JPH0421652A - 新規な含フッ素化合物、その製造方法および抗てんかん剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なフッ素化パルプロ酸誘導体、その製造
方法、およびそれを含有する抗てんかん剤に関する。

［従来の技術］ パルプロ酸ナトリウムは、構造式 ％式％ を有する化合物であり、１９６３年に Ｍｅｕｎｉｅｒらによって抗てんかん作用を有すること
が発見された［Ｍｅｕｎｉｅｒ、Ｈ，ら。

（１９６３）Ｔｈｅｒａｐｉｅ、１８：４３５−４３８
コ、その後、１９６７年にフランスで一般的使用が許可
されて以来、世界中で用いられている。

しかしながら、パルプロ酸ナトリウムを長期間連用する
と、血中のアンモニア、ＧＯＴ　（グルタミン酸−オキ
サロ酢酸トランスアミナーゼ）、または乳酸などの濃度
が上昇し、肝毒性を示す。また、後記実施例で具体的に
示すように、運動失調をもたらす、この作用と関連して
臨床的には、傾眠、めまい、またはふらつき等の副作用
があることが報告されている（「最近の新薬」、２７集
。

１７３頁、１９７６年）。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明者は、従来公知のパルプロ酸ナトリウムが有する
前記の副作用を解消ないし軽減するべく鋭意研究を重ね
た結果、パルプロ酸の両アルキル部分の末端をフッ素原
子で置換した形にすると、パルプロ酸ナトリウムの薬効
を維持しながら、しかも副作用を低くすることができる
ことを見いだした０本発明は、かかる知見に基づくもの
である。

［課題を解決するための手段］ 従って、本発明は、式（Ｉ） （ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨＣ○○Ｈ（Ｉ）で表され
る５、５．５−トリフルオロ−２−（３゜３．３−）リ
フルオロプロピル）−吉草酸（以下、フッ素化パルプロ
酸または本発明化合物と称することがある）または医薬
上許容されるその塩、その製造方法、およびそれを含有
する抗てんかん剤に関する。

本発明のフッ素化パルプロ酸は、式（Ｉ）で表される遊
離カルボン酸の形、または医薬上許容されるその塩の形
であることができる。医薬上許容される塩としては、無
機塩基との無毒性の塩、例えば、アルカリ金属（例えば
、ナトリウム、カリウム、リチウム、ルビジウムまたは
セシウム）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウ
ムまたはマグネシウム）の塩、周期表第１ＩＩＡ族の軽
金属（例えば、アルミニウム）の塩、または、アンモニ
ウム塩；あるいは、有機塩基との無毒性の塩、例えば、
有機アミン、例えば第１級、第２級または第３級アミン
（例えば、シクロヘキシルアミン、エチルアミン、メチ
ルアミノエタノール、エタノールアミン、ピペリジン）
との塩を挙げることができる。ナトリウム塩は、１／２
ナトリウム塩であることができる。

式（Ｉ）で表される本発明のフッ素化パルプロ酸または
医薬上許容されるその塩は、例えば、以下の方法で調製
することができる。

即ち、始めに、一般式（ＩＩ） ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２Ｘ （ＩＩ） （式中、Ｘはハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原
子、またはヨウ素原子である） で表されるトリフルオロプロピルハライドと一般式（Ｉ
ＩＩ） ＣＨ２（ＣＮ）ＣＯＯＲ（川） （式中、Ｒはアルキル基、特には炭素数１〜４個の低級
アルキル基、例えば、メチル基、エチル基もしくはｎ−
プロピル基、またはアリールアルキル基、例えばベンジ
ル基である） で表されるシアノ酢酸エステルとを反応させ、最大（ｒ
ｖ） （ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｃ（ＣＮ）ＣＯＯＲ（ＩＶ）
（式中、Ｒは前記と同じ意味である） で表されるジアルキルシアノ酢酸エステルを生成する。

