JPH04230376A

JPH04230376A - 二置換ポリメチレンイミンおよびそれらを含有する製薬組成物

Info

Publication number: JPH04230376A
Application number: JP3171170A
Authority: JP
Inventors: Gilbert Regnier; ジルベール　ルグニエール; Alain Dhainaut; アライン　ダイナウ; Ghanem Atassi; ガネム　アタシィ; Alain Pierre; アライン　ピエール; Stephane Leonce; ステファン　ルオンス
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1990-07-11
Filing date: 1991-07-11
Publication date: 1992-08-19
Anticipated expiration: 2010-03-08
Also published as: ES2064948T3; NZ238909A; EP0466586A1; AU8029091A; EP0466586B1; IE912410A1; DE69104286T2; AU636775B2; CA2046746A1; FR2664594A1; JPH0720952B2; PT98275B; FR2664594B1; US5225411A; PT98275A; ZA915407B; OA09379A; IE69847B1; DE69104286D1; DK0466586T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、二置換ポリメチレンイ
ミンおよびそれらを含有する製薬組成物に関する。

【０００２】本発明は、特に一般式Ｉ

【化３】〔式中、ａ）　　ＸはＣＨ基または窒素原子であり、ｂ
）　　Ａは式

【化４】（式中、Ｂはヘテロ原子である酸素または硫黄であるか
または基ＮＲ′（但し、Ｒ′は水素原子またはそれぞれ
５個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル
基であり、ｑは１〜３の整数である）を有するポリメチ
レンイミン基であり、ｃ）　　Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　およびＲ４　は同じで
あるか異なるものであり、それぞれ水素原子、１〜６個
の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基であり
、任意にハロゲン原子、１個以上のヒドロキシ基または
アミノ化基−Ｎ（Ｒ５　Ｒ６　）（但し、Ｒ５　および
Ｒ６　は同じであるかまたは異なるものであり、それぞ
れ水素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝状アルキル基であるか、またはＲ５　およびＲ６
　は、それらが結合している窒素原子と共に４〜６個の
炭素原子および任意に追加のヘテロ原子である酸素また
は硫黄を有する複素環を形成する）によって置換されて
いるもの、それぞれ２〜６個の炭素原子を有するアルケ
ニルまたはアルキニル基、または３〜６個の炭素原子を
有するシクロアルキル基であるか、或いはＲ１　、Ｒ２
　および／またはＲ３　、Ｒ４　の対のそれぞれが、そ
れらが結合している窒素原子と共に４〜６個の炭素原子
および任意に追加のヘテロ原子である酸素または硫黄を
有する複素環を形成し、ｄ）　　Ｚは１〜５個の炭素原
子を有する直鎖または分枝状炭化水素基であり、ｅ）　　Ｒは水素原子、１〜５個の炭素原子を有する直
鎖または分枝状アルキル基、２〜５個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝状アルケニル基、または（Ｙ）ｍ　ま
たは（　Ｙ′）ｎ　によって任意に置換されたフェニル
基であり、ｆ）　　ＹおよびＹ′は、同じであるかまたは異なるも
のであり、それぞれ水素またはハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、または１〜５個の炭素原子を有するアル
キルまたはアルコキシ基であり、ｇ）　　ｍおよびｎは、同じであるかまたは異なるもの
であり、それぞれ１または２の整数を表わす〕を有する
ポリメチレンイミンに関する。

【０００３】

【従来の技術】従来の技術は、具体的には、式

【化５】（式中、Ａ′は任意に１個以上のＯＨ基によって置換さ
れたＣ３　〜Ｃ５　アルケニル基であり、Ｘ′はＣＨま
たはＮであり、ｎ′は０、１または２を表わし、Ｙ″は
ＯまたはＮ−Ｒ′１　（但し、Ｒ′１　は水素、（Ｃ１
　〜Ｃ５　）−アルキルまたは−ヒドロキシアルキル、
（Ｃ２　〜Ｃ５　）アルケニル、または（Ｃ３〜Ｃ７　
）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニルであり、
Ｒ′は水素、（Ｃ１　〜Ｃ５　）アルキル、（Ｃ５　〜
Ｃ７　）シクロアルキルまたは任意に置換したフェニル
であり、Ｂは具体的には（Ｃ１　〜Ｃ５　）アルキル、
（Ｃ２　〜Ｃ５　）アルケニル、フェニル、ナフチル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル
、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシニル、Δ３　−
クロメニル、チオクロメニルまたはクロマニルである）
を有するポリメチレンイミンであって、このポリメチレ
ンイミンが酸素の吸収を促進し、それにより大脳の消耗
症の治療に用いることができるものに関するフランス国
特許第２５２４４６７号公報によって示されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の式Ｉの化合物
では著しい構造上の改質がなされており、この化合物は
例２６に記載されている薬理学的研究によって示される
ように、当業界に知られている同様な化合物の薬理学的
および治療作用とは全く異なる特に重要な薬理学的およ
び治療作用を有する。

