JPH04230376A - 二置換ポリメチレンイミンおよびそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
二置換ポリメチレンイミンおよびそれらを含有する製薬組成物Info
- Publication number
- JPH04230376A JPH04230376A JP3171170A JP17117091A JPH04230376A JP H04230376 A JPH04230376 A JP H04230376A JP 3171170 A JP3171170 A JP 3171170A JP 17117091 A JP17117091 A JP 17117091A JP H04230376 A JPH04230376 A JP H04230376A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- bis
- piperidine
- chain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims abstract 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 39
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 10
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 10
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 4
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWDKHHOXZRUHED-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diphenylethyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MWDKHHOXZRUHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- SJZYMRSEZHEKKN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-bromo-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-fluorobenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(CBr)C1=CC=C(F)C=C1 SJZYMRSEZHEKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPESQVSQYZEASZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(4-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CN)C1=CC=C(F)C=C1 NPESQVSQYZEASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLGFGBLKOIZOM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=O)C1=CC=CC=C1 HLLGFGBLKOIZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRAXZOQQWZPPAD-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-[2,2-bis(methylamino)ethylamino]-6-[4-(2,2-diphenylethylamino)piperidin-1-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]-1-N,1-N'-dimethylethane-1,1,2-triamine Chemical compound CNC(NC)CNC1=NC(NCC(NC)NC)=NC(N2CCC(CC2)NCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 ZRAXZOQQWZPPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQMCEOLJJAMZCO-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-dicyclopropyl-6-[4-(2,2-diphenylethylamino)piperidin-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CNC(CC1)CCN1C(N=C(NC1CC1)N=1)=NC=1NC1CC1 XQMCEOLJJAMZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADUXZSSTOYQLD-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxypiperidine Chemical compound CCOC1(OCC)CCNCC1 WADUXZSSTOYQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUDAAIORRNZVRU-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-diphenylpropylsulfanyl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1SCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HUDAAIORRNZVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- -1 benzodioxanyl Chemical group 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 231100001228 moderately toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- YLWUSMHZABTZGP-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCNCC1 YLWUSMHZABTZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- 239000012313 reversal agent Substances 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、二置換ポリメチレンイ
ミンおよびそれらを含有する製薬組成物に関する。
ミンおよびそれらを含有する製薬組成物に関する。
【0002】本発明は、特に一般式I
【化3】
〔式中、a) XはCH基または窒素原子であり、b
) Aは式
) Aは式
【化4】
(式中、Bはヘテロ原子である酸素または硫黄であるか
または基NR′(但し、R′は水素原子またはそれぞれ
5個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル
基であり、qは1〜3の整数である)を有するポリメチ
レンイミン基であり、 c) R1 、R2 、R3 およびR4 は同じで
あるか異なるものであり、それぞれ水素原子、1〜6個
の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基であり
、任意にハロゲン原子、1個以上のヒドロキシ基または
アミノ化基−N(R5 R6 )(但し、R5 および
R6 は同じであるかまたは異なるものであり、それぞ
れ水素原子または1〜6個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝状アルキル基であるか、またはR5 およびR6
は、それらが結合している窒素原子と共に4〜6個の
炭素原子および任意に追加のヘテロ原子である酸素また
は硫黄を有する複素環を形成する)によって置換されて
いるもの、それぞれ2〜6個の炭素原子を有するアルケ
ニルまたはアルキニル基、または3〜6個の炭素原子を
有するシクロアルキル基であるか、或いはR1 、R2
および/またはR3 、R4 の対のそれぞれが、そ
れらが結合している窒素原子と共に4〜6個の炭素原子
および任意に追加のヘテロ原子である酸素または硫黄を
有する複素環を形成し、d) Zは1〜5個の炭素原
子を有する直鎖または分枝状炭化水素基であり、 e) Rは水素原子、1〜5個の炭素原子を有する直
鎖または分枝状アルキル基、2〜5個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝状アルケニル基、または(Y)m ま
たは( Y′)n によって任意に置換されたフェニル
基であり、 f) YおよびY′は、同じであるかまたは異なるも
のであり、それぞれ水素またはハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、または1〜5個の炭素原子を有するアル
キルまたはアルコキシ基であり、 g) mおよびnは、同じであるかまたは異なるもの
であり、それぞれ1または2の整数を表わす〕を有する
ポリメチレンイミンに関する。
または基NR′(但し、R′は水素原子またはそれぞれ
5個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル
基であり、qは1〜3の整数である)を有するポリメチ