この反応は、有機溶媒、特には、極性溶媒、例えば、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン
またはアルコール中で、好ましくは無水条件下で、常温
下、冷却下または加熱下（例えば、０°Ｃ〜１５０°Ｃ
１好ましくは５０℃〜１００℃）で、一般的には２時間
〜７０時間実施する。

前記の反応は、塩基の存在下で行なうことが好ましい。

塩基としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の
炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
マグネシウム、または炭酸カルシウム）、アルカリ金属
またはアルカリ土類金属の水素化物（例えば、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム、また
は水素化カルシウム）、あるいはアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属のアルコラード、特には炭素数１〜４個
の低級アルコラード（例えば、ナトリウムメチラートも
しくはエチラート、カリウムメチラートもしくはエチラ
ート、マグネシウムメチラートもしくはエチラート、ま
たはカルシウムメチラートもしくはエチラート）を挙げ
ることができる。

また、眉間移動触媒（例えば、テトラブチルアンモニウ
ムブロマイド−水酸化ナトリウム水溶液）を用いること
もできる。

続いて、前記式（ＩＶ）で表されるジアルキルシアノ酢
酸エステルを、それ自体公知の方法［例えば、ＪＡＣ３
，７４，５９１５（１９５２）参照］により、脱炭酸お
よび加水分解して、所望の式（Ｉ）で表されるフッ素化
パルプロ酸または医薬上許容されるその塩を調製するこ
とができる。この脱炭酸および加水分解は、前記式（Ｉ
Ｖ）で表されるジアルキルシアノ酢酸エステルを有機溶
媒、特には親水性溶媒（例えば、グリコール類、例えば
、エチレングリコールまたはプロピレングリコール；ア
ルコール類、例えば、メチルアルコールまたはエチルア
ルコール）、または芳香族炭化水素溶媒（例えば、トル
エンまたはキシレン）中に溶解し、アルカリ性条件下（
例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムを添加して、ｐＨ１３〜１４
にする）、または酸性条件下（例えば、無機酸、例えば
、塩酸または臭化水素酸を添加して、ｐＨ１〜２にする
）にて、加熱下（例えば、１２０℃〜２５０℃、好まし
くは１６０°Ｃ〜２３０℃）で、一般的には２時間〜７
０時間反応させて、１段階法で実施することができる。

また、前記の脱炭酸および加水分解を２段階法で行なう
こともできる。この２段階法は、第１工程（脱炭酸）を
１６０℃〜１９９℃で行ない、続いて第２工程（加水分
解）を２００℃〜２３０℃で行なうことを除いて、前記
の１段階法と同じ条件下で実施することができる。

更に、この２段階法においては、場合により、第１工程
（脱炭酸）の生成物、即ち、式（Ｖ）（ＣＦ３ＣＨ２Ｃ
Ｈ２）２ＣＨＣＮ　　　　　（Ｖ）で表されるニトリル
誘導体を分離し、そして場合により精製した後、続いて
加水分解を行なうこともできる。

こうして、式（Ｉ）で表されるフッ素化パルプロ酸（即
ち、遊離カルボン酸）が得られた場合には、これをそれ
自体公知の方法により、医薬上許容される塩に変えるこ
とができる。また、塩を遊離カルボン酸または別の医薬
上許容される塩に変えることもできる。

前記式（Ｉ）で表される本発明のフッ素化パルプロ酸ま
たは医薬上許容されるその塩、または前記の各工程の途
中で得られる中間生成物は、それ自体公知の方法（例え
ば、蒸留、抽出、沈殿、カラム分離、濃縮、冷凍乾燥）
により、単離し、そして精製することができる。

式（Ｉ）で表される本発明のフッ素化パルプロ酸または
医薬上許容されるその塩の製造方法としては、活性メチ
レン化合物として前記式（ＩＩＩ）で表されるシアノ酢
酸エステルを用いる方法以外に、マロン酸エステル法［
例えば、Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎ−ｃｅｓ
、７３　（４）４８９．１９８４参照］、またはアセト
酢酸エステル法［例えば、特開昭６３−１２２６４６号
公報参照］を利用してもよい。

