JPH04211084A

JPH04211084A - イミダゾピリダジン誘導体、その用途及び製造法

Info

Publication number: JPH04211084A
Application number: JP3034818A
Authority: JP
Inventors: Akio Miyake; 三宅　昭夫; Yasuko Ashida; 康子芦田
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-03-01
Filing date: 1991-02-28
Publication date: 1992-08-03
Anticipated expiration: 2015-05-08
Also published as: DE69106902D1; US5145850A; ATE117690T1; EP0444549B1; CA2036977C; EP0444549A1; DE69106902T2; JP3040182B2; CA2036977A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は新規なイミダゾピリダ
ジン誘導体、その用途及び製造法に関する。［０００２］　この発明のイミダゾピリダジン誘導体は
、抗アレルギー作用、抗炎症作用及び抗ＰＡＦ　（血小
板活性化因子）作用を有し、気管支痙彎や気管支収縮を
抑制することにより抗喘息剤として有用である。［０００３］

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】イミダゾ
［１，２−ｂｌ　ピリダジン化合物が抗血栓および心臓
血管系作用特に強心作用を示すことが、特開昭６１−１
５２６８４号に開示されている。しかし、抗アレルギー
作用、抗炎症及び抗ＰＡＦ作用を示すイミダゾ［１，２
−ｂ］ピリダジン化合物は報告されていない。一方、多
種類の抗喘息剤が市販されているが、今日なお効果的な
抗喘息剤の開発が望まれている。［０００４］本発明者らは、イミダゾ［１，２−ｂｌピ
リダジンの６位の化学修飾について鋭意研究を行った結
果、今迄、イミダゾ［１，２−ｂｌピリダジン化合物に
おいて報告されていない抗アレルギー、抗炎症及び抗Ｐ
ＡＦ作用を示す新規なイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジ
ン化合物を見出した。更にこれらは、気管支痛撃と気管
支収縮を抑制することから抗喘息剤として有用であるこ
とも分かり本発明を完成するに至った。［０００５］

【課題を解決するための手段】この発明によれば、一般
式（■）：［０００６］

【化８】（Ｉ）［式中、ＲＬは置換基を有していてもよい低級アルキル
基またはハロゲン原子を、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立
して、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基、シクロアルキル基あるいは置換基を冑していても
よいフェニル基を、またはＲ２とＲ３とは、それらの結
合する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい複
素環を形成してもよく、Ｘは酸素原子またはｓ（ｏ）ｗ
（ｋは０ないし２）を、基つ）は置換基を有していても
よい２価の３〜７員の同素環または複素環基を、ｍ’及
びｍｔは０ないし４を、ｎはＯまたは１を意味するコで表わされるイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物
またはその塩が提供される。［０００７］さらに上記化合物の製造法及びそれらを含
有する医薬組成物が提供される。一般式（Ｉ）の化合物
が不斉炭素を含有する場合、光学活性化合物及びラセミ
体混合物もこの発明に含まれる。［０００８］本明細書中で用いた用語“低級アルキル基
″とは、炭素原子１〜６個を含有し、直鎖状もしくは分
枝状のアルキル基を意味する。その具体例としては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、■−プロピル、ｎ−ブチ
ル、１−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル等が用いられる。［０００９］用語“シクロアルキル基″は、炭素原子３
〜６個を含有するシクロアルキル基を意味する。その具
体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等が用いられる。［００１０１置換基を有していてもよい低級アルキル基
の置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、モノ低級アル
キルアミノ（たとえばメチルアミノ、エチルアミノ等の
炭素数１〜４のアルキルアミノ等）、低級アルコキシ（
たとえばメトキシ、エトキシ等の炭素数１〜４のアルコ
キシ等）、ハロゲン等から選ばれた１ないし４個が用い
られる。置換基を有していてもよいフェニル基の置換基
としては、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ
（たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジーＣ
１−４アルキルアミノ等）、低級アルコキシ（たとえば
メトキシ、エトキシ等の炭素数１〜４のアルコキシ等）
、ハロゲン等から選ばれた１ないし５個が用いられる。［００１１１ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素
、ヨウ素が用いられる。［００１２］　Ｒ２とＲ３が、それらの結合する窒素原
子とともに複素環を形成した場合、その複素環は、少な
くとも１個の窒素原子と、任意に酸素原子及び／または
硫黄原子を含有する４〜７員環を意味する。通常５〜６
員環が好ましい。５〜６員環の具体例としては、ピロリ
ジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ホモピペ
ラジノ等が用いられる。これらの５〜６員環は、低級ア
ルキル基及びフェニル基上の置換基として、上に例示さ
れたもので１ないし５個置換されていてもよい。［００１３１Ｒ＋の好ましい例は、例えば水素原子等で
ある。Ｒ２及びＲ３の好ましい例は、例えば水素原子等
である。Ｘの好ましい例は、酸素原子または硫黄原子で
ある。ｍｌ及びｍ２の好ましい例は、たとえば１〜３で
ある。［００１４］

【化９】 ← に関しては、置換基を有していてもよい２価の３〜７員
の同素環または複素環基であって、同素環基には、単環
式の飽和または不飽和のＣ３−７の炭化水素基を、また
複素環基には、環の構成原子として少なくとも１個の酸
素原子、硫黄原子又は窒素原子を含有する３〜７員の複
素環基が含まれる。これらの基は、環構成の１つの炭素
原子に結合する２つの水素原子又は環構成の２つの炭素
原子に結合するそれぞれ１つの水素原子を除去した２価
の基が形成されていてもよい。［００１５］同素環基の例としては、たとえばシクロプ
ロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサ
ン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジ
：エン、ベンゼン等のＣ３づ単環式炭化水素の１又は２
個の原子より２個の水素原子を除去して得られる２価の
基であり、具体的には［００１６］