【０００５】本発明は、一般式Ｉの化合物の製造法であ
って、一般式ＩＩ

【化６】（式中、Ｘ，Ａ，Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４　
は、前記に定義された通りである）を有するポリメチレ
ンイミンを、一般式ＩＩＩ

【化７】（式中、Ｚ，Ｒ，Ｙ，Ｙ′、ｍおよびｎは、前記に定義
された通りであり、Ｔはハロゲン原子、例えば塩素また
は臭素原子であるかまたはトシルオキシ基である）を有
する化合物と縮合させるか、または一般式ＩＶ

【化８】（式中、Ｘ，Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４は、前
記に定義された通りである）を有するハロゲン化化合物
を、一般式Ｖ

【化９】（式中、Ａ，Ｚ，Ｒ，Ｙ，Ｙ′、ｍおよびｎは、前記に
定義された通りである）を有するポリメチレンイミンと
縮合させることを特徴とする方法にも関する。

【０００６】化合物ＩＩとＩＩＩの縮合は、好ましくは
４または５個の炭素原子を有するアルコール、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセタミド、アセトニトリルお
よびテトラヒドロフランから選択される溶媒中で行われ
る。

【０００７】縮合は、反応の経過中に形成される酸の受
容体の存在において８０〜１２０℃の温度で行うのが有
利である。この受容体は、炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩、トリエチルアミンおよび縮合に用いられ
る化合物ＩＩの過剰量から選択することができる。

【０００８】一方、Ｂが酸素または硫黄原子（したがっ
て、ＢＨ＝ＯＨまたはＳＨ）であるときには、水素化ナ
トリウムを用いて化合物ＩＩに予めナトリウムを導入し
ておくのが有利である。

【０００９】化合物ＩＶとＶの縮合は、ブタノール、ま
たはペンタノールのような４または５個の炭素原子を有
するアルコール、およびジメチルホルムアミドまたはジ
メチルアセタミドのような脂肪族アミドから選択される
溶媒中で特に有利に行われる。反応は、反応の経過中に
形成される水素酸の受容体の存在下にて１２０〜１５０
℃の温度で行うのが好ましい。この受容体は炭酸カリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、お
よび縮合に用いられる化合物Ｖの過剰量から選択するこ
とができる。Ｂが酸素または硫黄原子（したがって、Ｂ
Ｈ＝ＯＨまたはＳＨ）であるときには、水素化ナトリウ
ムを用いてナトリウムを化合物Ｖに導入するのが有利で
ある。

【００１０】本発明は、化合物Ｉ（但し、Ｂは基ＮＲ′
である）、すなわち更に詳細には、一般式Ｉ′

【化１０
】〔式中、Ｘ，Ｚ，Ｒ，Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒ３　，Ｒ４　
，Ｙ，Ｙ′、ｍおよびｎは、前記に定義された通りであ
り、Ａ′は式

【化１１】（式中、ｑおよびＲ′は前記に定義の通りである）を有
するポリメチレンイミン基である〕を有する化合物の製
造法であって、一般式ＶＩ

【化１２】（式中、Ｘ，Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒ３　，Ｒ４　およびｑ
は前記に定義した通りである）を有するケトンと、一般
式ＶＩＩ

【化１３】（式中、Ｒ′，Ｚ，Ｒ，Ｙ，Ｙ′、ｍおよびｎは前記に
定義した通りである）を有するアミンとの混合物をナト
リウムシアノボロハイドライドで処理することを特徴と
する方法にも関する。

【００１１】反応を、低分子量アルコール、例えばメタ
ノールまたはエタノール、またはテトラヒドロフランの
ような好適な溶媒中で２０〜２５℃の温度および約６の
ｐＨで行うのが特に有利である。

【００１２】前記の方法に用いられる出発材料は、既知
化合物または下記の例に示されるような同様な化合物を
製造するのに記載された方法にしたがって既知物質から
製造される化合物である。

【００１３】一般式Ｉの化合物は、酸で付加塩に転換す
ることができ、これらの塩はそのまま本発明の一部を形
成する。このような塩の形成に用いることができる酸と
しては、例えば鉱酸の系列では、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸およびリン酸を、有機酸の系列では、酢酸、プ
ロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸
、安息香酸、メタンスルホン酸およびイセチオン酸が挙
げられる。

【００１４】更に、Ｚが分枝した鎖でありおよび／また
はＹおよびＹ′が互いに異なり且つ水素原子を表わさな
いときには、化合物（Ｉ）はジアステレオマーまたは鏡
像異性体の形態をとり、これがそのまま本発明の一部を
形成することがある。