しかし、活性メチレン化合物と反応させる一般式（ＩＩ
）で表されるトリフルオロプロピルハライドは、その末
端にトリフルオロメチル部分を担持しているので、強い
電子吸引性を有する０本発明者等が見いだしたところに
よれば、このような強い電子吸引性を有する化合物は、
マロン酸エステルやアセト酢酸エステルとの反応性が低
いので、目的化合物を生成することができないのに対し
、前記式（ＩＩＴ）で表されるシアノ酢酸エステルとは
良好に反応し、目的化合物を生成することが可能である
。

式（Ｉ）で表される本発明のフッ素化パルプロ酸または
医薬上許容されるその塩は、公知のパルプロ酸またはそ
のナトリウム塩と同様に、抗てんかん剤の有効成分とし
て用いることができる０本発明による抗てんかん剤は、
各種のてんかん症、てんかんに伴う性格行動障害、また
は各種のけいれんの治療または予防に対して有効である
。

本発明の抗てんかん剤においては、有効成分である前記
式（Ｉ）で表される本発明のフッ素化パルプロ酸または
医薬上許容されるその塩のほかに、一般的な担体を含有
することができる。

本発明による抗てんかん剤は、経口または非経口的に投
与させることができる。経口投与では、例えば水溶液の
形で用いることができる。非経口投与では、例えば注射
剤の形で用いることができる０本発明の抗てんかん剤の
投与量は、患者、治療すべき症状および／または投与方
法によって変化するが、−ａ的には、前記式（Ｉ）で表
されるフッ素化パルプロ酸量として、１日当たり、１〜
１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５〜２０ｍｇ／ｋｇであ
る。この投与量を、１日に１回〜数回に分けて投与する
ことができる。

本発明の抗てんかん剤は、有効成分である前記式（１）
で表されるフッ素化パルプロ酸ｔなは医薬上許容される
その塩を、０．０１〜９９重量％、好ましくは０．１〜
８０重量％の量で含有する。

本発明の前記式（Ｉ）で表されるフッ素化パルプロ酸の
ナトリウム塩の急性毒性を調べるため、ＩＣＲ−Ｊｃｌ
系マウス（６週令）８匹を、透明なプラスチック製容器
に入れ、前記フッ素化パルプロ酸ナトリウム（５％生理
食塩水溶液の形）５００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。投
与後１週間にわたって観察したが、死亡例は認められな
かった。

［実施例］ 以下、実施例によって本発明を更に具体的に説明するが
、これらは本発明の範囲を限定するものではない。

１：５　５　５−）−リフル　ロー２−（３３（１）ド
ライアイス／ｎ−ヘキサンで一７０℃に冷却しながら、
３００ｍ１のガラス製耐圧管に３゜３．３−トリフルオ
ロ−１−プロペン１００ｇを捕集した０次に、その耐圧
管に無水塩化アルミニウム５００ｍｇとベンゾイルパー
オキサイド５００ｍｇとを加えた。更に、テトラリン４
００ｍ１と臭素５０ｍ１とから発生させた乾燥臭化水素
ガスを、攪拌下に導入した。約５０ｇの重量増加が認め
られてから、耐圧管を密封し、室温で１２時間攪拌した
０次に一４０℃に冷却し、耐圧管を開封した。温度を徐
々に室温まで戻しながら更に１２時間攪拌した後、常圧
下で蒸留して、３゜３．３−トリフルオロプロピルブロ
マイド４０．７ｇを無色の液体として得た。沸点は６０
〜ｂ （２）２００ｍｌのフラスコに、無水炭酸カリウム１１
．５８ｇ　（０，０８４モル）、乾燥ジメチルホルムア
ミド１００ｍ１、シアノ酢酸エチル４．７４ｇ　（０，
０４２モル）および前項（１）で得られた３、３．３−
）リフルオロプロピルブロマイド１４．８８ｇ　（０，
０８４モル）を加えて懸濁させ、浴温６０〜７０℃の還
流下で、６３時間攪拌した。室温まで放冷した後、不溶
物を沢別し、炉液をアセトンで充分に洗浄した。溶媒を
減圧下で留去し、残留物に水１５０ｍ１を加えた。