【化１０】等が用いられる。［００１７］複素環基の例としては、たとえばオキセタ
ン、テトラヒドロフラン、フラン、ジヒドロチオフェン
、テトラヒドロチオフェン、チオフェン、アセチジン、
テトラヒドロピロール、ピロール、テトラヒドロピラン
、ピラン、チオピラン、テトラヒドロピリジン、ピリジ
ン、チアゾール、イミダゾール、ピリミジン等のＳ、　
Ｎ、　０を１〜４個含有する３〜７員の飽和又は不飽和
複素環の１又は２個の原子より２個の水素原子を除去し
て得られる２価の基であり、具体的には［００１８］

【化１１】等が用いられる。［００１９］上記の同素環又は複素基における置換基と
しては、置換基を有していてもよい低級アルキル基、ア
ミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基（たとえばメトキシ、エト
キシ等の０１−４アルコキシ基等）及びハロゲン原子（
ＣＩ、　Ｂｒ、　　Ｉ、　Ｆ）から選ばれた１〜５個が
用いられる。ここで、置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基とは、Ｒ１での対応する例示のものが含まれる
。置換アミノ基としては、たとえばメチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ等のモノ−Ｃ１−４アルキル
アミノ。ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジーＣ１−４アル
キルアミノ、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ等の
５〜７員環状アミノ等が用いられる。置換アミドとして
はアセトアミド、プロピオアミド、ブチルアミド等のＣ
１−４アシルアミドが用いられる。

【００２０】化合物（Ｉ）またはその塩の好ましい例と
しては、たとえば式％式％］

【１２】（１）（式中、基會は３〜６員のシクロアルキレン基、ｍ３と
ｍ４は１〜２を意味する６）で表わされる化合物又はその塩あるいは式％式％］

【１３】（■す（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を、基金は

【）ま
たは＝１を他の記号ば式（１′）と同意義を意味する。、）で表わされる化合物又はその塩等があｇ。［００２３］　この発明の化合物（Ｉ）またはその塩は
、Ａ）一般式（ＩＩ）　　：［００２４］【化１４】（ＩＩ）（式中、各記号は一般式（Ｉ）での定義と同じ）の化合
物またはその塩と一般式（ＩＩＩ）　　：［００２５］

【化１５】（１１１）（式中、各記号は一般式（Ｉ）の定義と同じ、但しＹは
反応性基を意味する）の化合物またはその塩とを反応さ
せることにより得られる。［００２６１式（ＩＩＩ）のＹにおける反応性基として
は、たとえばハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ
６−１０アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスル
ホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ）、Ｃｌ−
４アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオ
キシ）などが用いられる。また、本反応は塩基の存在下
に縮合させて行うのがよく、この様な塩基としては、た
とえば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化
アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどの水酸化物、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムなどの炭酸塩等が用いられる。［００２７］本反応は、メタノール、エタノールのよう
なアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランのよ
うなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミ
ド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類などの
不活性溶媒中で行われる。反応温度は、１０〜２００℃
、好ましくは５０〜１００℃で、反応時間は、３０分か
ら２４時間、好ましくは１〜６時間である。反応生成物
は、公知の手段、たとえば溶媒抽出、液性変換、転溶、
塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって
単離精製することができる。（００２８１更に、この発明の化合物（Ｉ）またはその
塩は、Ｂ）一般式（ＩＶ）　　：［００２９］

【化１６】（ＩＶ）（式中、Ｒ１、ｎは一般式（Ｉ）での定義と同じ、Ｚは
反応性基を意味する）の化合物またはその塩と、一般式
（）：％式％

【１７］（）（式中、各記号は一般式（Ｉ）での定義と同じ）の化合
物またはその塩とを反応させることにより得ることがで
きる。［００３１］本反応は塩基の存在下縮合させることによ
り有利に進行させることができる。（００３２１式（ｍのＺにおける反応性基、縮合反応に
用いられる塩基は、たとえば上記の方法Ａ）で述べたも
のと同一のもの等がそれぞれ適用できる。【００３３】本反応は、メタノール、エタノールのよう
なアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランのよ
うなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミ
ド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類などの
不活性溶媒中で行うのがよい。反応温度は、１０〜２０
０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。反応は、３０
分から２４時間、好ましくは１〜１０時間行われる。反
応生成物は、公知の手段、たとえば溶媒抽出、液性変換
、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなど
によって単離精製することができる。（００３４１更に、化合物（Ｉ）またはその塩は、Ｃ）
一般式（ＶＩ）　　：［００３５］

【化１８】（Ｖｌ）（式中、各記号は一般式（Ｉ）における定義と同じ、但
しＷはハロゲン原子を意味する）の化合物またはその塩
と、一般式（ＶＩＩ）　　：［００３６］

【化１９】（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２とＲ３は一般式（Ｉ）における定義と同じ
）で表わされるアミンまたはその塩とを反応させること
により得ることができる。［００３７］本反応は、メタノール、エタノール等のア
ルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン炭
化水素、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルスル
ホキシド等スルホキシド類等の不活性溶媒中で行うのが
よい。反応温度は、−２０〜１００℃、好ましくは一１
０〜５０℃である。反応は、３０分から５時間、好まし
くは１〜３時間行なう。反応生成物は、公知の手段、た
とえば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶
、クロマトグラフィーなどによって単離精製することが
できる。［００３８］次に上記の反応によって得られる化合物（
Ｉ）は、所望ならば常法に従って、その塩に変換するこ
とができる。［００３９］　この発明の化合物（Ｉ）の塩としては、
通常の生理学的に許容される塩が適しており、例えば、
塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トリルスルホン酸、フマール酸、乳酸、クエ
ン酸、酒石酸などの有機酸との塩が用いられる。