【００１５】新規化合物（Ｉ）は、物理的方法、例えば
塩基の結晶化、クロマトグラフィ（特に３５〜７０μの
シリカ上で、窒素０．５〜１気圧の圧の下で、ＣＨ２　
Ｃｌ２　／メタノールまたは酢酸エチルを溶出系として
用いるフラッシュクロマトグラフィ）により、または化
学的方法、例えば酸と付加塩の形成およびこの塩のアル
カリ剤を用いる分解によって精製することができる。

【００１６】一般式Ｉの化合物および生理学的に許容で
きるその付加塩は重要な薬理学的および治療特性を有し
、腫瘍細胞の抗癌剤に対する耐性を抑制するのに用いる
ことができる。

【００１７】本発明は、活性成分として一般式Ｉの化合
物または生理的に許容できるその塩を適当な製薬賦形剤
と組み合わせてまたは混合して含有する製薬組成物にも
関する。

【００１８】このようにして得られる製薬組成物は、通
常は投与形態をしている。これらは、例えば錠剤、糖衣
錠、軟質ゼラチンカプセル、座薬または注射若しくは飲
用溶液の形態を取ることができ、経口、直腸または非経
口投与することができる。

【００１９】投与量は、患者の年齢および体重、投与経
路、病気の性状および併用した治療によって著しく変動
することができ、投与当たり０．１〜７ｇの範囲である
。

【００２０】

【実施例】下記の例によって本発明を説明する。融点は
毛細管（ｃａｐ．）またはコフラーホットプレート（Ｋ
）を用いて測定する。

【００２１】例１１−〔４，６−ビス（アリルアミノ）−２−ｓ−トリア
ジニル〕−４−〔２，２−ビス（ｐ−フルオロフェニル
）エチルアミノ〕ピペリジン

【化１４】

【００２２】Ａ）　　第一の方法２，２−ビス（ｐ−フルオロフェニル）エチルアミン（
沸点　７ｍｍ＝１５８〜１６０℃）１７ｇおよび１−〔
４，６−ビス（アリルアミノ）−２−トリアジニル〕−
４−ピペリドン塩酸塩、融点（ｃａｐ．）２１９〜２２
２℃、２３．７ｇを連続して１５〜２０℃の温度で、ナ
トリウムシアノボロハイドライド４．６ｇを３オングス
トロームのモレキュラーシーブ２０ｇを含有するメタノ
ール１５０ｍｌに溶解したものに加える。ｐＨをメタノ
ール性塩酸を加えることによって６に調整し、混合物を
２４時間室温で攪拌する。攪拌を終了したならば、不溶
性物質を濾去し、濾液を減圧下にて留去する。残渣をエ
ーテルに吸収し、水で洗浄した後、１０％ＮａＨＣＯ３
　溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４　上で乾燥し、留去した
後、残渣をＳｉＯ２　上でＣＨ３　ＣＯＯＣ２　Ｈ５　
を溶離剤として用いてクロマトグラフィ処理を行う。溶
出液を蒸発させた後、結晶性残渣を９０％エタノールか
ら再結晶する。融点（ｃａｐ．）が６６〜６８℃の一水和物５．３ｇが
得られる。出発材料として用いた１−〔４，６−ビス（
アリルアミノ）−２−トリアジニル〕−４−ピペリドン
塩酸塩は、４，６−ジアリルアミノ−２−クロロトリア
ジンを４，４−ジエトキシピペリジンと縮合した後、生
成するジエトキシル化化合物を希塩酸を用いて加水分解
して、対応するピペリドンを得ることによって製造した
。

【００２３】Ｂ）　　第二の方法４，６−ビス（アリルアミノ）−２−（４−アミノピペ
リジノ）−１，３，５−トリアジン、融点（ｃａｐ．）
１２０℃　　２．９ｇと２，２−ビス（ｐ−フルオロフ
ェニル）−１−ブロモエタン３ｇをジメチルホルムアミ
ド５０ｍｌに溶解したものを、トリエチルアミノ１．２
ｇの存在下にて１２０℃で８時間加熱する。反応が完結
したならば、溶媒を減圧下にて留去し、残渣をエーテル
に吸収させた後、水で洗浄する。エーテルを留去した後
、油状残渣をＳｉＯ２　上で溶離剤としてＣＨ３　ＣＯ
ＯＣ２　Ｈ５　を用いてクロマトグラフィ処理を行う。溶出液を蒸発させると結晶性残渣が生じ、これを９０％
エタノールから再結晶する。融点（ｃａｐ．）が６６〜
６８℃の一水和物結晶１．９ｇが得られる。出発材料と
して用いた４，６−ビス（アリルアミノ）−２−（４−
アミノピペリジノ）−１，３，５−トリアジンは、４−
アセタミドピペリジンを４，６−ビス（アリルアミノ）
−２−クロロトリアジンとジメチルホルムアミド中で縮
合させた後、生成する化合物を水酸化ナトリウムのエタ
ノール溶液で加水分解することによって製造した。