酢酸エチル１００ｍ１で４回抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して、黒褐色油状物
質９．２５ｇを得な、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル１２０ｇ：溶離剤としてベンゼン使用
）で処理して精製し、５．５．５−）リフルオロ−２−
（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−シアノ−
吉草酸エチルエステル６．０５ｇを無色の油状物質とし
て得た。理化学的データは以下のとおりである。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＧＳＸ５００−ＣＤＣ１３）：１．３６
ｐｐｍ［ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ。

ＣＨ３］　、２．０７ＰＰｍ　［ｍ、２Ｈ，ＣＨ２（Ｃ
Ｆ３）］　、］２．１８ｐｐｍ［ｍ、２Ｈ。

ＣＨ２−（Ｃ）　　コ　、　　２．　２３ｐｐｍ　　［
ｍ、　　２Ｈ。

ＣＨ２−（ＣＦ３）］　、２．３８ｐｐｍ　［ｍ。

２Ｈ，ＣＨ２−（Ｃ）］　、］４．３４ｐｐｍｑ、Ｊ＝
７．１Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ３）］ （３）５０ｍｌのフラスコに、水酸化カリウム２．１８
ｇ　（０，０３３モル）およびエチレングリコール１２
ｍ１を加え、６０℃に加温して完全に溶解させた後、前
項（２）で得られた５、５゜５−トリフルオロ−２−（
３，３，３−）リフルオロプロピル）−２−シアノ−吉
草酸エチルエステル６゜ＯＯｇ　（０，０２０モル）を
加え、浴温１９０〜１９９℃で加熱還流下で３時間攪拌
した。

放冷後、水酸化カリウム３．９３ｇ　（０，０６０モル
）のエチレングリコール２１ｍ１溶液を加え、浴温２０
０〜２１０℃で加熱還流下で１８時間攪拌した。放冷後
に、水１００ｍ１を加え、不溶物をセライト沢過して除
去し、Ｐ液をエーテル１００ｍ１で３回洗浄した。得ら
れた水層に濃塩酸１０ｍ１を加えてｐＨ１とし、クロロ
ホルム１００ｍ１で３回抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を８０℃以下で常圧留去し、淡橙色油
状物質４．０８ｇを得た。この生成物を減圧下で蒸留し
て精製し、５，５．５−）リフルオロ−２−（３，３，
３−）リフルオロプロピル）吉草酸１．３６ｇを無色の
液体として得た。理化学的データは以下のとおりである
。

沸点：１５５〜１６０℃１５５ｍｍＨｇ融点：２５．３
〜２７．３℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＧＳＸ５００−ＣＤＣ１３）：１．８２
ｐｐｍ　［ｍ、２Ｈ，−ＣＨ２（ＣＨ）］、］１．９５
ｐｐｍｍ、２Ｈ。

ＣＨ２−（ＣＨ）　　コ　、　　２．　２０ｐｐｍ　　
［ｍ。

４Ｈ，−ＣＨ２−ＣＦ３］　、２．５４ｐｐｍ［ｍ、−
ＣＨ−］　、８．５ｐｐｍ　［ＩＨ。

−ＣＯＯＨ］ １３Ｃ−ＮＭＲ（ＧＳｘ５００−ＣＤＣ１３）：２４、
Ｏ７ｐｐｍ　［−ＣＨ２−（ＣＨ）］　。

３１　、　３８ｐｐｍ　　［−ＣＨ２−ＣＦ３］　。

４２．８２ｐｐｍ　［−ＣＨ−］　。

１２６．６３ｐｐｍ［ｑ、Ｊ＝２７６．６Ｈ２，ＣＦ３
コ　、　　１８０ｐｐｍ［−Ｃｏ○Ｈ］赤外吸収スペク
トル（Ｓｈｉｍａｄｚｕ　　ＦＴＩＲ−４２００）：第
１図 水３．６ｍｌ中に水酸化ナトリウム０．１４ｇを溶解し
た水溶液に、前記例１で得られた５、５゜５−トリフル
オロ−２−（３，３，３−）リフルオロプロピル）−吉
草酸０．９１ｇを加えて溶解させ、この溶液を凍結乾燥
して得た無色固体にアセトニトリル５０ｍ１を加えた。