【００４０】なお、化合物（Ｉ）を製造するのに用いる
原料化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、
（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の塩としても上記（Ｉ）で述べ
たような塩が用いられる。［００４１１上記の化合物（Ｉ）の製造法において用い
られる原料化合物中、化合物（ＩＩ）は、たとえば下記
の参考例１に記載の方法あるいはそれに準じた方法等に
より合成できる。化合物（ＩＩＩ）は、たとえばケミッ
シェベリヒテ（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、）、　９１巻、２１
３０頁（１９５８年）、ジャーナル　オブ　オルガニッ
ク　ケミストリー〇、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）５２巻
、２１６２頁（１９８７）、特開昭６２−４８６８７号
等に記載の方法あるいはそれに準じた方法または参考例
２に記載の方法あるいはそれに準じた方法により合成で
きる。［００４２］化合物（ＩＶ）は、たとえばテトラヘドロ
ン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　２４．２３９．１９６
８年に記載の方法またはそれに準じた方法により合成で
きる。［００４３］一般式（Ｖ）で示される化合物は、たとえ
ば一般式（ＩＩＩ）の化合物の反応性基Ｙを公知の方法
によりメルカプト基あるいは水酸基に変換すること等に
より合成される。更にＸ＝ｏの化合物（Ｖ）の場合には
、たとえば文献公知Ｑ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　２
４１８３９．１９６０年）の出発原料（ＶＩＩＩ）から
次の反応式で示す方法またはそれに準じた方法によって
も合成される。［００４４］

【化２０】（式中、各記号は前記の定義と同じ、Ａｃはアセチル基
を示す。）化合物（ＶＩ）は、たとえば化合物（ＩＩ）
又はその塩と式％式％］

【２１】）（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表わされる
化合物とを反応させるか、あるいは化合物（ＩＶ）また
はその塩と式％式％］

【２２】（）（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表わされる
化合物とを反応させる等により合成することができる。［００４７］更に、この発明の化合物（Ｉ）またはその
生理学的に許容される塩を人等の哺乳動物に対して安全
な抗喘息剤として使用する場合、その投与量は、年令、
体重、症状、投与経路、投与回数等により異なるが、１
日当り０．１〜１００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは１〜５０
ｍｇ／Ｋｇを１日２〜３回に分割して投与するのがよい
。投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。［００４８］　この発明の化合物（Ｉ）は原末のままで
もよいが、通常製剤用担体と共に調製された形で投与さ
れる。その具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、細粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、吸入剤等が用い
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。経口
用製剤担体としては、デンプン、マンニット、結晶セル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の製
剤分野において常用されている物質が用いられる。注射
用担体としては、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液
、輸液剤等か用いられる。その他製剤一般に用いられる
添加剤を適宜添加することもできる。［００４９］

