２、８Hz、C₃−
Ｈ）、4.50（dd、Ｊ＝５、８Hz、C₃−Ｈ）、7.00
〜7.50（ｍ、arom Ｈ） (2) 上記(1)で得られた４−シアノ化合物0.469ｇ、
メタノール５ml、30％過酸化水素水0.33mlおよ
びIN−水酸化ナトリウム溶液１mlの混合物を
室温（約25℃）で４時間かきまぜた。反応液を
減圧下に濃縮後、残留物に酢酸エチルおよび飽
和食塩水を加え、有機層を分離し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸
エチルで展開）に付すと（3S、4RS）−４−カ
ルバモイル−３−トリチルアミノ−２−アゼチ
ジノン（4R：4S＝１：１の混合物）0.557ｇが
得られた。 IRνKBr maxcm^-1：1750、1670 NMR（DMSO−d₆＋D₂O、ppm）：3.46（ｄ、
Ｊ＝４Hz、C₄−Ｈ）、3.56（ｄ、Ｊ＝２Hz、C₄−
Ｈ）、4.03（ｄ、Ｊ＝２Hz、C₃−Ｈ）4.26（ｄ、
Ｊ＝４Hz、C₃−Ｈ）、7.2〜7.7（ｍ、arom Ｈ） 実施例 ３ (1) （3S、4S）−４−アセトキシ−３−ベンジル
オキシカルボキサミド−２−アゼチジノン６ｇ
をジメチルホルムアミド30mlに溶解した溶液
に、シアン化カリウム1.5ｇを水５mlに溶解し
た溶液を氷冷下加え、室温（約25℃）で30分間
かきまぜた。氷水にあけ酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち減圧下に濃縮した。残留物を塩
化メチレン30mlに溶解し、トリエチルアミン
2.2ｇを加え、氷冷下にtert−ブチルシリルクロ
リド3.2ｇを加えた。室温で30分間かきまぜた
のち、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー〔酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン（１：１）で展開〕に付すと、（3S、4R）
−３−ベンジルオキシカルボキサミド−１−
tert−ブチルジメチルシリル−４−シアノ−２
−アゼチジノン、0.300ｇが得られた。 IRνfilm maxcm^-1：2950、2920、2140、1745、
1720、1250 NMR（CDCl₃、ppm）：0.06（ｓ、CH₃）、0.90
（ｓ、ｔ−Bu）、4.36（ｄ、Ｊ＝２Hz、C₄−Ｈ）、
4.70（dd、Ｊ＝２、８Hz、C₃−Ｈ）、5.02（ｓ、−
CH₂−）、5.46（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH）、7.23（ｓ、
arom Ｈ） (2) 上記(1)で得られた４−シアノ化合物0.300ｇ
をエタノール５mlに溶解し、氷冷下に30％過酸
化水素水0.3ml、IN−水酸化ナトリウム水溶液
0.15mlを加え室温（約25℃）で１時間かきまぜ
た。減圧下に濃縮後、残留物に酢酸エチル、水
を加えて振り混ぜ、酢酸エチル層を分離し無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮し
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エ
チルで展開）に付すと（3S、4R）−３−ベンジ
ルオキシカルボキサミド−４−カルバモイル−
２−アゼチジノン0.04ｇが得られた。 mp 153〜155℃（dec.） IRνKBr maxcm^-1：1770、1705、1690、1665、
1520、1250 NMR（DMSO−d₆、ppm）：3.91（ｄ、Ｊ＝２
Hz、C₄−Ｈ）、4.42（dd、Ｊ＝２、８Hz、C₃−
Ｈ）、5.06（ｓ、−CH₂−）、7.18、7.60（eachbr
ｓ、CONH₂）、7.36（ｓ、arom Ｈ）、8.04（ｄ、
Ｊ＝８Hz、NH）、8.30（br ｓ、NH） 実施例 ４ （3S、4S）−３−ベンジルオキシカルボキサミ
ド−４−シアノ−２−アゼチジノン122mgをジメ
チルスルホキシド１mlに溶かし、20℃でかきまぜ
ながら30％過酸化水素水0.1ml、ついでIN−水酸
化ナトリウム溶液0.1mlを加えた。10分後析出し
た結晶を取し、少量の99％エタノールで洗浄、
乾燥して（3S、4S）−３−ベンジルオキシカルボ
キサミド−４−カルバモイル−２−アゼチジノン
42mgを得た。液はXAD−カラムクロマトグ
ラフイーに付し（30％エタノール水で展開）さら
に、（3S、4S）−３−ベンジルオキシカルボキサ
ミド−４−カルバモイル−２−アゼチジノン37mg
を得た。 mp236〜240℃（dec.） 〔α〕²⁰ _D＋10.43（DMSO、ｅ＝１） IRνKBr maxcm^-1：3400、3310、1775、1740、
1675、1545 NMR（DMSO、ppm）：4.14（ｄ、Ｊ＝５Hz、
C₄−Ｈ）、5.06（ｓ、−CH₂−）、5.08（dd、Ｊ＝５、
８Hz、C₃−Ｈ）、7.30（broad ｓ、NH₂）、7.35
（ｓ、arom Ｈ）、7.52（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH）、
8.33（broad ｓ、NH） 実施例 ５ (1) （3R、4R）−３−〔２−（２−クロロアセト
アミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−４−メチルスルホニル
−２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウ
ム0.53ｇをDMF15mlに溶かし、これにシアン
化カリウム0.07ｇを水2.5mlに溶かした溶液を
氷冷下加えた。室温で30分間かきまぜ、減圧下
濃縮し、残留物をXAD−カラムで精製する
と、（3S、4S）−３−〔２−（２−クロロアセト
アミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−４−シアノ−２−アゼ