レンイミン基であり、 c) R1 、R2 、R3 およびR4 は同じで
あるか異なるものであり、それぞれ水素原子、1〜6個
の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基であり
、任意にハロゲン原子、1個以上のヒドロキシ基または
アミノ化基−N(R5 R6 )(但し、R5 および
R6 は同じであるかまたは異なるものであり、それぞ
れ水素原子または1〜6個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝状アルキル基であるか、またはR5 およびR6
は、それらが結合している窒素原子と共に4〜6個の
炭素原子および任意に追加のヘテロ原子である酸素また
は硫黄を有する複素環を形成する)によって置換されて
いるもの、それぞれ2〜6個の炭素原子を有するアルケ
ニルまたはアルキニル基、または3〜6個の炭素原子を
有するシクロアルキル基であるか、或いはR1 、R2
および/またはR3 、R4 の対のそれぞれが、そ
れらが結合している窒素原子と共に4〜6個の炭素原子
および任意に追加のヘテロ原子である酸素または硫黄を
有する複素環を形成し、d) Zは1〜5個の炭素原
子を有する直鎖または分枝状炭化水素基であり、 e) Rは水素原子、1〜5個の炭素原子を有する直
鎖または分枝状アルキル基、2〜5個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝状アルケニル基、または(Y)m ま
たは( Y′)n によって任意に置換されたフェニル
基であり、 f) YおよびY′は、同じであるかまたは異なるも
のであり、それぞれ水素またはハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、または1〜5個の炭素原子を有するアル
キルまたはアルコキシ基であり、 g) mおよびnは、同じであるかまたは異なるもの
であり、それぞれ1または2の整数を表わす〕を有する
ポリメチレンイミンに関する。
【0003】
【従来の技術】従来の技術は、具体的には、式
【化5】
(式中、A′は任意に1個以上のOH基によって置換さ
れたC3 〜C5 アルケニル基であり、X′はCHま
たはNであり、n′は0、1または2を表わし、Y″は
OまたはN−R′1 (但し、R′1 は水素、(C1
〜C5 )−アルキルまたは−ヒドロキシアルキル、
(C2 〜C5 )アルケニル、または(C3〜C7
)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニルであり、
R′は水素、(C1 〜C5 )アルキル、(C5 〜
C7 )シクロアルキルまたは任意に置換したフェニル
であり、Bは具体的には(C1 〜C5 )アルキル、
(C2 〜C5 )アルケニル、フェニル、ナフチル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル
、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシニル、Δ3 −
クロメニル、チオクロメニルまたはクロマニルである)
を有するポリメチレンイミンであって、このポリメチレ
ンイミンが酸素の吸収を促進し、それにより大脳の消耗
症の治療に用いることができるものに関するフランス国
特許第2524467号公報によって示されている。
れたC3 〜C5 アルケニル基であり、X′はCHま
たはNであり、n′は0、1または2を表わし、Y″は
OまたはN−R′1 (但し、R′1 は水素、(C1
〜C5 )−アルキルまたは−ヒドロキシアルキル、
(C2 〜C5 )アルケニル、または(C3〜C7
)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニルであり、
R′は水素、(C1 〜C5 )アルキル、(C5 〜
C7 )シクロアルキルまたは任意に置換したフェニル
であり、Bは具体的には(C1 〜C5 )アルキル、
(C2 〜C5 )アルケニル、フェニル、ナフチル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル
、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシニル、Δ3 −
クロメニル、チオクロメニルまたはクロマニルである)
を有するポリメチレンイミンであって、このポリメチレ
ンイミンが酸素の吸収を促進し、それにより大脳の消耗
症の治療に用いることができるものに関するフランス国
特許第2524467号公報によって示されている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の式Iの化合物
では著しい構造上の改質がなされており、この化合物は
例26に記載されている薬理学的研究によって示される
ように、当業界に知られている同様な化合物の薬理学的
および治療作用とは全く異なる特に重要な薬理学的およ
び治療作用を有する。
では著しい構造上の改質がなされており、この化合物は
例26に記載されている薬理学的研究によって示される
ように、当業界に知られている同様な化合物の薬理学的
および治療作用とは全く異なる特に重要な薬理学的およ
び治療作用を有する。
【0005】本発明は、一般式Iの化合物の製造法であ
って、一般式II
って、一般式II
【化6】
(式中、X,A,R1 ,R2 ,R3 およびR4
は、前記に定義された通りである)を有するポリメチレ
ンイミンを、一般式III
は、前記に定義された通りである)を有するポリメチレ
ンイミンを、一般式III
【化7】
(式中、Z,R,Y,Y′、mおよびnは、前記に定義
された通りであり、Tはハロゲン原子、例えば塩素また
は臭素原子であるかまたはトシルオキシ基である)を有
する化合物と縮合させるか、または一般式IV
された通りであり、Tはハロゲン原子、例えば塩素また
は臭素原子であるかまたはトシルオキシ基である)を有
する化合物と縮合させるか、または一般式IV
【化8】
(式中、X,R1 ,R2 ,R3 およびR4は、前
記に定義された通りである)を有するハロゲン化化合物
を、一般式V
記に定義された通りである)を有するハロゲン化化合物
を、一般式V
【化9】
(式中、A,Z,R,Y,Y′、mおよびnは、前記に
定義された通りである)を有するポリメチレンイミンと
縮合させることを特徴とする方法にも関する。
定義された通りである)を有するポリメチレンイミンと
縮合させることを特徴とする方法にも関する。
【0006】化合物IIとIIIの縮合は、好ましくは
4または5個の炭素原子を有するアルコール、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセタミド、アセトニトリルお
よびテトラヒドロフランから選択される溶媒中で行われ
る。
4または5個の炭素原子を有するアルコール、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセタミド、アセトニトリルお
よびテトラヒドロフランから選択される溶媒中で行われ
る。
【0007】縮合は、反応の経過中に形成される酸の受
容体の存在において80〜120℃の温度で行うのが有
利である。この受容体は、炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩、トリエチルアミンおよび縮合に用いられ
る化合物IIの過剰量から選択することができる。
容体の存在において80〜120℃の温度で行うのが有
利である。この受容体は、炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩、トリエチルアミンおよび縮合に用いられ
る化合物IIの過剰量から選択することができる。
【0008】一方、Bが酸素または硫黄原子(したがっ
て、BH=OHまたはSH)であるときには、水素化ナ
トリウムを用いて化合物IIに予めナトリウムを導入し
ておくのが有利である。
て、BH=OHまたはSH)であるときには、水素化ナ
トリウムを用いて化合物IIに予めナトリウムを導入し
ておくのが有利である。
【0009】化合物IVとVの縮合は、ブタノール、ま
たはペンタノールのような4または5個の炭素原子を有
するアルコール、およびジメチルホルムアミドまたはジ
メチルアセタミドのような脂肪族アミドから選択される
溶媒中で特に有利に行われる。反応は、反応の経過中に
形成される水素酸の受容体の存在下にて120〜150
℃の温度で行うのが好ましい。この受容体は炭酸カリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、お
よび縮合に用いられる化合物Vの過剰量から選択するこ
とができる。Bが酸素または硫黄原子(したがって、B
H=OHまたはSH)であるときには、水素化ナトリウ
ムを用いてナトリウムを化合物Vに導入するのが有利で
ある。
たはペンタノールのような4または5個の炭素原子を有
するアルコール、およびジメチルホルムアミドまたはジ
メチルアセタミドのような脂肪族アミドから選択される
溶媒中で特に有利に行われる。反応は、反応の経過中に
形成される水素酸の受容体の存在下にて120〜150
℃の温度で行うのが好ましい。この受容体は炭酸カリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、お
よび縮合に用いられる化合物Vの過剰量から選択するこ
とができる。Bが酸素または硫黄原子(したがって、B
H=OHまたはSH)であるときには、水素化ナトリウ
ムを用いてナトリウムを化合物Vに導入するのが有利で
ある。
【0010】本発明は、化合物I(但し、Bは基NR′
である)、すなわち更に詳細には、一般式I′
である)、すなわち更に詳細には、一般式I′
【化10
】 〔式中、X,Z,R,R1 ,R2 ,R3 ,R4
,Y,Y′、mおよびnは、前記に定義された通りであ
り、A′は式
】 〔式中、X,Z,R,R1 ,R2 ,R3 ,R4
,Y,Y′、mおよびnは、前記に定義された通りであ
り、A′は式