【実施例】

参考例１６−メルカプトイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダ
ジンの製造６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１３．５
ｇ、２８Ｗ／Ｗ％ナトリウムメトキシドメタノール溶液
１７．５ｇ及びチオ酢酸７．０ｇをメタノール７０ｍ１
に溶かした。この溶液を封管中１５０℃で６時間加熱し
た。室温（１５℃）まで冷却したのち、有機溶媒を留去
した。残留物をクロロホルム５０ｍ１で３回洗った。不
溶物をクロロホルム−メタノール（１：　１）　５０ｍ
１で６回抽出した。抽出液を合わせ有機溶媒を留去し、
析出する結晶を濾取すると、６−メルカプトイミダゾ［
１，２−ｂｌピリダジン３．７ｇが得られた。元素分析：　Ｃｅ　Ｈ５Ｎ３Ｓとして理論値（％）　：　Ｃ，４７，１１；　Ｈ，３，４３；
　Ｎ、　２７．４７実測値（％）　：　Ｃ，４６，９７
；　Ｈ，３，２５；　Ｎ、　２７．２５［００５０］参考例２３−ヒドロキシ−２，２−ペンタメチレン−１
プロパンスルホンアミドａ）　３−ブロモ−２，２−ペンタメチレン−１−プロ
パツール４．６ｇとチオシアン酸カリウム４．５５ｇを
ジメチルホルムアミド１５ｍ１に溶かし、１１０℃で１
６時間、ついで１３０℃で２時間加熱攪拌した。反応液
を氷水に加え、酢酸エチル（１００ｍｌＸ２）で抽出し
、抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル
（３：　１）で溶出した。該当画分を集め、濃縮すると
３−ヒドロキシ−２，２−ペンタメチレン１−プロパン
チオシアネートが無色油状物として２．６ｇ得られた。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌａ　）δ：　１．４７　（ＩＯＨ
，ｓ）、　１．６５（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝４Ｈｚ）、　３
．１８（２Ｈ，ｓ）、　３．５８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈ
７）。［００５１］ｂ）　３−ヒドロキシ−２，２−ペンタメチレン−１−
プロパンチオシアネート１．５ｇを無水酢酸１．５３ｍ
１に溶かし、ピリジン１．３１ｍ１を加えて室温で２時
間反応させた。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（
６：１）で溶出した。該当画分を集め濃縮すると３−ア
セトキシ−２，２−ペンタメチレン−１−プロパンチオ
シアネートが無色油状物として１．７ｇ得られた。Ｎ　
Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：１．４９（ＩＯＨ，ｓ）、　
２．０９（３Ｈ，Ｓ）、　３．１４（２Ｈ，Ｓ）、　４
．０５（２Ｈ，ｓ）。［００５２］ｃ）　３−アセトキシ−２，２−ペンタメチレン−１−
プロパンチオシアネート６．８ｇを酢酸３０ｍ１に溶か
し、水３０ｍ１を加えて室温攪拌下で塩素ガスを３時間
通じた。減圧下で濃縮し、残渣に氷水１００ｍ１を加え
てジクロロメタン２００ｍ１で抽出した。抽出液を水洗
、乾燥後減圧下で濃縮後、残渣をジクロロメタン５０ｍ
１で溶かし、アンモニアガスを１時間通じた。反応液を
氷水１００ｍ１に加え、有機層を分取、水層をジクロロ
メタン（５０ｍｌ　Ｘ　５　）で抽出した。抽出液は飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
下で濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：　１）で溶出した
。該当画分を集め濃縮すると３−アセトキシ−２，２−
ペンタメチレン−１−プロパンスルホンアミドが無色油
状物として５．０ｇ得られた。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３
）δ：　１．３−１．８　（１０Ｈ，ｍ）、　２．０９
（３Ｈ，ｓ）、　３．３３（２Ｈ，ｓ）、　４．２５（
２Ｈ，ｓ）、　４．９８（２Ｈ。ｓ）。［００５３］ｄ）　３−アセトキシ−２，２−ペンタメチレン−１−
プロパンスルホンアミド５．０ｇをメタノール２０ｍ１
に溶かし、ＩＮナトリウムメトキシドメタノール溶液２
４ｍ　ｌを加えて室温（１５℃）で１時間攪拌後、酢酸
１．３８ｍ１を加えて減圧下で濃縮した。残渣に少量の
水を加えて酢酸エチル−ＴＨＦ（１：　１）で３回抽出
し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
で溶媒を留去すると３−ヒドロキシ−２，２−ペンタメ
チレン−１−プロパンスルホンアミドが４．６ｇ得られ
た。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：　１．３−１．７　
（ＩＯＨ，ｍ）　。３．３３（２Ｈ，ｓ）、　３．７２（２Ｈ，ｓ）、　５
．３８（２Ｈ，ｂｒ）。［００５４］参考例３３−ヒドロキシ−２，２−テトラメチレン−１
プロパンスルホンアミド３−ブロモ−２，２−テトラメチレン−１−プロパツー
ルを出発原料とし、参考例２に記載の方法に準じて合成
すると標記化合物が得られた。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３
）δ：　１．６８（８Ｈ。Ｓ）、　２．４８（ＩＨ，ｂｒｓ）、　３．３０（２Ｈ
，ｓ）、　３．５９（２Ｈ，ｓ）、　６．００（２Ｈ。ｓ）。［００５５］参考例４３−ヒドロキシ−２，２−トリメチレン−１−
プロパンスルホンアミド３−ブロモ−２，２−トリメチレン−１−プロパツール
を出発原料とし、参考例２に記載の方法に準じて合成す
ると標記化合物が得られた。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）
δ：　１．８−２．２（６Ｈ。ｍ）、　３．４５（２Ｈ，ｓ）、　３．９０（２Ｈ，ｓ
）、　５．００（２Ｈ，ｓ）。［００５６］参考例５３−ヒドロキシ−２，２−ジメチレン−１−プ
ロパンスルホンアミド３−ブロモ−２，２−ジメチレン−１−プロパツールを
出発原料として、参考例２に記載の方法に準じて合成す
ると標記化合物が得られた。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）
δ：　０．６−０．９　（４Ｈ。ｍ）、　３．２０（ＬＨ，ｂｒｓ）、　３．２６（２Ｈ
，ｓ）、　３．６２（２Ｈ，ｓ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）。［００５７］参考例６３−ヒドロキシ−２，２−（２−オキサトリメ
チレン）−１−プロパンスルホンアミド３−ブロモ−２，２−（２−オキサトリメチレン）−１
−プロパツールを出発原料として、参考例２に記載の方
法に準じて合成すると標記化合物が得られた。Ｎ　Ｍ　
Ｒ（ＣＤＣＩｓ　）δ：　３．６４（２Ｈ，Ｓ）、　４
．１０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．６Ｈｚ）、　４．２７（
ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝５゜６Ｈｚ）、　４．４７（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　４．６６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．
４Ｈｚ）、　６．３（２Ｈ，Ｓ）。［００５８］参考例７３−ヒドロキシ−２，２−（３−オキサペンタ
メチレン）−１−プロパンスルホンアミド３−ブロモ−
２，２−（３−オキサペンタメチレン）−１−プロパツ
ールを出発原料として、参考例２に記載の方法に準じて
合成すると標記化合物が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３
）δ：１．５−１．９（４Ｈ，ｍ）、　３．３８（２Ｈ
，ｓ）、　３．６−３．８（４Ｈ，ｍ）。３．８５（２Ｈ，ｓ）、　４．８３（２Ｈ，ｂｓ）。［００５９］参考例８３−ブロモ−２，２−トリメチレン−１−プロ
パンスルホンアミドａ）　３−ヒドロキシ−２，２−ト
リメチレン−１−プロパンチオシアネート８．３ｇとト
リフェニルホスフィン１５ｇを１，２−ジクロロエタン
１００ｍ１に溶かし、水冷下でかきまぜた。Ｎ−ブロモ
コハク酸イミド１０．　Ｉｇを少量ずつ加えた。室温で
１．５時間かきまぜ、さらに６０℃で１時間反応させた
。減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）で溶
出し、該当画分を集め濃縮すると３−ブロモ−２，２−
トリメチレン−１−プロパンチオシアネートが油状物と
して１０ｇ得られた。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：１．８−２．２（６Ｈ，
ｍ）、　３．３１（２Ｈ，ｓ）、　３．７１（２Ｈ，ｓ
）。［００６０１ｂ）　３−ブロモ−２，２−トリメチレン−１−プロパ
ンチオシアネート１０ｇを酢酸４０ｍ１にとかし、水８
０ｍ１を加えて室温攪拌下で塩素ガスを３時間通じた。反応液に水１００ｍ１を加えジクロロメタン５０ｍ１で
３回抽出した。抽出液を水洗、乾燥後減圧下で濃縮し、
残渣をジクロロメタン１００ｍ１に溶かし、アンモニア
ガスを４０分間通じた。反応液を氷水１００ｍ１に加え
、ジクロロメタン１５０ｍ１で抽出した。抽出液を水洗
、乾燥後減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−酢酸エチル
（９：１）で溶出した。該当画分を集め濃縮すると標記
化合物が油状物として６．２５ｇ得られた。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２）　：１．８−２．４（６Ｈ，ｍ）、　３．５
４（２Ｈ，ｓ）、　３．９１（２Ｈ，ｓ）。３．５４（２Ｈ，ｓ）。［００６１］参考例９　（４−ヒドロキシメチルシクロヘキサン−１
−イル）メタンスルホンアミド（４−ブロモメチルシクロヘキサン−１−イル）メタノ
ールを出発原料として、参考例２に記載の方法に準じて
合成すると標記化合物が得られた。ｍｐ　　１４６−１４９℃ 元素分析：　Ｃｓ　Ｈｌ　７　ＮＯ３Ｓ理論値：　Ｃ，
４６，３５；　Ｈ，８，２７；　Ｎ、　６．７６実測値
：　Ｃ，４６，１０；　Ｈ，８，４２；　Ｎ、　６．４
６［００６２］実施例１６−　［（２，２−ペンタメチレン−３−スルファモイ
ルプロピル）オキシ］イミダゾ［１，２−ｂｌピリダジ
ンの製造１−ヒドロキシ−２，２−ペンタメチレン−３
−プロパンスルホンアミド１．２５ｇをジメチルアセト
アミド５０ｍ１に溶かし、水素化ナトリウム（６０％油
性）０．４８ｇと６−クロロイミダゾ［１，２−ｂｌピ
リダジン１．０８ｇを加えて窒素気流中７０℃で７時間
加熱攪拌した。冷却減圧下で溶媒を留去し、残渣に氷水
を加えて、ＩＮ−塩酸でｐＨ４，０とし、ついで酢酸エ
チル−テトラヒドロフラン（２：１）の混合溶媒（１０
０ｍｌ　ｘ　２　）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム−酢酸エチル−メタノール（５：　５　
：１）で溶出し、該当画分を集めて濃縮すると標記化合
物が０．３２ｇ得られた。ｍ　ｐ　　２４６−２４８℃ 元素分析：　ＣＩ４　Ｈ２ＯＮ４０３Ｓ理論値：　Ｃ，
５１，８３；　Ｈ，６，２１；　Ｎ、　１７．２７実測
値：　Ｃ，５１，７６；　Ｈ，６，２６；　Ｎ、　１７
．２５［００６３］実施例２６−　［（２，２−テトラメチレン−３−スルファモイ
ルプロピル）オキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジ
ン１−ヒドロキシ−２，２−テトラメチレン−３−プロ
パンスルホンアミド１．９４ｇと水素化ナトリウム０．
８ｇ及び６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
１．６９ｇを実施例１に記載の方法に準じて操作するこ
とにより、標記化合物が無色針状晶として２．０２ｇ得
られた。ｍ　ｐ　　１８６−１８８℃ 元素分析：　Ｃｌ　３　Ｈｌ　ｓ　Ｎ４０ｓ　Ｓ理論値
：　Ｃ，５０，３１；　Ｈ，５，８５；　Ｎ、　１８．
０５実測値：　Ｃ，５０，５２；　Ｈ，５，９７；　Ｎ
、　１７．９９［００６４］実施例３６−　［（２，２−トリメチレン−３−スルファモイル
プロピル）オキシ］イミダゾ［１，２−ｂｌピリダジン
１−ヒドロキシ−２，２−トリメチレン−３−プロパン
スルホンアミド１．４４ｇと水素化ナトリウム０．６４
ｇ及び６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１
．３９ｇを実施例１に記載の方法に準じて操作すること
により、標記化合物が無色針状晶として１．３８ｇ得ら
れた。ｍ　ｐ　　２３８−２４１℃ 元素分析：　Ｃｌ２ＨＩ６Ｎ４０３　Ｓ理論値：　Ｃ，
４８，６４；　Ｈ，５，４４；　Ｎ、　１８．９１実測
値：　Ｃ，４８，６４；　Ｈ，５，５５；　Ｎ、　１８
．７５［００６５］実施例４６−［（２，２−ジメチレン−３−スルファモイルプロ
ピル）オキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１−
ヒドロキシ−２，２−ジメチレン−３−プロパンスルホ
ンアミド１．３９ｇと水素化ナトリウム０．６７ｇ及び
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂｌピリダジン１．６２
ｇを実施例１に記載の方法に準じて操作することにより
、標記化合物が無色針状晶として１．７４ｇ得られた。ｍｐ　　１９５−１９７℃ 元素分析：　Ｃｌ　ＩＨ＋　４　Ｎ４０３　Ｓ理論値：
　Ｃ，４６，８０；　Ｈ，５，００；　Ｎ、　１９．８
４実測値：　Ｃ，４６，６９；　Ｈ，５，０１；　Ｎ、
　１９．７９［００６６］実施例５６−　［（２，２−ペンタメチレン−３−スルファモイ
ルプロピル）オキシロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジ
ン　塩酸塩実施例１で得られた　６−　［（２，２−ペ
ンタメチレン−３−スルファモイルプロピル）オキシロ
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．３８ｇをエタノ
ール１５ｍ１に懸濁し、ＩＮ−塩酸１．２ｍｌを加えて
濃縮後、残渣をエタノール１０ｍ１より再結晶すると標
記化合物が無色針状晶として０．４ｇ得られた。ｍｐ　　２４２−２４４℃ 元素分析：　Ｃｌ４Ｈ２０Ｎ４０３Ｓ−ＨＣ１理論値：