【００２４】例２１−〔４，６−ビス（アリルアミノ）−２−ｓ−トリア
ジニル〕−４−（３，３−ジフェニルプロピルチオ）ピ
ペリジン

【化１５】４，６−ビス（アリルアミノ）−２−クロロトリアジン
３．６ｇと４−（３，３−ジフェニルプロピルチオ）ピ
ペリジン５ｇをブタノール１００ｍｌに溶解したものを
、Ｋ２　ＣＯ３　４．４ｇの存在下にて１０時間加熱還
流させる。反応が完結したならば、塩を濾去し、溶媒を
減圧留去する。残渣をエーテルに吸収させる。油状生成
物９ｇが得られ、このエタノール中で調製したフマレー
トから融点（Ｋ）が１６８℃の結晶７．８ｇを生成する
。出発材料として用いたピペリジンであって、そのフマ
レートの融点（Ｋ）が１６０℃であるものは、対応する
Ｎ−エトキシカルボニル化合物を（ＣＨ３　）３ＳｉＣ
ｌで加水分解することによって調製した。

【００２５】例３４−〔４，６−ビス（アリルアミノ）−２−ｓ−トリア
ジニル〕アミノ−１−（２，２−ジフェニルエチル）ピ
ペリジン

【化１６】４，６−ジアリルアミノ−２−クロロ−１，３，５−ト
リアジン２．３ｇと４−アミノ−１−（２，２−ジフェ
ニルエチル）ピペリジン２．８ｇの溶液を、トリエチル
アミン１．４ｍｌの存在下にてブタノール５０ｍｌ中で
１０時間加熱還流させる。反応が完結したならば、ブタ
ノールを減圧留去し、残渣をエーテルに吸収させる。エ
ーテル性溶液を水で洗浄した後、エーテルを留去する。油状残渣を、ＳｉＯ２　上で溶離剤としてＣＨ３　ＣＯ
ＯＣ２　Ｈ５　を用いてクロマトグラフィによって精製
する。溶出液を蒸発させると、樹脂状の生成物２．６ｇ
を生成する。出発材料として用いた４−アミノ−１−（２，２−ジフ
ェニルエチル）ピペリジン、融点（ｃａｐ．）４１〜４
５℃は、ジフェニルアセトアルデヒドと４−アセタミド
ピペリジンの混合物をメタノール中でＮａＢＨ３　ＣＮ
を用いて還元的アルキル化を行った後、生成する１−ジ
フェニルエチル−４−アセタミドピペリジンを４Ｎ　　
ＨＣｌで加水分解することによって調製した。

【００２６】例４１−〔４，６−ビス（アリルアミノ）−２−ｓ−トリア
ジニル〕−４−〔Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−
Ｎ−メチルアミノ〕ピペリジン

【化１７】４，６−ジアリルアミノ−２−クロロ−１，３，５−ト
リアジン、融点（ｃａｐ．）２０６〜２０８℃　　２．
３ｇと４−〔Ｎ−（２，３−ジフェニルエチル）−Ｎ−
メチルアミノ〕ピペリジン３ｇをジメチルホルムアミド
５０ｍｌに溶解したものを、Ｋ２　ＣＯ３　１．４ｇの
存在下にて１３０℃で８時間加熱する。反応が完結した
ならば、塩を濾去して、溶媒を減圧下にて留去する。残
渣をＳｉＯ２　上でＣＨ２　Ｃｌ２　／ＣＨ３　ＯＨ（
９５：５）を溶離剤として用いてクロマトグラフィを行
う。油状生成物３．２ｇが得られ、そのジフマレートの
融点（ｃａｐ．）は１７２〜１７６℃である。出発材料
として用いたピペリジン（油状物質）は、１−アセチル
−４−ピペリジンとＮ−（２，２−ジフェニルエチル）
−Ｎ−メチルアミン〔シュウ酸塩の融点（ｃａｐ．）＝
２１５℃〕をメタノール中でＮａＢＨ３　ＣＮを用いて
還元的アルキル化を行った後、ＮａＯＨ／Ｃ２　Ｈ５　
ＯＨを用いるアルカリ性加水分解によって調製した。１
−〔４，６−ビス（アリルアミノ）−２−ｓ−トリアジ
ニル〕−４−〔Ｎ−（ジフェニルエチル）−Ｎ−メチル
アミノ〕ピペリジンも、同様にして例１の方法Ｂに記載
の方法によって調製した。