【化11】
(式中、qおよびR′は前記に定義の通りである)を有
するポリメチレンイミン基である〕を有する化合物の製
造法であって、一般式VI
するポリメチレンイミン基である〕を有する化合物の製
造法であって、一般式VI
【化12】
(式中、X,R1 ,R2 ,R3 ,R4 およびq
は前記に定義した通りである)を有するケトンと、一般
式VII
は前記に定義した通りである)を有するケトンと、一般
式VII
【化13】
(式中、R′,Z,R,Y,Y′、mおよびnは前記に
定義した通りである)を有するアミンとの混合物をナト
リウムシアノボロハイドライドで処理することを特徴と
する方法にも関する。
定義した通りである)を有するアミンとの混合物をナト
リウムシアノボロハイドライドで処理することを特徴と
する方法にも関する。
【0011】反応を、低分子量アルコール、例えばメタ
ノールまたはエタノール、またはテトラヒドロフランの
ような好適な溶媒中で20〜25℃の温度および約6の
pHで行うのが特に有利である。
ノールまたはエタノール、またはテトラヒドロフランの
ような好適な溶媒中で20〜25℃の温度および約6の
pHで行うのが特に有利である。
【0012】前記の方法に用いられる出発材料は、既知
化合物または下記の例に示されるような同様な化合物を
製造するのに記載された方法にしたがって既知物質から
製造される化合物である。
化合物または下記の例に示されるような同様な化合物を
製造するのに記載された方法にしたがって既知物質から
製造される化合物である。
【0013】一般式Iの化合物は、酸で付加塩に転換す
ることができ、これらの塩はそのまま本発明の一部を形
成する。このような塩の形成に用いることができる酸と
しては、例えば鉱酸の系列では、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸およびリン酸を、有機酸の系列では、酢酸、プ
ロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸
、安息香酸、メタンスルホン酸およびイセチオン酸が挙
げられる。
ることができ、これらの塩はそのまま本発明の一部を形
成する。このような塩の形成に用いることができる酸と
しては、例えば鉱酸の系列では、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸およびリン酸を、有機酸の系列では、酢酸、プ
ロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸
、安息香酸、メタンスルホン酸およびイセチオン酸が挙
げられる。
【0014】更に、Zが分枝した鎖でありおよび/また
はYおよびY′が互いに異なり且つ水素原子を表わさな
いときには、化合物(I)はジアステレオマーまたは鏡
像異性体の形態をとり、これがそのまま本発明の一部を
形成することがある。
はYおよびY′が互いに異なり且つ水素原子を表わさな
いときには、化合物(I)はジアステレオマーまたは鏡
像異性体の形態をとり、これがそのまま本発明の一部を
形成することがある。
【0015】新規化合物(I)は、物理的方法、例えば
塩基の結晶化、クロマトグラフィ(特に35〜70μの
シリカ上で、窒素0.5〜1気圧の圧の下で、CH2
Cl2 /メタノールまたは酢酸エチルを溶出系として
用いるフラッシュクロマトグラフィ)により、または化
学的方法、例えば酸と付加塩の形成およびこの塩のアル
カリ剤を用いる分解によって精製することができる。
塩基の結晶化、クロマトグラフィ(特に35〜70μの
シリカ上で、窒素0.5〜1気圧の圧の下で、CH2
Cl2 /メタノールまたは酢酸エチルを溶出系として
用いるフラッシュクロマトグラフィ)により、または化
学的方法、例えば酸と付加塩の形成およびこの塩のアル
カリ剤を用いる分解によって精製することができる。
【0016】一般式Iの化合物および生理学的に許容で
きるその付加塩は重要な薬理学的および治療特性を有し
、腫瘍細胞の抗癌剤に対する耐性を抑制するのに用いる
ことができる。
きるその付加塩は重要な薬理学的および治療特性を有し
、腫瘍細胞の抗癌剤に対する耐性を抑制するのに用いる
ことができる。
【0017】本発明は、活性成分として一般式Iの化合
物または生理的に許容できるその塩を適当な製薬賦形剤
と組み合わせてまたは混合して含有する製薬組成物にも
関する。
物または生理的に許容できるその塩を適当な製薬賦形剤
と組み合わせてまたは混合して含有する製薬組成物にも
関する。
【0018】このようにして得られる製薬組成物は、通
常は投与形態をしている。これらは、例えば錠剤、糖衣
錠、軟質ゼラチンカプセル、座薬または注射若しくは飲
用溶液の形態を取ることができ、経口、直腸または非経
口投与することができる。
常は投与形態をしている。これらは、例えば錠剤、糖衣
錠、軟質ゼラチンカプセル、座薬または注射若しくは飲
用溶液の形態を取ることができ、経口、直腸または非経
口投与することができる。
【0019】投与量は、患者の年齢および体重、投与経
路、病気の性状および併用した治療によって著しく変動
することができ、投与当たり0.1〜7gの範囲である
。
路、病気の性状および併用した治療によって著しく変動
することができ、投与当たり0.1〜7gの範囲である
。
【0020】
【実施例】下記の例によって本発明を説明する。融点は
毛細管(cap.)またはコフラーホットプレート(K
)を用いて測定する。
毛細管(cap.)またはコフラーホットプレート(K
)を用いて測定する。
【0021】例1
1−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s−トリア
ジニル〕−4−〔2,2−ビス(p−フルオロフェニル
)エチルアミノ〕ピペリジン
ジニル〕−4−〔2,2−ビス(p−フルオロフェニル
)エチルアミノ〕ピペリジン
【化14】
【0022】A) 第一の方法
2,2−ビス(p−フルオロフェニル)エチルアミン(
沸点 7mm=158〜160℃)17gおよび1−〔
4,6−ビス(アリルアミノ)−2−トリアジニル〕−
4−ピペリドン塩酸塩、融点(cap.)219〜22
2℃、23.7gを連続して15〜20℃の温度で、ナ
トリウムシアノボロハイドライド4.6gを3オングス
トロームのモレキュラーシーブ20gを含有するメタノ
ール150mlに溶解したものに加える。pHをメタノ
ール性塩酸を加えることによって6に調整し、混合物を
24時間室温で攪拌する。攪拌を終了したならば、不溶
性物質を濾去し、濾液を減圧下にて留去する。残渣をエ
ーテルに吸収し、水で洗浄した後、10%NaHCO3
溶液で洗浄する。MgSO4 上で乾燥し、留去した
後、残渣をSiO2 上でCH3 COOC2 H5
を溶離剤として用いてクロマトグラフィ処理を行う。溶
出液を蒸発させた後、結晶性残渣を90%エタノールか
ら再結晶する。 融点(cap.)が66〜68℃の一水和物5.3gが
得られる。出発材料として用いた1−〔4,6−ビス(
アリルアミノ)−2−トリアジニル〕−4−ピペリドン
塩酸塩は、4,6−ジアリルアミノ−2−クロロトリア
ジンを4,4−ジエトキシピペリジンと縮合した後、生
成するジエトキシル化化合物を希塩酸を用いて加水分解
して、対応するピペリドンを得ることによって製造した
。
沸点 7mm=158〜160℃)17gおよび1−〔
4,6−ビス(アリルアミノ)−2−トリアジニル〕−
4−ピペリドン塩酸塩、融点(cap.)219〜22
2℃、23.7gを連続して15〜20℃の温度で、ナ
トリウムシアノボロハイドライド4.6gを3オングス
トロームのモレキュラーシーブ20gを含有するメタノ
ール150mlに溶解したものに加える。pHをメタノ
ール性塩酸を加えることによって6に調整し、混合物を
24時間室温で攪拌する。攪拌を終了したならば、不溶
性物質を濾去し、濾液を減圧下にて留去する。残渣をエ
ーテルに吸収し、水で洗浄した後、10%NaHCO3
溶液で洗浄する。MgSO4 上で乾燥し、留去した
後、残渣をSiO2 上でCH3 COOC2 H5
を溶離剤として用いてクロマトグラフィ処理を行う。溶
出液を蒸発させた後、結晶性残渣を90%エタノールか
ら再結晶する。 融点(cap.)が66〜68℃の一水和物5.3gが
得られる。出発材料として用いた1−〔4,6−ビス(
アリルアミノ)−2−トリアジニル〕−4−ピペリドン
塩酸塩は、4,6−ジアリルアミノ−2−クロロトリア
ジンを4,4−ジエトキシピペリジンと縮合した後、生
成するジエトキシル化化合物を希塩酸を用いて加水分解
して、対応するピペリドンを得ることによって製造した
。
【0023】B) 第二の方法
4,6−ビス(アリルアミノ)−2−(4−アミノピペ
リジノ)−1,3,5−トリアジン、融点(cap.)
120℃ 2.9gと2,2−ビス(p−フルオロフ
ェニル)−1−ブロモエタン3gをジメチルホルムアミ
ド50mlに溶解したものを、トリエチルアミノ1.2
gの存在下にて120℃で8時間加熱する。反応が完結
したならば、溶媒を減圧下にて留去し、残渣をエーテル
に吸収させた後、水で洗浄する。エーテルを留去した後
、油状残渣をSiO2 上で溶離剤としてCH3 CO
OC2 H5 を用いてクロマトグラフィ処理を行う。 溶出液を蒸発させると結晶性残渣が生じ、これを90%
エタノールから再結晶する。融点(cap.)が66〜
68℃の一水和物結晶1.9gが得られる。出発材料と
して用いた4,6−ビス(アリルアミノ)−2−(4−
アミノピペリジノ)−1,3,5−トリアジンは、4−
アセタミドピペリジンを4,6−ビス(アリルアミノ)
−2−クロロトリアジンとジメチルホルムアミド中で縮
合させた後、生成する化合物を水酸化ナトリウムのエタ
ノール溶液で加水分解することによって製造した。
リジノ)−1,3,5−トリアジン、融点(cap.)
120℃ 2.9gと2,2−ビス(p−フルオロフ
ェニル)−1−ブロモエタン3gをジメチルホルムアミ
ド50mlに溶解したものを、トリエチルアミノ1.2
gの存在下にて120℃で8時間加熱する。反応が完結