　Ｃ，４６，６０；　Ｈ，５，８７；　Ｎ、　１５．５
３実測値：　Ｃ，４６，７９；　Ｈ，５，９２；　Ｎ、
　１５．５２実施例５に記載の方法に準じて操作するこ
とにより、実施例６〜８の化合物が得られた。［００６７］実施例６６−　［（２，２−テトラメチレン−３−スルファモイ
ルプロピル）オキシロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジ
ン　塩酸塩ｍｐ　　１９４−１９７℃ 元素分析：　Ｃｌ５ＨＩ８Ｎ４０３Ｓ−ＨＣ１・３／２
Ｈ２０理論値：　Ｃ，４Ｌ７７　；　Ｈ，５，９３；　
Ｎ、　１４．９９実測値：　Ｃ，４１，５１；　Ｈ，５
，６３；　Ｎ、　１４．９９［００６８］実施例７６−　［（２，２−）リメチレンー３−スルファモイル
プロピル）オキシロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
　塩酸塩ｍｐ　　２１５−２１８℃ 元素分析：　Ｃｌ２Ｈ１６Ｎ４０３Ｓ−ＨＣ１理論値：
　Ｃ，４３，３１；　Ｈ，５，１５；　Ｎ、　１６．８
４実測値：　Ｃ，４３，５０；　Ｈ，５，３１；　Ｎ、
　１６．５９［００６９］実施例８６−　［（２，２−ジメチレン−３−スルファモイルプ
ロピル）オキシロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン　
塩酸塩ｍｐ　　１９８−２００℃ 元素分析：　ＣｌＩＨ１４Ｎ４０３Ｓ−ＨＣ１理論値：
　Ｃ，４１，４５；　Ｈ，４，７４；　Ｎ、　１７．５
８実測値：　Ｃ，４１，６５；　Ｈ，４，７８；　Ｎ、
　１７．３３［００７０］実施例９６−　［（２，２−（２−オキサトリメチレン）−３−
スルファモイルプロピル）オキシロイミダゾ［１，２−
ｂ］ピリダンン１−ヒドロキシ−［２，２−（オキサトリメチレン）−
３−プロピルスルホンアミドと６−クロロイミダゾ［１
，２−ｂ］ピリダジンを実施例１に記載の方法に準じて
操作することにより、標記化合物が得られた。ｍｐ　　２５３−２５５℃ 元素分析：　Ｃｌ　ＩＨ＋　４　Ｎ４０ｓ　Ｓ理論値：
　Ｃ，４４，２９；　Ｈ，４，７３；　Ｎ、　１８．７
８実測値：　Ｃ，４４，５２；　Ｈ，４，８０；　Ｎ、
　１８．６８［００７１１実施例１０６−　［（２，２−（２−オキサトリメチレン）−３−
スルファモイルプロピル）オキシロイミダゾ［１，２−
ｂｌピリダジン　塩酸塩実施例９で得られた化合物から、実施例５と同様の方法
により、標記化合物を得た。ｍｐ　　１４０−１４４℃ 元素分析：Ｃ１１Ｈ］４Ｎ４０４Ｓ−ＨＣ１理論値：　
Ｃ，３９，３９；　Ｈ，４，８１；　Ｎ、　１６．１２
実測値：　Ｃ，３９，５２；　Ｈ，４，７８；　Ｎ、　
１５．９８［００７２］実施例１１６−　［（２，２−（３−オキソペンタメチレン）−３
−スルファモイルプロピル）オキシロイミダゾ［１，２
−ｂｌピリダジン３−ヒドロキシ−２，２−（３−オキソペンタメチレン
）−１−スルホンアミド１０．５ｇと水素化ナトリウム
０．４ｇ及び６−クロロイミダゾ［１，２−ｂｌピリダ
ジン０．８５ｇを実施例１に記載の方法に準じて操作す
ることにより、標記化合物が無色針状晶として０．９７
ｇ得られた。ｍｐ　　２３３−２３５℃ 元素分析：　Ｃｌ５Ｈ］８Ｎ４０４　Ｓ理論値：　Ｃ，
４７，８４；　Ｈ，５，５６；　Ｎ、　１７．１７実測
値：　Ｃ，４７，７８；　Ｈ，５，５７；　Ｎ、　１７
．０３［００７３］実施例１２６−　［（２，２−（３−オキソペンタメチレン）−３
−スルファモイルプロピル）オキシロイミダゾ［１，２
−ｂ］ピリダジン塩酸塩実施例５と同様の方法を行うことにより、実施例１１で
得られた化合物から標記化合物を得た。ｍｐ　　２２５−２２８℃ 元素分析：　Ｃｌ５Ｈ］８Ｎ４０４５−ＨＣ１理論値：
　Ｃ，４３，０３；　Ｈ，５，２８；　Ｎ、　１５．４
４実測値：　Ｃ，４３，２０；　Ｈ，５，５８；　Ｎ、
　１５．１１［００７４］実施例１３６−　［（２，２−トリメチレン−３−スルファモイル
プロピル）チオ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン３
−ブロモ−２，２−トリメチレン−１−プロパンスルホ
ンアミド１．６ｇをメタノール２０ｍ１に溶かし、２Ｎ
−硫化水素カリウムエタノール溶液１４ｍ１を加え窒素
気流中２．５時間還流した。冷後反応液にＩＮ−ナトリ
ウムメトキシドメタノール溶液７ｍｌと６−クロロイミ
ダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１．０８ｇを加え、窒素
気流中で２．５時間還流した。反応液を減圧下で濃縮後
残渣を氷水１０ｍ１に溶かしＩＮ−塩酸でｐＨ６，０と
したのち、酢酸エチル５０ｍ１で２回抽出した。抽出液
を水洗、乾燥後減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：酢酸エ
チル：メタノール（１０：　１０　：　１）で溶出した
。該当画分を集め濃縮すると標記化合物が無色針状晶と
して１．５６ｇ得られた。ｍｐ　　１６１−１６４℃ 元素分析：　Ｃ１２Ｈ＋　６　Ｎ４０２　Ｓ２理論値：
　Ｃ，４６，１３；　Ｈ，５，１６；　Ｎ、　１７．９
３実測値：　Ｃ，４６，３８；　Ｈ，５，２４；　Ｎ、
　１７．８５［００７５］実施例１４６−　［（２，２−）リメチレンー３−スルファモイル
プロピル）オキシ］イミダゾ［１，２−ｂｌピリダジン
塩酸塩実施例５と同様の方法を行うことにより、実施例
１３で得られた化合物から標記化合物を得た。ｍｐ　　１８８−１９１℃ 元素分析：　Ｃ＋　２　Ｈ＋　６　Ｎ４０２　Ｓ２・Ｈ
ＣＩ・０．３Ｃ２Ｈ５０Ｈ理論値：　Ｃ，４１，７３；
　Ｈ，５，２３；　Ｎ、　１５．５０実測値：　Ｃ，４
１，９７；　Ｈ，５，１５；　Ｎ、　１５．５０［００
７６］実施例１５６−　［（２，２−）リメチレンー３−スルファモイル
プロピル）チオ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン６
−メルカプトイミダゾ［１，２−ｂｌピリダジン１．５
ｇ、　　ＩＮ−ナトリウムメトキシドメタノール溶液１
０ｍ１および３−ブロモ−２，２−トリメチレン−１−
プロパンスルホンアミド２．４ｇのメタノール５０ｍ１
溶液を２時間還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣
を氷水１０ｍ１に懸濁後ＩＮ−塩酸でｐＨ６，０とした
後、酢酸エチル５０ｍ１で３回抽出した。抽出液を水洗、乾燥後減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：
酢酸エチル：メタノール（１０：１０：１）で溶出した
。該当画分を集め濃縮すると実施例１３と同一の標記化
合物２．３ｇが得られた。［００７７］実施例１６６−　［（４−スルファモイルメチルシクロヘキサン−
１−イル）メチルオキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリ
ダジン塩酸塩（４−ヒドロキシメチルシクロヘキサン−１−イル）メ
タンスルホンアミド０．５８ｇ、水素化ナトリウム０．
２３ｇ及び６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］　ピリダ
ジン０．４３ｇのジメチルホルムアミド溶液を８５〜９
０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣
を水２０ｍ１に溶かし、ＩＮ塩酸でｐＨ７，０にした。析出した結晶をろ取し、エタノールとエチルエーテルの
混合液から再結晶すると標記化合物０゜４４ｇが得られ
た。ｍｐ　　１９１−１９４℃ 元素分析：　ＣＩ４　Ｈ２ＯＮ４０ｓ　Ｓ理論値：　Ｃ
，５１，８３；　Ｈ，６，２１；　Ｎ、　１７．２７実
測値：　Ｃ，５１，８７；　Ｈ，６，５０；　Ｎ、　１
６．８７［００７８］実施例１７６−　［（２，２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
２−アザトリメチレン）−３−スルファモイルプロピル
）オキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン４−ヒド
ロキシ−２゜２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２
−アザトリメチレン）−１−プロパツール０．４８ｇ及
び６−クロロイミダゾ［１，２−ｂｌピリダジン０．２
６ｇを実施例１に記載の方法に準じて操作することによ
り、標記化合物が無色結晶として得られた。Ｎ　Ｍ　Ｒ
（ＣＤＣＩｓ　）δ：３．６２（２Ｈ，ｓ）、　３．８
−４．３（４Ｈ，ｍ）、　４．６２（２Ｈ，ｓ）、　５
．０５（ＬＨ，ｓ）、　５．１３（ＬＨ，ｓ）、　６．
８０（ＬＨ。ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、　７．１０（２Ｈ，ｓ）、　７
．３−７．６（５Ｈ，ｍ）、　７．６１（ＬＨ，ｓ）。８．０１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、　８．０７（
ＬＨ，ｓ）。［００７９］実施例１８６−　［（２，２−（２−アザトリメチレン）−３−ス
ルファモイルプロピル）オキシ］イミダゾ［１，２−ｂ
ｌピリダジン６−　［（２，２−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−２−アザトリメチレン）−３−スルファモ
イルプロピル）オキシ］イミダゾ［１，２−ｂｌピリダ
ジン塩酸塩０．３６ｇをメタノール２０ｍ１に懸濁させ
、ＩＮ−塩酸１．７ｍｌと１０％パラジウム炭素１００
ｍｇを加え４０〜５０℃で接触還元を行った。触媒をろ
去し、ろ液を濃縮した。残留物をメタノールとエチルエ
ーテルの混合液から再結晶すると標記化合物が無色針状
晶として０．２４ｇ得られた。ｍｐ　　１８０−１８３℃ 元素分析：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５０３Ｓ・２ＨＣ１・１／２
Ｈ２０−Ｃ３０Ｈ理論値：　Ｃ，３４，８９；　Ｈ，５，０９；　Ｎ、　
１７．６９実測値：　Ｃ，３４，９２；　Ｈ，５，０７
；　Ｎ、　１７．５６［００８０１実施例１９３−メチル−６−［（２，２−ペンタメチレン−３−ス
ルファモイル）オキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダ
ジン１−ヒドロキシ−２，２−ペンタメチレン−３−プ
ロパンスルホンアミド及び６−クロロ−３−メチルイミ
ダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを実施例１に記載の方法
に準じて操作することにより、標記化合物が無色結晶と
して得られた。ｍｐ　　２４４℃ 元素分析：　Ｃ１３Ｈ２２Ｎ４０３　Ｓ理論値：　Ｃ，
５３，２４；　Ｈ，６，５５；　Ｎ、　１６．５６実測
値：　Ｃ，５３，１７；　Ｈ，６，４７；　Ｎ、　１６
．５７［００８１１実施例２０３−クロロ−６−［（２，２−ペンタメチレン−３−ス
ルファモイル）オキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダ
ジン１−ヒドロキシ−２，２−ペンタメチレン−３−プ
ロパンスルホンアミド及び３，６−ジクロロイミダゾ［
１，２−ｂ］ピリダジンを実施例１に記載の方法に準じ
て操作することにより、標記化合物が無色結晶として得
られた。ｍｐ　　２４４℃ 元素分析：　Ｃ］４Ｈ１９Ｎ４０３ＳＣｌ理論値：　Ｃ
，４６，８６；　Ｈ，５，３４；　Ｎ、　１５．６１実
測値：　Ｃ，４６，５４；　Ｈ，５，２５；　Ｎ、　１
５．４３［００８２］製剤例（ａ）コート錠実施例１の化合物　　　　　　　１０．０■乳糖　　　
　　　　　　　　　　６０．０■コーンスターチ　　　
　　　　　３５．０■ゼラチン　　　　　　　　　　　
３．０■ステアリン酸マグネシウム　　　２．０■実施
例１で得られた化合物と乳糖およびコーンスターチの混
合物を１０％ゼラチン水溶液を用い、１ｍｍメツシュの
篩を通して顆粒化し、４０℃で乾燥し、再び篩過した。かくして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムを混
合し、圧縮した。得られた中心針を常法により、蔗糖、
二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸液によ
る糖衣でコーティングした。コーティングが施された錠
剤をミツロウで艶出した。［００８３］（ｂ）錠剤実施例１の化合物　　　　　　　１０．０■乳糖　　　
　　　　　　　　　　７０．０■コーンスターチ　　　
　　　　　５０．０■可溶性デンプン　　　　　　　　
７．０■ステアリン酸マグネシウム　　　３．０■１４
０、０■ 実施例１で得られた化合物とステアリン酸マグネシウム
を可溶性デンプンの水溶液で顆粒化し、顆粒を乾燥し、
乳糖およびコーンスターチと混合した。混合物を圧縮し
て錠剤とした。［００８４］（ｃ）注射用溶液実施例１の化合物　　　　　　　５．０■食塩　　　　
　　　　　　　　　２０．０■蒸留水　　　　　　　　
　全量２ｍｌとする実施例１で得られた化合物および賦
形剤を蒸留水に溶解させ、水を加えて所定の濃度とした
。溶液を濾過し、無菌条件下に２ｍｌのアンプルに充填
した。アンプルを滅菌し、密封した。■アンプル中の実
施例１の化合物含有量は５■であった。［００８５］　この発明の代表化合物についての薬理試
験の結果を示す。血小板活性化因子（ＰＡＦ）惹起モル
モット気道狭窄反応に対する作用［方法］雄性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（体重的５００ｇ）を
使用した。ＰＡＦ１μｇ／Ｋｇ静脈内投与によるモルモットの気道
狭窄反応はＫｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｅｓｓｌｅｒ法に従っ
て測定した。モルモットをウレタン（１，５ｇ／Ｋｇ、
静注）麻酔下で背位固定後気管切開し、カニユーレを介
して人工呼吸器に連結した。また、気管カニユーレの側
枝をトランスデユーサ（７０２０型、　Ｕｇｏｂａｓ　
１ｌｅ）に連結した。■回送気乗３〜７ｍｌ、送気回数
７０回／分、肺への負荷圧１０ｃｍＨ２Ｏとし、オーバ
ーフローする空気量をトランスデユーサを介してレクチ
グラフ（Ｒｅｃｔｅ−Ｈｏｒｉ−８ｓ、三栄測器）に記
録した。ガラミン（１ｍｇ／Ｋｇ、静注）処置後、生理
食塩液に溶解したＰＡＦ１μｇ／Ｋｇを頚静脈カニユー
レを介して投与し惹起する気道狭窄反応を１５分間記録
した。薬物は１０ｍｇ／Ｋｇを５％アラビアゴム液に懸
濁し、ＰＡＦ投与の１時間前に経口投与した。［００８６］結果は、下記の通りである。［００８７］