【００２７】例５〜２８下記の化合物は、例１〜４に記載の調製法の１種類以上
を用いて調製した。５）　　１−〔４，６−ビス（アリルアミノ）−２−ｓ
−トリアジニル〕−４−（２，２−ジフェニルエチルア
ミノ）ピペリジン、融点（ｃａｐ．）：６９〜７２℃、
６）　　１−〔４，６−ビス（アリルアミノ）−２−ｓ
−トリアジニル〕−４−（３，３−ジフェニルプロピル
アミノ）ピペリジン、融点（ｃａｐ．）：８８〜９２℃
、７）　　１−（４−プロピルアミノ−６−アリルアミ
ノ−２−ｓ−トリアジニル）−４−（２，２−ジフェニ
ルエチルアミノ）ピペリジン、融点（ｃａｐ．）：５６
〜５８℃、８）　　１−（４−プロピルアミノ−６−アリルアミノ
−２−ｓ−トリアジニル）−４−（３，３−ジフェニル
プロピルアミノ）ピペリジン、融点（ｃａｐ．）：７８
〜８３℃、９）　　１−（ビス−２，４−アリルアミノ−６−ピリ
ミジニル）−４−（３，３−ジフェニルプロピルアミノ
）ピペリジン、フマレートの融点（ｃａｐ．）：２０９
〜２１１℃、１０）　１−（４，６−ビス（アリルアミノ）−２−ｓ
−トリアジニル〕−４−〔２−（３，５−ジメトキシフ
ェニル）−２−（２−メチルフェニル）エチルアミノ〕
ピペリジン、ジフマレートの融点（ｃａｐ．）１７８〜
１８４℃、１１）　４−（４−アリルアミノ−６−プロピルアミノ
−２−ｓ−トリアジニルアミノ）−１−（２，２−ジフ
ェニルエチル）ピペリジン、１２）　１−〔４，６−ビス（アリルアミノ）−２−ｓ
−トリアジニル〕−４−〔３，３−ビス（３，４−ジメ
トキシフェニル）プロピルアミノ〕ピペリジン、フマレ
ートの融点：１８０〜１８２℃、１３）　１−〔４，６−ビス（ジアリルアミノ）−２−
ｓ−トリアジニル〕−４−（２，２−ジフェニルエチル
アミノ）ピペリジン、フマレートの融点（ｃａｐ．）：
２０６〜２１０℃、１４）　４−〔４，６−ビス（アリルアミノ）−２−ｓ
−トリアジニルチオ〕−１−（２，２−ジフェニルエチ
ル）ピペリジン、１５）　４−〔４，６−ビス（アリルアミノ）−２−ｓ
−トリアジニルオキシ〕−１−（２，２−ジフェニルエ
チル）ピペリジン、１６）　１−〔４，６−ビス（アリルアミノ）−２−ｓ
−トリアジニル〕−４−（３，３−ジフェニルプロポキ
シ）ピペリジン、１７）　１−（４，６−ビス（アリルアミノ）−２−ｓ
−トリアジニル〕−４−（２，２，２−トリフェニルエ
チルアミノ）ピペリジン、１８）　１−（４−アリルアミノ−６−アミノ−２−ｓ
−トリアジニル）−４−（２，２−ジフェニルエチルア
ミノ）ピペリジン、１９）　１−〔４，６−ビス（３，３−ジメチルアリル
アミノ）−２−ｓ−トリアジニル〕−４−（２，２−ジ
フェニルエチルアミノ）ピペリジン、２０）　１−〔４，６−ビス（３−メチルアリルアミノ
）−２−ｓ−トリアジニル〕−４−（２，２−ジフェニ
ルエチルアミノ）ピペリジン、２１）　１−〔４，６−ビス（２，２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）−２−ｓ−トリアジニル〕−４−（２，２−
ジフェニルエチルアミノ）ピペリジン、２２）　１−〔４，６−ビス（３−クロロアリルアミノ
）−２−ｓ−トリアジニル〕−４−（２，２−ジフェニ
ルエチルアミノ）ピペリジン、２３）　１−〔４，６−ビス（シクロプロピルアミノ）
−２−ｓ−トリアジニル〕−４−（２，２−ジフェニル
エチルアミノ）ピペリジン、２４）　１−〔４，６−ビス（２，２−ジメチルアミノ
エチルアミノ）−２−ｓ−トリアジニル〕−４−（２，
２−ジフェニルエチルアミノ）ピペリジン、２５）　１
−〔４，６−ビス（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）−
２−ｓ−トリアジニル〕−４−（２，２−ジフェニルエ
チルアミノ）ピペリジン、２６）　１−〔４，６−ビス（ジアリルアミノ）−２−
ｓ−トリアジニル〕−４−（２，２−ジフェニルエチル
アミノ）ピペリジン、フマレートの融点（ｃａｐ．）：
２０６〜２１０℃、２７）　１−〔４，６−ビス（アリルアミノ）−２−ｓ
−トリアジニル〕−４−（２，２，２−トリフェニルエ
チルアミノ）ピペリジン、融点（ｃａｐ．）：１３５〜
１３６℃、２８）　１−〔４，６−ビス（ジアリルアミノ）−２−
ｓ−トリアジニル〕−４−〔２，２−ビス（２，６−ジ
メチルフェニルエチルアミノ〕ピペリジン、フマレート
の融点（ｃａｐ．）：２０５〜２０７℃、