したならば、溶媒を減圧下にて留去し、残渣をエーテル
に吸収させた後、水で洗浄する。エーテルを留去した後
、油状残渣をSiO2 上で溶離剤としてCH3 CO
OC2 H5 を用いてクロマトグラフィ処理を行う。 溶出液を蒸発させると結晶性残渣が生じ、これを90%
エタノールから再結晶する。融点(cap.)が66〜
68℃の一水和物結晶1.9gが得られる。出発材料と
して用いた4,6−ビス(アリルアミノ)−2−(4−
アミノピペリジノ)−1,3,5−トリアジンは、4−
アセタミドピペリジンを4,6−ビス(アリルアミノ)
−2−クロロトリアジンとジメチルホルムアミド中で縮
合させた後、生成する化合物を水酸化ナトリウムのエタ
ノール溶液で加水分解することによって製造した。
【0024】例2
1−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s−トリア
ジニル〕−4−(3,3−ジフェニルプロピルチオ)ピ
ペリジン
ジニル〕−4−(3,3−ジフェニルプロピルチオ)ピ
ペリジン
【化15】
4,6−ビス(アリルアミノ)−2−クロロトリアジン
3.6gと4−(3,3−ジフェニルプロピルチオ)ピ
ペリジン5gをブタノール100mlに溶解したものを
、K2 CO3 4.4gの存在下にて10時間加熱還
流させる。反応が完結したならば、塩を濾去し、溶媒を
減圧留去する。残渣をエーテルに吸収させる。油状生成
物9gが得られ、このエタノール中で調製したフマレー
トから融点(K)が168℃の結晶7.8gを生成する
。出発材料として用いたピペリジンであって、そのフマ
レートの融点(K)が160℃であるものは、対応する
N−エトキシカルボニル化合物を(CH3 )3SiC
lで加水分解することによって調製した。
3.6gと4−(3,3−ジフェニルプロピルチオ)ピ
ペリジン5gをブタノール100mlに溶解したものを
、K2 CO3 4.4gの存在下にて10時間加熱還
流させる。反応が完結したならば、塩を濾去し、溶媒を
減圧留去する。残渣をエーテルに吸収させる。油状生成
物9gが得られ、このエタノール中で調製したフマレー
トから融点(K)が168℃の結晶7.8gを生成する
。出発材料として用いたピペリジンであって、そのフマ
レートの融点(K)が160℃であるものは、対応する
N−エトキシカルボニル化合物を(CH3 )3SiC
lで加水分解することによって調製した。
【0025】例3
4−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s−トリア
ジニル〕アミノ−1−(2,2−ジフェニルエチル)ピ
ペリジン
ジニル〕アミノ−1−(2,2−ジフェニルエチル)ピ
ペリジン
【化16】
4,6−ジアリルアミノ−2−クロロ−1,3,5−ト
リアジン2.3gと4−アミノ−1−(2,2−ジフェ
ニルエチル)ピペリジン2.8gの溶液を、トリエチル
アミン1.4mlの存在下にてブタノール50ml中で
10時間加熱還流させる。反応が完結したならば、ブタ
ノールを減圧留去し、残渣をエーテルに吸収させる。エ
ーテル性溶液を水で洗浄した後、エーテルを留去する。 油状残渣を、SiO2 上で溶離剤としてCH3 CO
OC2 H5 を用いてクロマトグラフィによって精製
する。溶出液を蒸発させると、樹脂状の生成物2.6g
を生成する。 出発材料として用いた4−アミノ−1−(2,2−ジフ
ェニルエチル)ピペリジン、融点(cap.)41〜4
5℃は、ジフェニルアセトアルデヒドと4−アセタミド
ピペリジンの混合物をメタノール中でNaBH3 CN
を用いて還元的アルキル化を行った後、生成する1−ジ
フェニルエチル−4−アセタミドピペリジンを4N
HClで加水分解することによって調製した。
リアジン2.3gと4−アミノ−1−(2,2−ジフェ
ニルエチル)ピペリジン2.8gの溶液を、トリエチル
アミン1.4mlの存在下にてブタノール50ml中で
10時間加熱還流させる。反応が完結したならば、ブタ
ノールを減圧留去し、残渣をエーテルに吸収させる。エ
ーテル性溶液を水で洗浄した後、エーテルを留去する。 油状残渣を、SiO2 上で溶離剤としてCH3 CO
OC2 H5 を用いてクロマトグラフィによって精製
する。溶出液を蒸発させると、樹脂状の生成物2.6g
を生成する。 出発材料として用いた4−アミノ−1−(2,2−ジフ
ェニルエチル)ピペリジン、融点(cap.)41〜4
5℃は、ジフェニルアセトアルデヒドと4−アセタミド
ピペリジンの混合物をメタノール中でNaBH3 CN
を用いて還元的アルキル化を行った後、生成する1−ジ
フェニルエチル−4−アセタミドピペリジンを4N
HClで加水分解することによって調製した。
【0026】例4
1−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s−トリア
ジニル〕−4−〔N−(2,2−ジフェニルエチル)−
N−メチルアミノ〕ピペリジン
ジニル〕−4−〔N−(2,2−ジフェニルエチル)−
N−メチルアミノ〕ピペリジン
【化17】
4,6−ジアリルアミノ−2−クロロ−1,3,5−ト
リアジン、融点(cap.)206〜208℃ 2.
3gと4−〔N−(2,3−ジフェニルエチル)−N−
メチルアミノ〕ピペリジン3gをジメチルホルムアミド
50mlに溶解したものを、K2 CO3 1.4gの
存在下にて130℃で8時間加熱する。反応が完結した
ならば、塩を濾去して、溶媒を減圧下にて留去する。残
渣をSiO2 上でCH2 Cl2 /CH3 OH(
95:5)を溶離剤として用いてクロマトグラフィを行
う。油状生成物3.2gが得られ、そのジフマレートの
融点(cap.)は172〜176℃である。出発材料
として用いたピペリジン(油状物質)は、1−アセチル
−4−ピペリジンとN−(2,2−ジフェニルエチル)
−N−メチルアミン〔シュウ酸塩の融点(cap.)=
215℃〕をメタノール中でNaBH3 CNを用いて
還元的アルキル化を行った後、NaOH/C2 H5
OHを用いるアルカリ性加水分解によって調製した。1
−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s−トリアジ
ニル〕−4−〔N−(ジフェニルエチル)−N−メチル
アミノ〕ピペリジンも、同様にして例1の方法Bに記載
の方法によって調製した。
リアジン、融点(cap.)206〜208℃ 2.
3gと4−〔N−(2,3−ジフェニルエチル)−N−
メチルアミノ〕ピペリジン3gをジメチルホルムアミド
50mlに溶解したものを、K2 CO3 1.4gの
存在下にて130℃で8時間加熱する。反応が完結した
ならば、塩を濾去して、溶媒を減圧下にて留去する。残
渣をSiO2 上でCH2 Cl2 /CH3 OH(
95:5)を溶離剤として用いてクロマトグラフィを行
う。油状生成物3.2gが得られ、そのジフマレートの
融点(cap.)は172〜176℃である。出発材料
として用いたピペリジン(油状物質)は、1−アセチル
−4−ピペリジンとN−(2,2−ジフェニルエチル)
−N−メチルアミン〔シュウ酸塩の融点(cap.)=
215℃〕をメタノール中でNaBH3 CNを用いて
還元的アルキル化を行った後、NaOH/C2 H5
OHを用いるアルカリ性加水分解によって調製した。1
−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s−トリアジ
ニル〕−4−〔N−(ジフェニルエチル)−N−メチル
アミノ〕ピペリジンも、同様にして例1の方法Bに記載
の方法によって調製した。
【0027】例5〜28
下記の化合物は、例1〜4に記載の調製法の1種類以上
を用いて調製した。 5) 1−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s
−トリアジニル〕−4−(2,2−ジフェニルエチルア
ミノ)ピペリジン、融点(cap.):69〜72℃、
6) 1−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s
−トリアジニル〕−4−(3,3−ジフェニルプロピル
アミノ)ピペリジン、融点(cap.):88〜92℃
、7) 1−(4−プロピルアミノ−6−アリルアミ
ノ−2−s−トリアジニル)−4−(2,2−ジフェニ
ルエチルアミノ)ピペリジン、融点(cap.):56
〜58℃、 8) 1−(4−プロピルアミノ−6−アリルアミノ
−2−s−トリアジニル)−4−(3,3−ジフェニル
プロピルアミノ)ピペリジン、融点(cap.):78
〜83℃、 9) 1−(ビス−2,4−アリルアミノ−6−ピリ
ミジニル)−4−(3,3−ジフェニルプロピルアミノ
)ピペリジン、フマレートの融点(cap.):209
〜211℃、 10) 1−(4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s
−トリアジニル〕−4−〔2−(3,5−ジメトキシフ
ェニル)−2−(2−メチルフェニル)エチルアミノ〕
ピペリジン、ジフマレートの融点(cap.)178〜
184℃、 11) 4−(4−アリルアミノ−6−プロピルアミノ
−2−s−トリアジニルアミノ)−1−(2,2−ジフ
ェニルエチル)ピペリジン、 12) 1−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s
−トリアジニル〕−4−〔3,3−ビス(3,4−ジメ
トキシフェニル)プロピルアミノ〕ピペリジン、フマレ
ートの融点:180〜182℃、 13) 1−〔4,6−ビス(ジアリルアミノ)−2−
s−トリアジニル〕−4−(2,2−ジフェニルエチル
アミノ)ピペリジン、フマレートの融点(cap.):
206〜210℃、 14) 4−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s
−トリアジニルチオ〕−1−(2,2−ジフェニルエチ
ル)ピペリジン、 15) 4−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s
−トリアジニルオキシ〕−1−(2,2−ジフェニルエ