【表１】ＰＡＰ下惹起モルモット気道狭窄反応に対する作用［０
０８８］　この表より本発明の目的化合物（Ｉ）が優れ
た気道狭窄抑制作用を有しており、抗喘息剤として優れ
た物質であることがわかる。［００８９］

【発明の効果】本発明は、優れた性質を有する全く新し
いタイプの抗喘息剤を提供する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式（■）：【化１】（Ｉ）口式中、Ｒ工は置換基を有していてもよい低級アルキル
基またはハロゲン原子を、Ｒ８及びＲ３はそれぞれ独立
して、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基、シクロアルキル基あるいは置換基を有していても
よいフェニル基を、またはＲ１とＲ３とは、それらの結
合する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい複
素環を形成してもよく、Ｘは酸素原子または５（０）ｔ
（ｋは０ないし２）を、ｉは置換基を育していてもよい
２価の３〜７員の同素環または複索環基を、ｍｌ及びｍ
ｌはＯないし４を、ｎは０または１を意味する］で表わされるイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物
またはその塩。
【請求項２】　　一般式（ＩＩ）　　：【化２】（１１）（式中、各記号は請求項１での定義と同じ）で表わされ
る化合物またはその塩と、一般式（ＩＩＩ）　　：【化
３】（ＩＩＩ）（式中、各記号は請求項１での定義と同じ、但し、Ｙは
反応性基を意味する）で表わされる化合物またはその塩
とを反応させて、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合
物またはその塩を得ることを特徴とするイミダゾピリダ
ジン誘導体の製造法。
【請求項３】　　一般式（ＩＶ）　　：【化４】（Ｖ）（式中、Ｒ１、ｎは請求項１での定義と同じ、Ｚは反応
性基を意味する）で表わされる化合物またはその塩と、
一般式（Ｖ）：【化５】（Ｖ）（式中、各記号は請求項１での定義と同じ）で表わされ
る化合物またはその塩とを反応させて、請求項１に記載
の一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を得ることを特徴
とするイミダゾピリダジン誘導体の製造法。
【請求項４】　　一般式（ＶＩ）　　：【化６】（ｖｌ）（式中、各記号は請求項１での定義と同じ、但し、Ｗは
ハロゲン原子を意味する）で表わされる化合物またはそ
の塩と、一般式（ＶＩＩ）　　：【化７】（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２とＲ３は請求項１での定義と同じ）のアミ
ンまたはその塩を反応させて、請求項１に記載の一般式
（Ｉ）の化合物またはその塩を得ることを特徴とするイ
ミダゾピリダジン誘導体の製造法。
【請求項５】　　請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合
物またはその塩を含有することを特徴とする抗喘息剤。