【００２８】例２９薬理学的研究抗癌剤に対する耐性は、抗腫瘍剤の効果に対する主要な
障害である。腫瘍細胞が試験管内または生体内で抗癌剤
に暴露されると、それらの細胞はこれらの化合物に対し
て様々な程度に耐性を得る。細胞が抗癌剤に対する耐性
を得る機構は、数多く報告されている。様々な種類の耐
性の内で、「多薬耐性（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ　　Ｒｅｓ
ｉｓｔａｎｃｅ；ＭＤＲ）」は特に興味深いものである
。耐性の現象は誘導性膜タンパク質ｇＰ１７０の作用の結
果としてのものであり、その役割は細胞毒性剤の流出を
増加させることによって、その細胞内濃度を減少させ、
これらの細胞の薬剤に対する感受性を喪失させることで
ある。他の病理学に用いられる薬剤は、この耐性を部分
的または完全に逆転することが知られている（Ｉｎｔ．
Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅｓ．（１９８８）＋９，２８
５−２９６；Ｉ．Ｎ．Ｃ．Ｉ．（１９８９），８１，９
０７−９１０；Ｔｒｅｎｄｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｓｃｉ．（１９８９）９，５４−５８；Ａｎｎｕ．Ｒｅ
ｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８８），５８，１３７−１
７１）。調節剤を細胞毒性剤と同時に加えると、これは
ＭＤＲ型耐性を減少させるかまたは完全に抑制する。ア
ミオダロン（ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ）、ベラパミール（
ｖｅｒａｐａｍｉｌ）またはサイクロスポリン（ｃｙｃ
ｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）のような他の疾病の治療に用いら
れるある種の薬剤がこの耐性を克服するために臨床的に
用いられてきたが、癌を治療するときには好ましくない
ことがあるそれらの固有の薬理学的特性（降圧剤または
免疫抑制剤）とそれらの毒性のために、それらの使用は
かなり限定されている。更に、熱帯性マラリア原虫によ
って発現されるクロロキンに対する耐性の機構も同様で
ある。ベラパミールは耐性種の感受性を回復させ、これ
は寄生虫学に用いられる腫瘍細胞のＭＤＲフェノタイプ
を逆転させる化合物としての可能性を示している（Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ（１９８７），２３８，１２８３−１２８５
；Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８７），２３５，８９９−９０
１）。下記の試験は、本発明の化合物が各種の医薬品に
対する獲得耐性を逆転することを示している。

【００２９】Ａ）　　試験管内でのＰ３８８／ＡＤＲ−
１０系に対するアドリアマイシンの細胞毒性の増加の評
価この研究では、アドリアマイシンの細胞毒性を反転化
合物の不存在下および存在下において測定した。この検
定では、アドリアマイシンによって耐性を誘発したネズ
ミ白血病Ｐ３８８／ＡＤＲ−１０を用いた。その耐性の
ファクターは、感受性系に対して２６０である（平均耐
性）。細胞を、１０％牛胎児血清、２ｎＭグルタミン、
５０ＩＵ／ｍｌペニシリン、５０μｇ／ｍｌストレプト
マイシン、１０ｍＭヘペスおよび２０ｎＭβ−メルカプ
トエタノールを含有する完全培地（ＲＰＭＩ１６４０）
で培養する。細胞をマイクロプレートに蒔き、９水準の
異なる濃度のアドリアマイシンに暴露する。ＭＤＲを逆
転する可能性に就いて試験した化合物を、同時に細胞毒
性剤として加える。次いで、細胞を４８時間インキュベ
ーションする。次に生育可能な細胞の数を比色分析、マ
イクロカルチャー・テトラゾリウム・アッセイ（Ｍｉｃ
ｒｏｃｕｌｔｕｒｅ　　Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ　　Ａ
ｓｓａｙ）によって定量する（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅｓ
．（１９８７），４７，９３６−９４２）。結果は、Ｉ
Ｃ５０、すなわちコントロール細胞の増殖を５０％まで
抑制する細胞毒性剤の濃度として表わす。結果を、反転
因子（ＲＦ）ＲＦ＝（ＩＣ５０細胞毒性剤のみ）／（反
転化合物の存在下でのＩＣ５０細胞毒性剤）として表わ
す。表１に、式Ｉの様々な化合物および対照化合物で得
た反転因子の値を挙げ、式Ｉの化合物の極めて重要な活
性を示す。（対照化合物の一つである）レセルピンに関しては、こ
の化合物は試験管内では極めて良好な活性を有するが、
毒性が高いため生体内では用いることができない。