チル)ピペリジン、 16) 1−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s
−トリアジニル〕−4−(3,3−ジフェニルプロポキ
シ)ピペリジン、 17) 1−(4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s
−トリアジニル〕−4−(2,2,2−トリフェニルエ
チルアミノ)ピペリジン、 18) 1−(4−アリルアミノ−6−アミノ−2−s
−トリアジニル)−4−(2,2−ジフェニルエチルア
ミノ)ピペリジン、 19) 1−〔4,6−ビス(3,3−ジメチルアリル
アミノ)−2−s−トリアジニル〕−4−(2,2−ジ
フェニルエチルアミノ)ピペリジン、 20) 1−〔4,6−ビス(3−メチルアリルアミノ
)−2−s−トリアジニル〕−4−(2,2−ジフェニ
ルエチルアミノ)ピペリジン、 21) 1−〔4,6−ビス(2,2−ヒドロキシエチ
ルアミノ)−2−s−トリアジニル〕−4−(2,2−
ジフェニルエチルアミノ)ピペリジン、 22) 1−〔4,6−ビス(3−クロロアリルアミノ
)−2−s−トリアジニル〕−4−(2,2−ジフェニ
ルエチルアミノ)ピペリジン、 23) 1−〔4,6−ビス(シクロプロピルアミノ)
−2−s−トリアジニル〕−4−(2,2−ジフェニル
エチルアミノ)ピペリジン、 24) 1−〔4,6−ビス(2,2−ジメチルアミノ
エチルアミノ)−2−s−トリアジニル〕−4−(2,
2−ジフェニルエチルアミノ)ピペリジン、25) 1
−〔4,6−ビス(N−アリル−N−メチルアミノ)−
2−s−トリアジニル〕−4−(2,2−ジフェニルエ
チルアミノ)ピペリジン、 26) 1−〔4,6−ビス(ジアリルアミノ)−2−
s−トリアジニル〕−4−(2,2−ジフェニルエチル
アミノ)ピペリジン、フマレートの融点(cap.):
206〜210℃、 27) 1−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s
−トリアジニル〕−4−(2,2,2−トリフェニルエ
チルアミノ)ピペリジン、融点(cap.):135〜
136℃、 28) 1−〔4,6−ビス(ジアリルアミノ)−2−
s−トリアジニル〕−4−〔2,2−ビス(2,6−ジ
メチルフェニルエチルアミノ〕ピペリジン、フマレート
の融点(cap.):205〜207℃、
を用いて調製した。 5) 1−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s
−トリアジニル〕−4−(2,2−ジフェニルエチルア
ミノ)ピペリジン、融点(cap.):69〜72℃、
6) 1−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s
−トリアジニル〕−4−(3,3−ジフェニルプロピル
アミノ)ピペリジン、融点(cap.):88〜92℃
、7) 1−(4−プロピルアミノ−6−アリルアミ
ノ−2−s−トリアジニル)−4−(2,2−ジフェニ
ルエチルアミノ)ピペリジン、融点(cap.):56
〜58℃、 8) 1−(4−プロピルアミノ−6−アリルアミノ
−2−s−トリアジニル)−4−(3,3−ジフェニル
プロピルアミノ)ピペリジン、融点(cap.):78
〜83℃、 9) 1−(ビス−2,4−アリルアミノ−6−ピリ
ミジニル)−4−(3,3−ジフェニルプロピルアミノ
)ピペリジン、フマレートの融点(cap.):209
〜211℃、 10) 1−(4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s
−トリアジニル〕−4−〔2−(3,5−ジメトキシフ
ェニル)−2−(2−メチルフェニル)エチルアミノ〕
ピペリジン、ジフマレートの融点(cap.)178〜
184℃、 11) 4−(4−アリルアミノ−6−プロピルアミノ
−2−s−トリアジニルアミノ)−1−(2,2−ジフ
ェニルエチル)ピペリジン、 12) 1−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s
−トリアジニル〕−4−〔3,3−ビス(3,4−ジメ
トキシフェニル)プロピルアミノ〕ピペリジン、フマレ
ートの融点:180〜182℃、 13) 1−〔4,6−ビス(ジアリルアミノ)−2−
s−トリアジニル〕−4−(2,2−ジフェニルエチル
アミノ)ピペリジン、フマレートの融点(cap.):
206〜210℃、 14) 4−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s
−トリアジニルチオ〕−1−(2,2−ジフェニルエチ
ル)ピペリジン、 15) 4−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s
−トリアジニルオキシ〕−1−(2,2−ジフェニルエ
チル)ピペリジン、 16) 1−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s
−トリアジニル〕−4−(3,3−ジフェニルプロポキ
シ)ピペリジン、 17) 1−(4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s
−トリアジニル〕−4−(2,2,2−トリフェニルエ
チルアミノ)ピペリジン、 18) 1−(4−アリルアミノ−6−アミノ−2−s
−トリアジニル)−4−(2,2−ジフェニルエチルア
ミノ)ピペリジン、 19) 1−〔4,6−ビス(3,3−ジメチルアリル
アミノ)−2−s−トリアジニル〕−4−(2,2−ジ
フェニルエチルアミノ)ピペリジン、 20) 1−〔4,6−ビス(3−メチルアリルアミノ
)−2−s−トリアジニル〕−4−(2,2−ジフェニ
ルエチルアミノ)ピペリジン、 21) 1−〔4,6−ビス(2,2−ヒドロキシエチ
ルアミノ)−2−s−トリアジニル〕−4−(2,2−
ジフェニルエチルアミノ)ピペリジン、 22) 1−〔4,6−ビス(3−クロロアリルアミノ
)−2−s−トリアジニル〕−4−(2,2−ジフェニ
ルエチルアミノ)ピペリジン、 23) 1−〔4,6−ビス(シクロプロピルアミノ)
−2−s−トリアジニル〕−4−(2,2−ジフェニル
エチルアミノ)ピペリジン、 24) 1−〔4,6−ビス(2,2−ジメチルアミノ
エチルアミノ)−2−s−トリアジニル〕−4−(2,
2−ジフェニルエチルアミノ)ピペリジン、25) 1
−〔4,6−ビス(N−アリル−N−メチルアミノ)−
2−s−トリアジニル〕−4−(2,2−ジフェニルエ
チルアミノ)ピペリジン、 26) 1−〔4,6−ビス(ジアリルアミノ)−2−
s−トリアジニル〕−4−(2,2−ジフェニルエチル
アミノ)ピペリジン、フマレートの融点(cap.):
206〜210℃、 27) 1−〔4,6−ビス(アリルアミノ)−2−s
−トリアジニル〕−4−(2,2,2−トリフェニルエ
チルアミノ)ピペリジン、融点(cap.):135〜
136℃、 28) 1−〔4,6−ビス(ジアリルアミノ)−2−
s−トリアジニル〕−4−〔2,2−ビス(2,6−ジ
メチルフェニルエチルアミノ〕ピペリジン、フマレート
の融点(cap.):205〜207℃、
【0028】例29
薬理学的研究
抗癌剤に対する耐性は、抗腫瘍剤の効果に対する主要な
障害である。腫瘍細胞が試験管内または生体内で抗癌剤
に暴露されると、それらの細胞はこれらの化合物に対し
て様々な程度に耐性を得る。細胞が抗癌剤に対する耐性
を得る機構は、数多く報告されている。様々な種類の耐
性の内で、「多薬耐性(Multidrug Res
istance;MDR)」は特に興味深いものである
。 耐性の現象は誘導性膜タンパク質gP170の作用の結
果としてのものであり、その役割は細胞毒性剤の流出を
増加させることによって、その細胞内濃度を減少させ、
これらの細胞の薬剤に対する感受性を喪失させることで
ある。他の病理学に用いられる薬剤は、この耐性を部分
的または完全に逆転することが知られている(Int.
J.Cancer Res.(1988)+9,28
5−296;I.N.C.I.(1989),81,9
07−910;Trends Pharmacol.
Sci.(1989)9,54−58;Annu.Re
v.Biochem.(1988),58,137−1
71)。調節剤を細胞毒性剤と同時に加えると、これは
MDR型耐性を減少させるかまたは完全に抑制する。ア
ミオダロン(amiodarone)、ベラパミール(
verapamil)またはサイクロスポリン(cyc
losporine)のような他の疾病の治療に用いら
れるある種の薬剤がこの耐性を克服するために臨床的に
用いられてきたが、癌を治療するときには好ましくない
ことがあるそれらの固有の薬理学的特性(降圧剤または
免疫抑制剤)とそれらの毒性のために、それらの使用は
かなり限定されている。更に、熱帯性マラリア原虫によ
って発現されるクロロキンに対する耐性の機構も同様で
ある。ベラパミールは耐性種の感受性を回復させ、これ
は寄生虫学に用いられる腫瘍細胞のMDRフェノタイプ
を逆転させる化合物としての可能性を示している(Sc
ience(1987),238,1283−1285
;Science(1987),235,899−90
1)。下記の試験は、本発明の化合物が各種の医薬品に
対する獲得耐性を逆転することを示している。
障害である。腫瘍細胞が試験管内または生体内で抗癌剤
に暴露されると、それらの細胞はこれらの化合物に対し
て様々な程度に耐性を得る。細胞が抗癌剤に対する耐性
を得る機構は、数多く報告されている。様々な種類の耐
性の内で、「多薬耐性(Multidrug Res
istance;MDR)」は特に興味深いものである
。 耐性の現象は誘導性膜タンパク質gP170の作用の結
果としてのものであり、その役割は細胞毒性剤の流出を
増加させることによって、その細胞内濃度を減少させ、
これらの細胞の薬剤に対する感受性を喪失させることで
ある。他の病理学に用いられる薬剤は、この耐性を部分
的または完全に逆転することが知られている(Int.
