JPH04210912A - ビーズ及びその調製物を含む固体多孔質単位剤形 - Google Patents
ビーズ及びその調製物を含む固体多孔質単位剤形Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
[0001]本発明は、活性成分を含むビーズから成る
新規な固体多孔質単位剤形、及びその製造法を提供する
。 [0002]薬剤のような活性成分は、活性成分の溶解
を遅らせるために主に微粒子として製造されており、こ
の遅延のため、例えば放出制御薬剤の分野及び経口投与
のための薬剤の味のマスキングの分野などで多くの用途
を見いだしてきた。しかし常に単位剤形で微粒子を含む
調剤、特に経口投与に適した調剤を開発するのは困難で
あった。 [0003]実際、錠剤及びカプセルの工業的製造には
、その製造に使用する顆粒が易流動性で、及び/又は凝
集性である必要があり、既知の微粒子は必ずしもそのよ
うな特性を持たない。錠剤の製造は、錠剤製造に使用す
る圧力下で微粒子の結合性の問題を起こす。さらに錠剤
の崩壊の速度が遅いため、コツプの水中で崩壊、懸濁し
た後投与することができない。カプセルは常に消化管内
で微粒子を分散するとは限らない。 [0004]さらにカプセル及び錠剤には、ともに嘆下
の問題があり、これは特に子供及び老人について言える
。 [0005]非救急使用のためには薬袋は高価な調薬形
態であり、活性成分が微粒子から早期に放出されるため
、あるいは調剤の物理的及び/又は化学的安定性が欠け
ているため乾燥シロップの形態の薬袋は製造できない場
合が多い。 [0006]先行技術においてはプリルという言葉でよ
り良く知られたビーズの製造は、特許EP 27750
8 、US 4525198及びUS 4389356
に記載されている。 不運にも、ビーズの製造法としてそれらに記載された方
法は、すべての製品には適用できない。記載の方法は、
それらを溶解するために急速に加熱したり、それらを確
実に固化するために急冷したりできる製品に適している
。一方、ビーズの大きさが一定であり数拾から数百ミク
ロンの範囲であることを必要とする製薬工業における製
品に使用するにはあまり適していない。 [0007]フランス特許2036890及び2366
835に、水媒体又は唾液中で急速に溶解又は崩壊する
特性を持つ薬剤形態が記載されている。 [0008] ここで、特に一方では活性成分の溶解を
遅延させ、他方では薬剤形態の急速な崩壊又は溶解を促
進するという全く対立する目的を持つ技術を、水中で容
易に崩壊でき、活性成分をビーズの形態で含み、凍結真
空乾燥の間の粒子の沈降及び/又は表面への上昇を防い
だ凍結真空乾燥単位剤形を得ることにより、結合するこ
とができた。 [0009]本発明に従い、新規固体単位剤形は、1)
あらかじめ決められた量の1種以上の活性成分を含むビ
ーズを製造し、 2)得られたビーズを a)以下 増粘及び構造化担体物質、及び バラスト から選んだ少なくとも1種の物質、 b)ペースト中のビーズの沈降、及び/又は表面への上
昇を防ぐための1種以上の安定剤、 C)任意に、1種以上の他の活性成分又は活性成分を含
む粒子、及び d)ペーストの粘度を調節するための適度な量の水、を
含む凍結真空乾燥可能なペーストに混入し、3)得られ
たペーストを、凍結真空乾燥することから成る新規方法
により製造する。 [00101得られた凍結乾燥生成物をはっきりした形
と量を持つ一回量調剤にわけることもできるが、真空乾
燥凍結の操作の前にペーストをあらかじめ決められた形
と大きさの容器中に分配し、ここでペースト中の活性成
分の量及び容器の形と大きさを各単位調剤中の活性成分
の量が正確に決められた量となるよう計算するのが好ま
しい。 [00111上記及び以下の本文中で″活性成分″とい
う言葉は、少なくとも1種の治療上活性な製品、栄養剤
、診断のための薬剤、又は美容剤を含むすべての物質を
意味し、1種以上の同型の他の物質と組み合わされてい
ることも可能で、又は上記の種類の他物質を含むビズそ
のものと組み合わされていることも可能である。 [0012]あらかじめ決められた量の活性成分を含む
ビーズは、強冷却又は高すぎる塔の使用を避けた新規方
法により製造する。 [0013]溶融状態のある種の活性成分は、いわゆる
“過冷却″現象を示し、冷却したとき固化がかなり遅れ
ることがある。本発明の方法を使用すると、決まった結
晶点を持たず(あるいは、より普通には過冷却現象を示
す)、従って融点以下の温度に冷却した後も油状又はペ
スト状を保つ傾向があるので“プリルイビ′法における
使用にあまり適していない活性成分を含めて、どんな活
性成分でも一定の球に成形することができる。 [0014] この新規なビーズの製造法は、活性成分
を1種以上の賦形剤と溶融状態で混合し、溶融塊を振動
させたノズルに押し通し、形成されたビーズを塔中でガ