【表１】

【００３０】Ｂ）　　チャイニーズハムスター肺病系Ｄ
Ｃ−３Ｆ／ＡＤに対するアクチノマイシンＤの細胞毒性
の増加の評価この研究に用いるプロトコールは、培地がβ−メルカプ
トエタノールを含まず、細胞を４８時間の代わりに４日
間インキュベーションしたことを除いて例１に記載した
検定に用いたのと同じである。用いた細胞毒性剤は、ア
クチノマイシンＤであった。ＤＣ−３Ｆ／ＡＤ系は極め
て耐性の高い系である。その耐性因子は１０，０００を
上回る。この研究の結果を表２に示す。表２の結果は、
式１の化合物が細胞毒性剤に対する耐性を著しく減少ま
たは抑制することを示している。

【表２】

【００３１】Ｃ）　　流動血球計数法ある種の抗癌化合物、例えばアドリアマイシン（ＡＤＲ
）は、既知の波長の光源による励起の後に蛍光性である
という特性を示す。この蛍光を測定することによって、
ＡＤＲの細胞内濃度を相対的に測定することが可能であ
る。流動血球計数法（ＦＣＭ）はこの種の測定を行い、
ある種の活性化合物がアドリアマイシンの細胞内濃度を
増加させる場合には、速やかに定量するのに好ましい方
法である。１ｍｌ当たりの細胞（５００×１０３　）を
固定濃度（５０μＭ）のアドリアマイシンおよび２．５
、１０および２０μＭの濃度で試験化合物に同時に暴露
した。５時間インキュベーションした後、アドリアマイ
シンの細胞内吸収をＦＣＭによって評価した。分析は、
６００ｍＷの出力に対して４８８ｎｍで最適化された２
０２５アルゴンレーザー（スペクトラ−フィジクス−フ
ランス（Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｐｈｙｓｉｃｓ−Ｆｒａｎｃ
ｅ）Ｒ　）を備えた流動血球計測装置ＡＴＣ３０００（
ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）、フランス）で行った。試
料のそれぞれの分析は１０００個／秒の速度で全部で１
０，０００個の細胞について行った。結果は、細胞内Ａ
ＤＲ蛍光の線形ヒストグラムの形態で表わした。結果の
表現：ヒストグラムのそれぞれについて、装置情報系に
よってチャンネル平均蛍光を測定した。総ての実験につ
いて、負のコントロール（ＡＤＲのない細胞）は、自動
蛍光閾値を固定した。正のコントロール（ＡＤＲを有す
る細胞）は、平均値＝ＭＮ１を決定した。「試験」管（
ＡＤＲを有する細胞および化合物を有する細胞）を用い
て、化合物のそれぞれについておよびそれぞれの濃度で
平均値＝ＭＮ２を決定した。結果を正のコントロール（
ＭＮ１）で得た平均蛍光に対して「試験」管（ＭＮ２）
のそれぞれについて得た平均蛍光からの変動の形で表現
する：ＶＡＲ−ＭＥＡＮ＝ＭＮ２−ＭＮ１。したがって
、表現されるパラメータは試験化合物の存在下における
アドリアマイシンの蛍光の増加である。表３は、ＤＣ−
３Ｆ／ＡＤ系についての各種の化合物で得られたＡＤＲ
の蛍光の増加を示し、表４はＰ３８８／ＡＤＲ１０系に
ついての蛍光の増加を示す。

【表３】

【表４】

【００３２】Ｄ）　　医薬品に対する獲得耐性の生体内
での反転例１の化合物を、ＭＤＲフェノタイプを示す腫瘍、ネズ
ミ白血病Ｐ３８８／ＡＤＲについて試験した。例１の化
合物およびアドリアマイシンの投与量の数種類の比率を
用いた。白血病Ｐ３８８／ＡＤＲ（ＡＤＲ耐性）は、ナ
ショナル・キャンサー・インスティテュート（Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ　　Ｃａｎｃｅｒ　　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（
米国）から入手した。１０６　個の細胞を０日目に雌性
Ｂ６　Ｄ２　Ｆ１　マウスに腹腔内径路によって移植し
、指示される投与図に準じて翌日に処理を開始する。例
１の化合物はヒドロキシプロピルセルロース中で調製し
、次いで懸濁液をウルトラ・タラックス（Ｕｌｔｒａ　
　Ｔｕｒｒａｘ）を用いてホモジナイズする。例１の化
合物を、細胞毒性剤投与の３０〜６０分前に腹腔内投与
する（両ケースとも０．２ｍｌ）。測定されるパラメー
ターは生存時間であり、　　　　Ｔ／Ｃ　　＝（処理動物のメジアン生存時間／コントロール動
物のメジアン生存時間）×　　　　１００を計算することができる。体重の変動を計算し、これは
処理の毒性についての情報を提供する。コントロール群
は１５〜２７匹の動物からなり、処理群は５〜１０匹の
動物から成る。６回の独立の実験を行った。検定はスキ
ームＤ１　〜４　に準じて４日間に亘って行い、Ｄ０　
では腫瘍細胞を移植し、反転剤と細胞毒性剤はＤ１　、
Ｄ２　、Ｄ３　およびＤ４　に投与した。得られる結果
は、全体の結果（Ｔ／Ｃ平均およびメジアン）の形で表
５に示す。Ｐ３８８系は耐性が高く、ＡＤＲのみでは抗
腫瘍作用を全く示さない（Ｔ／Ｃ＜１２０％）。５０〜
２００ｍｇ／ｋｇで試験した例１の化合物は、抗腫瘍作
用を全く示さず、２００ｍｇ／ｋｇでも中程度の毒性で
ある。適度な作用は５０〜１００ｍｇ／ｋｇの例１の化
合物（１２０％＜Ｔ／Ｃ＜１３５％）で得られ、良好な
作用は２００ｍｇ／ｋｇの例１の化合物と２ｍｇ／ｋｇ
のＡＤＲとで得られた（Ｔ／Ｃ＝１４８．９％）。この
場合、例１の化合物の結果としての作用の増加は３０．
６％である。更に、表５には、この作用が再現性があり
、考慮される独立の実験の数が４または６であるときに
はＴ／Ｃ平均はＴ／Ｃメジアンに極めて近いことを示し
ている。