微量の不溶物を活性炭によって除き、セライト濾過し、
溶媒を減圧下で留去して、アメ状物質１．０ｇを得た。

この生成物に少量のメチルアルコールを加えて減圧下で
溶媒を留去する操作を５回繰り返して水を共沸除去した
後、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）およびｎ−ヘキサン
（３０ｍｌ）から白色析出物を生成して濾過することに
より５，５．５−トリフルオロ−２−（３，３，３−）
リフルオロプロピル）−吉草酸ナトリウム０．７ｇを得
た。

融点＝２５７〜２６３℃ 赤外吸収スペクトル（Ｓｈｉｍａｄｚｕ　　ＦＴＩＲ−
４２００）：第２図 ３：　番いれん 本発明による５、５．５−トリフルオロ−２−（３，３
，３−トリフルオロプロピル）−吉草酸ナトリウム（以
下、本発明化合物）と、公知のパルプロ酸ナトリウム（
以下、公知化合物）との抗けいれん作用を、ベンチレン
チトラゾール誘発けいれんに関して、ＣＤＦ１系マウス
（オス；６週令；平均体重２５ｇ）を用いて比較した。

本発明化合物および公知化合物をそれぞれ蒸留水に溶解
した後、４時間絶食したマウスに経口投与しな、投与量
は、本発明化合物３３０ｍｇ／ｋｇおよび６６０ｍｇ／
ｋｇ、そして公知化合物２００ｍｇ／ｋｇおよび４００
ｍｇ／ｋｇとなるようにした。これは、ナトリウム塩と
してのモル換算で、それぞれ１．２ｍ−ｍｏｌｅｓ／ｋ
ｇおよび２．４ｍ−ｎｏ　ｌ　ｅｓ／ｋｇに相当する。

コントロールとして、蒸留水だけを経口投与した。

各群でマウス２０匹を用いた。

前記の各化合物を投与してから１時間経過後に、ベンチ
レンチトラゾールの０．７％生理食塩水溶液を７０　ｍ
　ｇ　／　ｋ　ｇ用量となるように腹腔内に投与した。

ペンチレンチトラゾールの投与後にマウスを個別にケー
ジに入れ、以下の４項目の行動指標の発現を４５分間に
わたって観察した。以下の行動指標は、点数の低い指標
から高い指標の順に、ペンチレンチトラゾールで誘発さ
れるけいれん発作の強度に対応している。そこで、４５
分間の観察期間内に発現された最強のけいれん発作の行
動指標をそのマウスのけいれん発作の点数くけいれん発
作インデックス）として数値化した。

点数１＝間代性筋彎縮 （ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ−ｊｅｒｋｓ） 点数２：四肢の強直性けいれん （ｔｏｎｉｃ　　ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ）点数３二発声
ジャンプなどを伴う強直性−間代性けいれん （ｔｏｎ　ｉ　ｃ−ｃ　ｌ　ｏｎ　ｉ　ｃｃｏｎｖｕｌ
ｓｉｏｎ） 点数４＝四肢を後方に強直し、呼吸困難に陥り、通常は
死亡する極度の強直性けいれん （ｖｉｏｌｅｎｔ−ｔｏｎｉｃ ｃｏｎｖｕ　ｌ　ｓ　１ｏｎ） 抗けいれん作用の実験結果を第１表に示す。