チジノン−１−スルホン酸ナトリウム0.03ｇが
得られた。 本品のIR、NMRは参考例２で得られた化合
物に一致した。 (2) 上記(1)で得られた４−シアノ化合物0.236ｇ
をジメチルスルホキシド２mlに溶かし、これに
30％過酸化水素0.1mlとＮ−水酸化ナトリウム
水溶液0.1mlを加え、約250℃で30分間かきまぜ
た。約２mlの水を加え、この溶液をXAD−
カラムで精製すると（3S、4S）−４−カルバモ
イル−３−〔２−（２−クロロアセトアミドチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−２−アゼチジノン−１−スルホン
酸ナトリウム0.04ｇが得られた。 IRνKBr maxcm^-1：3400、1770、1680、1550、
1270、1050 NMR（DMSO−d₆、ppm）：3.90（ｓ、
OCH₃）、4.32（ｓ、−CH₂−）、4.40（ｄ、Ｊ＝６
Hz、C₄−Ｈ）、5.33（dd、Ｊ＝６、９Hz、C₃−
Ｈ）、7.40（broad ｓ、CONH₂）、7.51（ｓ、

【式】 ）、9.20（ｄ、Ｊ＝９Hz、NH） 実施例 ６ （3S、4RS）−４−シアノ−３−トリフエニル
メチルアミノ−２−アゼチジノン1.06ｇをジクロ
ロメタン12mlに溶かし、硫酸水素テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム1.02ｇを加え氷冷かきまぜなが
ら30％過酸化水素水0.68mlと１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液4.5mlを加え、50分間激しくかきまぜ
た。１規定塩酸1.3mlを含む氷水中に反応液を注
入し、分液後水層をクロロホルムで２回抽出す
る。有機層を合わせてチオ硫酸ナトリウムと食塩
を溶かした水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮後、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで精製する〔クロロホル
ム：酢酸エチル：メタノール（50：50：５）で溶
出〕と、（3S、4S）−４−カルバモイル−３−ト
リフエニルメチルアミノ−２−アゼチジノン
0.223ｇが得られた。 IRνKBr maxcm^-1：3370、1750、1675、705 NMR（DMSO−d₆、ppm）：3.44（ｄ、Ｊ＝５
Hz、C₄−Ｈ）、3.55（ｄ、Ｊ＝10Hz、NH）、4.10
（dd、Ｊ＝５、10Hz、C₃−Ｈ）、6.90（broads
NH₂）、7.0−7.6（ｍ、arom Ｈ）、7.89（ｓ、NH） 実施例 ７ （3S、4S）−３−〔２−（２−クロロアセトアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド〕−４−シアノ−２−アゼ
チジノン0.38ｇをジメチルスルホキシド２mlに溶
かし、これに30％過酸化水素水0.1mlとＮ−水酸
化ナトリウム水溶液0.1mlを加え、約25℃で30分
間かきまぜる。反応液をXAD−カラムに付加
し、精製〔30％エタノールで溶出〕すると（3S、
4S）−４−カルバモイル−３−〔２−（２−クロロ
アセトアミドチアゾール−４−イル）−２−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド〕−２−アゼチ
ジノン0.12ｇが得られる。 IRνKBr maxcm^-1：1760、1750、1680、1520、1350 NMR（DMSO−d₆、ppm）：1.52（ｓ、CH₃）、
4.27（ｄ、Ｊ＝６Hz、C₄−Ｈ）、4.34（ｓ、ClCH₂
−）、5.32（ｓ、−CH₂−）、5.46（dd、Ｊ＝６、９
Hz、C₃−Ｈ）、7.41（ｓ、

【式】）、7.60、8.08 （各々ｄ、Ｊ＝９Hz、arom Ｈ）、8.47（ｓ、NH）、
8.86（ｄ、Ｊ＝９Hz、NH） 実施例 ８ （3S、4S）−４−シアノ−３−トリフエニルメ
チルアミノ−２−アゼチジノン160mgをジクロロ
メタン２mlに溶かし、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム154mgを加え、氷冷下かきまぜな
がら30％過酸化水素水0.103mlと１規定水酸化ナ
トリウム水溶液0.68mlを加え、30分間激しくかき
まぜた。１規定塩酸0.22mlを含む氷水中に反応液
を注入し、分液後水層をクロロホルムで２回抽出
した。有機層を合わせて、食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製する
〔クロロホルム：酢酸エチル：メタノール（50：
50：５）で溶出〕と、（3S、4S）−４−カルバモ
イル−３−トリフエニルメチルアミノ−２−アゼ
チジノン75mgが得られた。本化合物のIR、NMR
スペクトルは実施例６で得られた化合物のそれら
と一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R¹はアシル化されまたは保護されてい
   てもよいアミノ基を、Ｘは水素またはメトキシ基
   を、Ｗは水素またはスルホ基を示す］で表される
   ４−シアノ−２−アゼチジノン誘導体。 ２ 式 ［式中、R²はアシル化されまたは保護されてい
   てもよいアミノ基を、Ｘは水素またはメトキシ基
   を、Ｗは水素またはスルホ基を、Ｙはハロゲンま
   たは式−OCOR³、−SCOR³または【式】 （R³は炭化水素基を、ｎは１または２を示す）
   で表される基を示す］で表される化合物とシアノ
   化合物を反応させ、必要に応じて保護基を除去す
   ることを特徴とする、式 ［式中、R¹はアシル化されまたは保護されてい
   てもよいアミノ基を、ＸおよびＷは前記と同意義
   を示す］で表される４−シアノ−２−アゼゼチジ
   ノン誘導体の製造法。