【表５】結果は、処理動物のメジアン生存時間／コントロール動
物のメジアン生存時間の比率であるＴ／Ｃ（％）として
表わされる。＊　Ｔ／Ｃ≦８５％毒性　　　　　　　　　　Ｔ／Ｃ≧
１２０％：中位の作用Ｔ／Ｃ≧１３５％：良好な作用（化合物の選択の基準）
Ｔ／Ｃ≧１７５％：有為な作用ｎ１　＝独立の実験の数：Ｔ／Ｃ平均およびメジアンを
計算するために考慮される値の数。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式Ｉ【化１】〔式中、ａ）　　ＸはＣＨ基または窒素原子であり、ｂ）　　Ａ
は式【化２】（式中、Ｂはヘテロ原子である酸素または硫黄であるか
または基ＮＲ′（但し、Ｒ′は水素原子またはそれぞれ
５個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル
基であり、ｑは１〜３の整数である。）を有するポリメ
チレンイミン基であり、ｃ）　　Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　およびＲ４　は同じで
あるか異なるものであり、それぞれ水素原子、１〜６個
の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基であり
、任意にハロゲン原子、１個以上のヒドロキシ基または
アミノ化基−Ｎ（Ｒ５　Ｒ６　）（但し、Ｒ５　および
Ｒ６　は同じであるかまたは異なるものであり、それぞ
れ水素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝状アルキル基であるか、またはＲ５　およびＲ６
　は、それらが結合している窒素原子と共に４〜６個の
炭素原子および任意の追加のヘテロ原子である酸素また
は硫黄を有する複素環を形成する）によって置換されて
いるもの、それぞれ２〜６個の炭素原子を有するアルケ
ニルまたはアルキニル基、または３〜６個の炭素原子を
有するシクロアルキル基であるか、或いはＲ１　、Ｒ２
　および／またはＲ３　、Ｒ４　の対のそれぞれが、そ
れらが結合している窒素原子と共に４〜６個の炭素原子
および任意に追加のヘテロ原子である酸素または硫黄を
有する複素環を形成し、ｄ）　　Ｚは１〜５個の炭素原
子を有する直鎖または分枝状炭化水素基であり、ｅ）　　Ｒは水素原子、１〜５個の炭素原子を有する直
鎖または分枝状アルキル基、２〜５個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝状アルケニル基、または（Ｙ）ｍ　ま
たは（　Ｙ′）ｎ　によって任意に置換されたフェニル
基であり、ｆ）　　ＹおよびＹ′は、同じであるかまたは異なるも
のであり、それぞれ水素またはハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、または１〜５個の炭素原子を有するアル
キルまたはアルコキシ基であり、ｇ）　　ｍおよびｎは、同じであるかまたは異なるもの
であり、それぞれ１または２の整数を表わす〕を有する
ポリメチレンイミン、および対応するジアステレオマー
および鏡像異性体。
【請求項２】　　請求項１に記載の化合物の酸付加塩。
【請求項３】　　生理学的に許容可能な請求項２に記載
の塩。
【請求項４】　　１−〔４，６−ビス（アリルアミノ）
−２−ｓ−トリアジニル〕−４−〔２，２−ビス−（ｐ
−フルオロフェニル）エチルアミノ〕ピペリジン。
【請求項５】　　１−〔４，６−ビス（アリルアミノ）
−２−ｓ−トリアジニル〕−４−〔２−（３，５−ジメ
トキシフェニル）−２−（２−メチルフェニル）エチル
アミノ）ピペリジン。
【請求項６】　　活性成分として請求項１および３〜５
のいずれか１項に記載の化合物を適当な製薬賦形剤と共
に含む製薬組成物であって、特に腫瘍細胞の抗癌剤に対
する耐性を抑制し且つ寄生生物の抗寄生生物剤に対する
耐性を抑制するのに好適な形態を有する製薬組成物。