王土轟 投与量（経口）　けいれん発作 コントロール ３．０±０，１６ 本発明化合物 ３３０　　（１，２） ６６０　　（２，４） ２．３±０．１８（２） １．９５±０．２６（２） （１）コントロール群と各化合物処置群との統計的有意
差は、ウィルコックソンの順位和検定にょり計算した。

（２）　　Ｐ＜０．０５ 本発明化合物では、１　、２ｍ−ｍｏ　ｌ　ｅ　ｓ／ｋ
ｇおよび２．４ｍ−ｍｏ　１　ｅｓ／ｋｇの投与量にお
いて統計的に有意な抗けいれん作用を示したのに対し、
公知化合物では２．４ｍ−ｍｏ　１　ｅ　ｓ／ｋｇの投
与量のときにのみ有意な抗けいれん作用を示すだけであ
った。

４ニー　　としての　　　　の　： 本発明による５、５．５−）リフルオロ−２（３，３，
３−）リフルオロプロピル）−吉草酸ナトリウム（以下
、本発明化合物）と、公知のパルプロ酸ナトリウム（以
下、公知化合物）との副作用を、運動失調に関して、ロ
ーターロッド試験装置（夏目製作所）およびＣＤＦｌ系
マウス（オス；６週令；平均体重２５ｇ）を用いて比較
した。ローターロッド試験においては、ローターの回転
数を毎分４回とした。また、使用したローターの直径は
３．２ｃｍであった。

試験に使用したマウスとしては、試験実施の前日に６回
のトレーニングを行ない、再現性良く２分間以上ロータ
ーに乗っていることができるマウスだけをまず選び、更
にそれらのマウスについて試験実施の当日に２回トレー
ニングを行ない、２回とも２分間以上ローターに乗るこ
とができたものだけを選んだ。

本発明化合物および公知化合物をそれぞれ蒸留水に溶解
した後、４時間給食したマウスに経口投与した。蒸留水
を同様に経口投与したものをコントロールとして、各薬
剤と比較した。各群でマウス１０匹を用いた。

最初に予備試験として、公知化合物２００ｍｇ／ｋｇお
よび４００ｍｇ／ｋｇ、そして本発明化合物３３０ｍｇ
／ｋｇおよび６６０ｍｇ／ｋｇを投与してローターロッ
ド試験を行なったが運動失調は認められなかった。

次に、公知化合物８００ｍｇ／ｋｇ　（４，８ｍ−ｍｏ
ｌ　ｅｓ／ｋｇ）を投与したところ、投与してから３０
分経過後に、マウス１０匹のうち２匹が死亡し、残りの
８匹においては全て正向反射が消失した。また、投与し
てから６０分経過後には、更に２匹（通算針４匹）が死
亡し、２時間経過後までに１０匹のうち５匹が死亡した
。

一方、本発明化合物１３２０ｍｇ／ｋｇ（モル換算で４
．８ｍ−ｍｏ　ｌ　ｅｓ／ｋｇとなり、公知化合物の前
記投与量８００ｍｇ／ｋｇに相当）を投与した場合には
、投与してから３０分経過後で１０匹中２匹が１分間未
満でローターから落下するだけであり、６０分経過後で
も、１０匹中４匹が１分間以内に落下する極めて軽度の
運動失調を示すだけであった。

本発明化合物および公知化合物が示す上記の運動失調に
ついて、定量的な評価を試みた。

以下に示すとおり、運動失調の程度を６段階で評価して
点数を付け、それらの点数から各群の平均値を計算した
。

点数〇二２分間以上ローターに乗っていられる（運動失
調なしの）マウス 点数にローターに乗っていられる時間が１分間以上２分
間未満の軽度の運動失調のマウス 点数２二ローターに乗っていられる時間が３０秒間以上
１分間未満のマウス 点数３二ローターに乗ることはできるが３０秒間未満で
落ちてしまうマウス 点数４：正向反射はあるが、ローターに乗ることができ
ないマウス 点数５＝正向反射がないマウス 投与してから１時間経過後の運動失調の発現状態を評価
した。結果を次の第２表に示す。