J.Cancer Res.(1988)+9,28
5−296;I.N.C.I.(1989),81,9
07−910;Trends Pharmacol.
Sci.(1989)9,54−58;Annu.Re
v.Biochem.(1988),58,137−1
71)。調節剤を細胞毒性剤と同時に加えると、これは
MDR型耐性を減少させるかまたは完全に抑制する。ア
ミオダロン(amiodarone)、ベラパミール(
verapamil)またはサイクロスポリン(cyc
losporine)のような他の疾病の治療に用いら
れるある種の薬剤がこの耐性を克服するために臨床的に
用いられてきたが、癌を治療するときには好ましくない
ことがあるそれらの固有の薬理学的特性(降圧剤または
免疫抑制剤)とそれらの毒性のために、それらの使用は
かなり限定されている。更に、熱帯性マラリア原虫によ
って発現されるクロロキンに対する耐性の機構も同様で
ある。ベラパミールは耐性種の感受性を回復させ、これ
は寄生虫学に用いられる腫瘍細胞のMDRフェノタイプ
を逆転させる化合物としての可能性を示している(Sc
ience(1987),238,1283−1285
;Science(1987),235,899−90
1)。下記の試験は、本発明の化合物が各種の医薬品に
対する獲得耐性を逆転することを示している。
【0029】A) 試験管内でのP388/ADR−
10系に対するアドリアマイシンの細胞毒性の増加の評
価この研究では、アドリアマイシンの細胞毒性を反転化
合物の不存在下および存在下において測定した。この検
定では、アドリアマイシンによって耐性を誘発したネズ
ミ白血病P388/ADR−10を用いた。その耐性の
ファクターは、感受性系に対して260である(平均耐
性)。細胞を、10%牛胎児血清、2nMグルタミン、
50IU/mlペニシリン、50μg/mlストレプト
マイシン、10mMヘペスおよび20nMβ−メルカプ
トエタノールを含有する完全培地(RPMI1640)
で培養する。細胞をマイクロプレートに蒔き、9水準の
異なる濃度のアドリアマイシンに暴露する。MDRを逆
転する可能性に就いて試験した化合物を、同時に細胞毒
性剤として加える。次いで、細胞を48時間インキュベ
ーションする。次に生育可能な細胞の数を比色分析、マ
イクロカルチャー・テトラゾリウム・アッセイ(Mic
roculture Tetrazolium A
ssay)によって定量する(Cancer Res
.(1987),47,936−942)。結果は、I
C50、すなわちコントロール細胞の増殖を50%まで
抑制する細胞毒性剤の濃度として表わす。結果を、反転
因子(RF)RF=(IC50細胞毒性剤のみ)/(反
転化合物の存在下でのIC50細胞毒性剤)として表わ
す。表1に、式Iの様々な化合物および対照化合物で得
た反転因子の値を挙げ、式Iの化合物の極めて重要な活
性を示す。 (対照化合物の一つである)レセルピンに関しては、こ
の化合物は試験管内では極めて良好な活性を有するが、
毒性が高いため生体内では用いることができない。
10系に対するアドリアマイシンの細胞毒性の増加の評
価この研究では、アドリアマイシンの細胞毒性を反転化
合物の不存在下および存在下において測定した。この検
定では、アドリアマイシンによって耐性を誘発したネズ
ミ白血病P388/ADR−10を用いた。その耐性の
ファクターは、感受性系に対して260である(平均耐
性)。細胞を、10%牛胎児血清、2nMグルタミン、
50IU/mlペニシリン、50μg/mlストレプト
マイシン、10mMヘペスおよび20nMβ−メルカプ
トエタノールを含有する完全培地(RPMI1640)
で培養する。細胞をマイクロプレートに蒔き、9水準の
異なる濃度のアドリアマイシンに暴露する。MDRを逆
転する可能性に就いて試験した化合物を、同時に細胞毒
性剤として加える。次いで、細胞を48時間インキュベ
ーションする。次に生育可能な細胞の数を比色分析、マ
イクロカルチャー・テトラゾリウム・アッセイ(Mic
roculture Tetrazolium A
ssay)によって定量する(Cancer Res
.(1987),47,936−942)。結果は、I
C50、すなわちコントロール細胞の増殖を50%まで
抑制する細胞毒性剤の濃度として表わす。結果を、反転
因子(RF)RF=(IC50細胞毒性剤のみ)/(反
転化合物の存在下でのIC50細胞毒性剤)として表わ
す。表1に、式Iの様々な化合物および対照化合物で得
た反転因子の値を挙げ、式Iの化合物の極めて重要な活
性を示す。 (対照化合物の一つである)レセルピンに関しては、こ
の化合物は試験管内では極めて良好な活性を有するが、
毒性が高いため生体内では用いることができない。
【表1】
【0030】B) チャイニーズハムスター肺病系D
C−3F/ADに対するアクチノマイシンDの細胞毒性
の増加の評価 この研究に用いるプロトコールは、培地がβ−メルカプ
トエタノールを含まず、細胞を48時間の代わりに4日
間インキュベーションしたことを除いて例1に記載した
検定に用いたのと同じである。用いた細胞毒性剤は、ア
クチノマイシンDであった。DC−3F/AD系は極め
て耐性の高い系である。その耐性因子は10,000を
上回る。この研究の結果を表2に示す。表2の結果は、
式1の化合物が細胞毒性剤に対する耐性を著しく減少ま
たは抑制することを示している。
C−3F/ADに対するアクチノマイシンDの細胞毒性
の増加の評価 この研究に用いるプロトコールは、培地がβ−メルカプ
トエタノールを含まず、細胞を48時間の代わりに4日
間インキュベーションしたことを除いて例1に記載した
検定に用いたのと同じである。用いた細胞毒性剤は、ア
クチノマイシンDであった。DC−3F/AD系は極め
て耐性の高い系である。その耐性因子は10,000を
上回る。この研究の結果を表2に示す。表2の結果は、
式1の化合物が細胞毒性剤に対する耐性を著しく減少ま
たは抑制することを示している。
【表2】
【0031】C) 流動血球計数法
ある種の抗癌化合物、例えばアドリアマイシン(ADR
)は、既知の波長の光源による励起の後に蛍光性である
という特性を示す。この蛍光を測定することによって、
ADRの細胞内濃度を相対的に測定することが可能であ
る。流動血球計数法(FCM)はこの種の測定を行い、
ある種の活性化合物がアドリアマイシンの細胞内濃度を
増加させる場合には、速やかに定量するのに好ましい方
法である。1ml当たりの細胞(500×103 )を
固定濃度(50μM)のアドリアマイシンおよび2.5
、10および20μMの濃度で試験化合物に同時に暴露
した。5時間インキュベーションした後、アドリアマイ
シンの細胞内吸収をFCMによって評価した。分析は、
600mWの出力に対して488nmで最適化された2
025アルゴンレーザー(スペクトラ−フィジクス−フ
ランス(Spectra−Physics−Franc
e)R )を備えた流動血球計測装置ATC3000(
ブルーカー(Bruker)、フランス)で行った。試
料のそれぞれの分析は1000個/秒の速度で全部で1
0,000個の細胞について行った。結果は、細胞内A
DR蛍光の線形ヒストグラムの形態で表わした。結果の