１１人 コントロール ０゜ １±０゜ 公知化合物 （４，８） ４．８ ４．５±０．２＋２１ １．２±０．５ （１）コントロール群と各化合物処置群との統計的有意
差は、ウイルコックソンの順位和検定により計算した。

（２）　　Ｐｒｏ、０５ 以上のように、本発明化合物においては、公知化合物と
比較して、運動失調の副作用が軽減していることが明ら
かである。

■五二裂創ム皿艮 １バイヤル中に、例１で得られた５、５．５−トリフル
オロ−２−（３，３，３−）リフルオロプロピル）−吉
草酸ナトリウム５００ｍｇを含有させ、滅菌生理食塩水
２ｍｌに溶解させ、注射剤を調製した。

［発明の効果］ 本発明による新規なフッ素化パルプロ酸または医薬上許
容されるその塩は、従来公知のパルプロ酸ナトリウムに
おける抗けいれん作用を維持しながら、しかも副作用を
軽減することができ、有用な抗てんかん剤を提供するこ
とができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明による５、５．５−）リフルオロ−２
−（３，３，３−）−リフルオロプロピル）−吉草酸の
赤外スペクトル図である。 第２図は、本発明による５、５．５−トリフルオロ−２
−（３，３，３−）リフルオロプロピル）−吉草酸ナト
リウムの赤外スペクトル図である。 特許出願人　呉羽化学工業株式会社 特許出願代理人　弁理士　森１）憲− 透 過 率 （％） 透 過 率 （％）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） （ＣＦ＿３ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２ＣＨＣＯＯＨ（ I
   ）で表される５，５，５−トリフルオロ−２−（３，３
   ，３−トリフルオロプロピル）−吉草酸または医薬上許
   容されるその塩。
2. （２）請求項１記載の５，５，５−トリフルオロ−２−
   （３，３，３−トリフルオロプロピル）−吉草酸ナトリ
   ウム。
3. （３）一般式（IV） （ＣＦ＿３ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２Ｃ（ＣＮ）ＣＯＯＲ
   （IV）（式中、Ｒはアルキル基である） で表されるジアルキルシアノ酢酸エステル。
4. （４）Ｒがエチル基である請求項３記載のエステル。
5. （５）一般式（II） ＣＦ＿３ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｘ（II） （式中、Ｘはハロゲン原子である） で表されるトリフルオロプロピルハライドと一般式（I
   II） ＣＨ＿２（ＣＮ）ＣＯＯＲ（III） （式中、Ｒはアルキル基である） で表されるシアノ酢酸エステルとを反応させ、一般式（
   IV） （ＣＦ＿３ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２Ｃ（ＣＮ）ＣＯＯＲ
   （IV）（式中、Ｒは前記と同じ意味である） で表されるジアルキルシアノ酢酸エステルを生成し、続
   いて、一般式（IV）で表される得られたジアルキルシア
   ノ酢酸エステルを脱炭酸および加水分解し、そして場合
   により、遊離酸をその塩に、または塩を遊離酸もしくは
   別の塩に変えることを特徴とする、式（ I ） （ＣＦ＿３ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２ＣＨＣＯＯＨ（ I
   ）で表される５，５，５−トリフルオロ−２−（３，３
   ，３−トリフルオロプロピル）−吉草酸または医薬上許
   容されるその塩の製造方法。
6. （６）Ｒがエチル基である、請求項５記載の方法。
7. （７）一般式（IV）で表されるジアルキルシアノ酢酸エ
   ステルの脱炭酸または加水分解を、水酸化カリウムの存
   在下で行なう、請求項５記載の方法。
8. （８）５，５，５−トリフルオロ−２−（３，３，３−
   トリフルオロプロピル）−吉草酸または医薬上許容され
   るその塩を含有することを特徴とする、抗てんかん剤。
9. （９）５，５，５−トリフルオロ−２−（３，３，３−
   トリフルオロプロピル）−吉草酸ナトリウムを含有する
   、請求項８記載の抗てんかん剤。