表現:ヒストグラムのそれぞれについて、装置情報系に
よってチャンネル平均蛍光を測定した。総ての実験につ
いて、負のコントロール(ADRのない細胞)は、自動
蛍光閾値を固定した。正のコントロール(ADRを有す
る細胞)は、平均値=MN1を決定した。「試験」管(
ADRを有する細胞および化合物を有する細胞)を用い
て、化合物のそれぞれについておよびそれぞれの濃度で
平均値=MN2を決定した。結果を正のコントロール(
MN1)で得た平均蛍光に対して「試験」管(MN2)
のそれぞれについて得た平均蛍光からの変動の形で表現
する:VAR−MEAN=MN2−MN1。したがって
、表現されるパラメータは試験化合物の存在下における
アドリアマイシンの蛍光の増加である。表3は、DC−
3F/AD系についての各種の化合物で得られたADR
の蛍光の増加を示し、表4はP388/ADR10系に
ついての蛍光の増加を示す。
)は、既知の波長の光源による励起の後に蛍光性である
という特性を示す。この蛍光を測定することによって、
ADRの細胞内濃度を相対的に測定することが可能であ
る。流動血球計数法(FCM)はこの種の測定を行い、
ある種の活性化合物がアドリアマイシンの細胞内濃度を
増加させる場合には、速やかに定量するのに好ましい方
法である。1ml当たりの細胞(500×103 )を
固定濃度(50μM)のアドリアマイシンおよび2.5
、10および20μMの濃度で試験化合物に同時に暴露
した。5時間インキュベーションした後、アドリアマイ
シンの細胞内吸収をFCMによって評価した。分析は、
600mWの出力に対して488nmで最適化された2
025アルゴンレーザー(スペクトラ−フィジクス−フ
ランス(Spectra−Physics−Franc
e)R )を備えた流動血球計測装置ATC3000(
ブルーカー(Bruker)、フランス)で行った。試
料のそれぞれの分析は1000個/秒の速度で全部で1
0,000個の細胞について行った。結果は、細胞内A
DR蛍光の線形ヒストグラムの形態で表わした。結果の
表現:ヒストグラムのそれぞれについて、装置情報系に
よってチャンネル平均蛍光を測定した。総ての実験につ
いて、負のコントロール(ADRのない細胞)は、自動
蛍光閾値を固定した。正のコントロール(ADRを有す
る細胞)は、平均値=MN1を決定した。「試験」管(
ADRを有する細胞および化合物を有する細胞)を用い
て、化合物のそれぞれについておよびそれぞれの濃度で
平均値=MN2を決定した。結果を正のコントロール(
MN1)で得た平均蛍光に対して「試験」管(MN2)
のそれぞれについて得た平均蛍光からの変動の形で表現
する:VAR−MEAN=MN2−MN1。したがって
、表現されるパラメータは試験化合物の存在下における
アドリアマイシンの蛍光の増加である。表3は、DC−
3F/AD系についての各種の化合物で得られたADR
の蛍光の増加を示し、表4はP388/ADR10系に
ついての蛍光の増加を示す。
【表3】
【表4】
【0032】D) 医薬品に対する獲得耐性の生体内
での反転 例1の化合物を、MDRフェノタイプを示す腫瘍、ネズ
ミ白血病P388/ADRについて試験した。例1の化
合物およびアドリアマイシンの投与量の数種類の比率を
用いた。白血病P388/ADR(ADR耐性)は、ナ
ショナル・キャンサー・インスティテュート(Nati
onal Cancer Institute)(
米国)から入手した。106 個の細胞を0日目に雌性
B6 D2 F1 マウスに腹腔内径路によって移植し
、指示される投与図に準じて翌日に処理を開始する。例
1の化合物はヒドロキシプロピルセルロース中で調製し
、次いで懸濁液をウルトラ・タラックス(Ultra
Turrax)を用いてホモジナイズする。例1の化
合物を、細胞毒性剤投与の30〜60分前に腹腔内投与
する(両ケースとも0.2ml)。測定されるパラメー
ターは生存時間であり、 T/C =(処理動物のメジアン生存時間/コントロール動
物のメジアン生存時間)× 100 を計算することができる。体重の変動を計算し、これは
処理の毒性についての情報を提供する。コントロール群
は15〜27匹の動物からなり、処理群は5〜10匹の
動物から成る。6回の独立の実験を行った。検定はスキ
ームD1 〜4 に準じて4日間に亘って行い、D0
では腫瘍細胞を移植し、反転剤と細胞毒性剤はD1 、
D2 、D3 およびD4 に投与した。得られる結果
は、全体の結果(T/C平均およびメジアン)の形で表
5に示す。P388系は耐性が高く、ADRのみでは抗
腫瘍作用を全く示さない(T/C<120%)。50〜
200mg/kgで試験した例1の化合物は、抗腫瘍作
用を全く示さず、200mg/kgでも中程度の毒性で
ある。適度な作用は50〜100mg/kgの例1の化
合物(120%<T/C<135%)で得られ、良好な
作用は200mg/kgの例1の化合物と2mg/kg
のADRとで得られた(T/C=148.9%)。この
場合、例1の化合物の結果としての作用の増加は30.
6%である。更に、表5には、この作用が再現性があり
、考慮される独立の実験の数が4または6であるときに
はT/C平均はT/Cメジアンに極めて近いことを示し
ている。
での反転 例1の化合物を、MDRフェノタイプを示す腫瘍、ネズ
ミ白血病P388/ADRについて試験した。例1の化
合物およびアドリアマイシンの投与量の数種類の比率を
用いた。白血病P388/ADR(ADR耐性)は、ナ
ショナル・キャンサー・インスティテュート(Nati
onal Cancer Institute)(
米国)から入手した。106 個の細胞を0日目に雌性
B6 D2 F1 マウスに腹腔内径路によって移植し
、指示される投与図に準じて翌日に処理を開始する。例
1の化合物はヒドロキシプロピルセルロース中で調製し
、次いで懸濁液をウルトラ・タラックス(Ultra
Turrax)を用いてホモジナイズする。例1の化
合物を、細胞毒性剤投与の30〜60分前に腹腔内投与
する(両ケースとも0.2ml)。測定されるパラメー
ターは生存時間であり、 T/C =(処理動物のメジアン生存時間/コントロール動
物のメジアン生存時間)× 100 を計算することができる。体重の変動を計算し、これは
処理の毒性についての情報を提供する。コントロール群
は15〜27匹の動物からなり、処理群は5〜10匹の
動物から成る。6回の独立の実験を行った。検定はスキ
ームD1 〜4 に準じて4日間に亘って行い、D0
では腫瘍細胞を移植し、反転剤と細胞毒性剤はD1 、
D2 、D3 およびD4 に投与した。得られる結果
は、全体の結果(T/C平均およびメジアン)の形で表
5に示す。P388系は耐性が高く、ADRのみでは抗
腫瘍作用を全く示さない(T/C<120%)。50〜
200mg/kgで試験した例1の化合物は、抗腫瘍作
用を全く示さず、200mg/kgでも中程度の毒性で
ある。適度な作用は50〜100mg/kgの例1の化
合物(120%<T/C<135%)で得られ、良好な
作用は200mg/kgの例1の化合物と2mg/kg
のADRとで得られた(T/C=148.9%)。この
場合、例1の化合物の結果としての作用の増加は30.
6%である。更に、表5には、この作用が再現性があり
、考慮される独立の実験の数が4または6であるときに
はT/C平均はT/Cメジアンに極めて近いことを示し
ている。
【表5】
結果は、処理動物のメジアン生存時間/コントロール動
物のメジアン生存時間の比率であるT/C(%)として
表わされる。 * T/C≦85%毒性 T/C≧
120%:中位の作用 T/C≧135%:良好な作用(化合物の選択の基準)
T/C≧175%:有為な作用 n1 =独立の実験の数:T/C平均およびメジアンを
計算するために考慮される値の数。
物のメジアン生存時間の比率であるT/C(%)として
表わされる。 * T/C≦85%毒性 T/C≧
120%:中位の作用 T/C≧135%:良好な作用(化合物の選択の基準)
T/C≧175%:有為な作用 n1 =独立の実験の数:T/C平均およびメジアンを
計算するために考慮される値の数。
Claims (6)
- 【請求項1】 一般式I 【化1】 〔式中、 a) XはCH基または窒素原子であり、b) A
は式 【化2】 (式中、Bはヘテロ原子である酸素または硫黄であるか
または基NR′(但し、R′は水素原子またはそれぞれ
5個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル
基であり、qは1〜3の整数である。)を有するポリメ
チレンイミン基であり、 c) R1 、R2 、R3 およびR4 は同じで
あるか異なるものであり、それぞれ水素原子、1〜6個
の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基であり
、任意にハロゲン原子、1個以上のヒドロキシ基または
アミノ化基−N(R5 R6 )(但し、R5 および
R6 は同じであるかまたは異なるものであり、それぞ
れ水素原子または1〜6個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝状アルキル基であるか、またはR5 およびR6
は、それらが結合している窒素原子と共に4〜6個の
炭素原子および任意の追加のヘテロ原子である酸素また
は硫黄を有する複素環を形成する)によって置換されて
いるもの、それぞれ2〜6個の炭素原子を有するアルケ
ニルまたはアルキニル基、または3〜6個の炭素原子を
有するシクロアルキル基であるか、或いはR1 、R2
および/またはR3 、R4 の対のそれぞれが、そ
れらが結合している窒素原子と共に4〜6個の炭素原子
および任意に追加のヘテロ原子である酸素または硫黄を
有する複素環を形成し、d) Zは1〜5個の炭素原
子を有する直鎖または分枝状炭化水素基であり、 e) Rは水素原子、1〜5個の炭素原子を有する直
鎖または分枝状アルキル基、2〜5個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝状アルケニル基、または(Y)m ま
たは( Y′)n によって任意に置換されたフェニル
基であり、 f) YおよびY′は、同じであるかまたは異なるも
のであり、それぞれ水素またはハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、または1〜5個の炭素原子を有するアル
キルまたはアルコキシ基であり、 g) mおよびnは、同じであるかまたは異なるもの
であり、それぞれ1または2の整数を表わす〕を有する
ポリメチレンイミン、および対応するジアステレオマー
および鏡像異性体。 - 【請求項2】 請求項1に記載の化合物の酸付加塩。
- 【請求項3】 生理学的に許容可能な請求項2に記載
の塩。 - 【請求項4】 1−〔4,6−ビス(アリルアミノ)
−2−s−トリアジニル〕−4−〔2,2−ビス−(p
−フルオロフェニル)エチルアミノ〕ピペリジン。 - 【請求項5】 1−〔4,6−ビス(アリルアミノ)
−2−s−トリアジニル〕−4−〔2−(3,5−ジメ
トキシフェニル)−2−(2−メチルフェニル)エチル
アミノ)ピペリジン。 - 【請求項6】 活性成分として請求項1および3〜5
のいずれか1項に記載の化合物を適当な製薬賦形剤と共
に含む製薬組成物であって、特に腫瘍細胞の抗癌剤に対
する耐性を抑制し且つ寄生生物の抗寄生生物剤に対する
耐性を抑制するのに好適な形態を有する製薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9008817 | 1990-07-11 | ||
FR9008817A FR2664594B1 (fr) | 1990-07-11 | 1990-07-11 | Polymethylene-imines disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04230376A true JPH04230376A (ja) | 1992-08-19 |
JPH0720952B2 JPH0720952B2 (ja) | 1995-03-08 |
Family
ID=9398592
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3171170A Expired - Lifetime JPH0720952B2 (ja) | 1990-07-11 | 1991-07-11 | 二置換ポリメチレンイミンおよびそれらを含有する製薬組成物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5225411A (ja) |
EP (1) | EP0466586B1 (ja) |
JP (1) | JPH0720952B2 (ja) |
AT (1) | ATE112275T1 (ja) |
AU (1) | AU636775B2 (ja) |
CA (1) | CA2046746A1 (ja) |
DE (1) | DE69104286T2 (ja) |
DK (1) | DK0466586T3 (ja) |
ES (1) | ES2064948T3 (ja) |
FR (1) | FR2664594B1 (ja) |
IE (1) | IE69847B1 (ja) |
NZ (1) | NZ238909A (ja) |
OA (1) | OA09379A (ja) |
PT (1) | PT98275B (ja) |
ZA (1) | ZA915407B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2002042284A1 (ja) * | 2000-11-22 | 2004-03-25 | 竹内 勤 | ジベンゾスベラニルピペラジン誘導体および該誘導体を含む薬剤耐性克服剤 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2673627B1 (fr) * | 1991-03-07 | 1993-05-07 | Adir | Triazines et pyrimidines trisubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5536722A (en) * | 1991-11-12 | 1996-07-16 | Pfizer Inc. | Triazine derivatives for enhancing antitumor activity |
CA2313236A1 (en) * | 1997-12-10 | 1999-06-17 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Anticonvulsant and central nervous system-active bis(fluorophenyl)alkylamides, corresponding acids, and uses |
ATE355054T1 (de) * | 1998-07-13 | 2006-03-15 | Nps Pharma Inc | Verfahren und verbindungen zur behandlung der depression |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2524467A1 (fr) * | 1982-03-30 | 1983-10-07 | Adir | Polymethylene-imines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
FR2673627B1 (fr) * | 1991-03-07 | 1993-05-07 | Adir | Triazines et pyrimidines trisubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
-
1990
- 1990-07-11 FR FR9008817A patent/FR2664594B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-10 NZ NZ238909A patent/NZ238909A/xx unknown
- 1991-07-10 CA CA002046746A patent/CA2046746A1/fr not_active Abandoned
- 1991-07-10 US US07/728,137 patent/US5225411A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-10 DK DK91401916.1T patent/DK0466586T3/da active
- 1991-07-10 DE DE69104286T patent/DE69104286T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-10 ES ES91401916T patent/ES2064948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-10 AT AT91401916T patent/ATE112275T1/de active
- 1991-07-10 EP EP91401916A patent/EP0466586B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-10 PT PT98275A patent/PT98275B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-10 IE IE241091A patent/IE69847B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-10 AU AU80290/91A patent/AU636775B2/en not_active Ceased
- 1991-07-11 JP JP3171170A patent/JPH0720952B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-11 ZA ZA915407A patent/ZA915407B/xx unknown
- 1991-07-11 OA OA60038A patent/OA09379A/xx unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2002042284A1 (ja) * | 2000-11-22 | 2004-03-25 | 竹内 勤 | ジベンゾスベラニルピペラジン誘導体および該誘導体を含む薬剤耐性克服剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2664594B1 (fr) | 1992-09-18 |
IE69847B1 (en) | 1996-10-02 |
EP0466586A1 (fr) | 1992-01-15 |
AU636775B2 (en) | 1993-05-06 |
DK0466586T3 (da) | 1995-04-03 |
NZ238909A (en) | 1993-06-25 |
ATE112275T1 (de) | 1994-10-15 |
EP0466586B1 (fr) | 1994-09-28 |
JPH0720952B2 (ja) | 1995-03-08 |
US5225411A (en) | 1993-07-06 |
CA2046746A1 (fr) | 1992-01-12 |
ES2064948T3 (es) | 1995-02-01 |
ZA915407B (en) | 1992-04-29 |
DE69104286T2 (de) | 1995-05-18 |
OA09379A (fr) | 1992-09-15 |
AU8029091A (en) | 1992-01-16 |
PT98275A (pt) | 1992-04-30 |
PT98275B (pt) | 1998-12-31 |
DE69104286D1 (de) | 1994-11-03 |
IE912410A1 (en) | 1992-01-15 |
FR2664594A1 (fr) | 1992-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100194505B1 (ko) | 4h-1-벤조피란-4-온 유도체의 용도, 4h-1-벤조피란-4-온유도체 및 이를 함유하는 약제 | |
DE69200129T2 (de) | Trisubstituierte Triazine und Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen. | |
JPS58118582A (ja) | 2−〔4−〔(4,4−ジアルキル−2,6−ピペリジンジオン−1−イル)ブチル〕−1−ピペラジニル〕ピリミジン | |
PL214701B1 (pl) | Pochodna piperydyny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te pochodna oraz zastosowanie lecznicze tej pochodnej | |
US5001134A (en) | Piperidines, processes of preparation and medications containing them | |
JPH06504293A (ja) | 抗虚血剤としての2−(4−ヒドロキシピペリジノ)−1−アルカノール誘導体 | |
US20230257410A1 (en) | Phenothiazine derivatives and uses thereof | |
FR2524467A1 (fr) | Polymethylene-imines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
DE60011817T2 (de) | 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl und -tetrahydropyridyl-derivate | |
JP2004513126A (ja) | 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法 | |
JPH04230376A (ja) | 二置換ポリメチレンイミンおよびそれらを含有する製薬組成物 | |
US20090069351A1 (en) | Deuterium-enriched bosentan | |
US4492696A (en) | Piperazine and homopiperazine compounds | |
AU603373B2 (en) | Pharmaceutical composition for protection of brain cells | |
US20090062364A1 (en) | Deuterium-enriched celecoxib | |
US5389644A (en) | 1,4-dihydropyridine compounds | |
CA2491989C (fr) | Composes a activite anti-parasitaire et medicaments les renfermant | |
JP2008533192A (ja) | オキシトシンアンタゴニストとしての置換されたトリアゾール誘導体 | |
US20090075991A1 (en) | Deuterium-enriched efavirenz | |
JPH01216980A (ja) | アルキル―ピペラジニル―5,6―アルキレンピリミジン類 | |
EP1707206A1 (de) | Piperazinderivate zur inhibition von Beta-Sekretase, Cathepsin D, Plasmepsin ll und HIV-Protease und zur Behandlung von Malaria, Alzheimer und AIDS | |
US20090082419A1 (en) | Deuterium-enriched tegaserod | |
US20090075914A1 (en) | Deuterium-enriched odiparcil | |
US20090062373A1 (en) | Deuterium-enriched pf-184298 |