スと向流に落下させ、固体ビーズを塔の底部で集めるも
のである。 [0015] この塔に任意に流動床を結合し、その流
動床はまだ完全に固化しないビーズが永続的にに流動性
を保つことができるようにする。結晶化されるべき活性
成分の結晶化を可能にする添加剤は、該活性成分に対し
て不活性な化合物、特に:脂肪族アルコール、例えば:
セチルアルコール、又はステアリルアルコール;脂肪酸
、例えばニステアリン酸、又はパルミチン酸;グリセロ
ルエステル、例えば:グリセロールパルミトステアレト
、PRECIROLの名で市販のグリセロールステアレ
ート、又はCOMPRITOLの名で市販のグリセロル
ベヘネート;水添油、例えば:CUTINA HRの
名で市販の水添ヒマシ油;脂肪酸の塩、例えばニステア
リン酸マグネシウム、又はステアリン酸カルシウム;ポ
リオール、例えば:マンニトール、ソルビトール、又は
キシリトール;ワックス、例えば:白蝋、カルナバ蝋、
又はパラフィン蝋;高分子量のポリオキシエチレングリ
コール;及びエステル化ポリオキシエチレン、例えば:
PEG−32ジステアレート、又はPEG−150ジス
テアレートから選ぶ。 [0016] これらの結晶化添加剤に、溶融塊中に可
溶性又は分散性でビーズの使用時にその調節可能な溶解
の制御を可能にするポリマー、例えば:セルロース誘導
体(ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エ
チルセルロース、又はカルボキシメチルセルロース)、
アクリル樹脂(例えばEUDRAGITO名で市販のも
の)、ポリビニル アセテート(例えばRHODOPA
Sの名で市販のもの)、及びポリアルキレン(エチレン
、プロピレン)、ポリ酢酸、マレイン酸無水物又はシリ
コーン樹脂、を加えるのが望ましい場合もある。 [0017]前述の結晶化添加剤と共に使用できる無機
添加剤のあるものは、特に活性成分が過冷却を起こす時
に活性成分の結晶化を促進させる。例として以下を挙げ
ることができるニジリカ、無機酸化物、例えば酸化チタ
ン、又は酸化鉄、リン酸塩、炭酸塩、粘土、及びタルク
。 [0018]結晶化添加物中の活性成分の分散を促進す
るため、ある場合には例えばソルビトール エステル、
TWEENの名で市販のポリオキシエチレン ポリソル
ベート、及びグリセロール又はプロピレン グリコール
などのグリコールから選んだ界面活性剤を使用するのが
有用である。 [0019]ビーズの製造において、活性成分と1種以
上の賦形剤の溶融塊を製造する。この塊は、各成分を別
々に溶融しそれを混合するか、又は成分の混合物を溶融
することにより製造し、すべての不溶成分は均−塊を得
るため溶融の最後に加える。溶融塊の成分は、成分の相
溶性、成分の混合物の粘度、ノズルの直径、活性成分の
親水性、活性成分の表面張力、不溶性添加剤の粒径、ノ
ズルの処理量、塔の温度及び高さ、及び特に望ましいビ
ズの大きさ、そこに配合する活性成分の量、ならびに活
性成分の望ましい放出時間を考慮して選ぶ。 [00201これらのビーズからの活性成分の“試験管
内″放出、及び“生体内″有効性は、結晶化添加剤によ
り調節でき(延長、遅延又は延期)、結晶化添加剤はそ
の性質により、例えば即座に放出する錠剤の形態のよう
に従来の方法で成形した同じ活性成分の放出時間の22
0倍の長時間内に活性化成分を放出することができるよ
うにする。従って部数性の従来の薬剤を1田こ2−3回
服用する代わりに、これらのビーズから製造した薬剤は
1日に1回の服用が可能になる。
新規な固体多孔質単位剤形、及びその製造法を提供する
。 [0002]薬剤のような活性成分は、活性成分の溶解
を遅らせるために主に微粒子として製造されており、こ
の遅延のため、例えば放出制御薬剤の分野及び経口投与
のための薬剤の味のマスキングの分野などで多くの用途
を見いだしてきた。しかし常に単位剤形で微粒子を含む
調剤、特に経口投与に適した調剤を開発するのは困難で
あった。 [0003]実際、錠剤及びカプセルの工業的製造には
、その製造に使用する顆粒が易流動性で、及び/又は凝
集性である必要があり、既知の微粒子は必ずしもそのよ
うな特性を持たない。錠剤の製造は、錠剤製造に使用す
る圧力下で微粒子の結合性の問題を起こす。さらに錠剤
の崩壊の速度が遅いため、コツプの水中で崩壊、懸濁し
た後投与することができない。カプセルは常に消化管内
で微粒子を分散するとは限らない。 [0004]さらにカプセル及び錠剤には、ともに嘆下
の問題があり、これは特に子供及び老人について言える
。 [0005]非救急使用のためには薬袋は高価な調薬形
態であり、活性成分が微粒子から早期に放出されるため
、あるいは調剤の物理的及び/又は化学的安定性が欠け
ているため乾燥シロップの形態の薬袋は製造できない場
合が多い。 [0006]先行技術においてはプリルという言葉でよ
り良く知られたビーズの製造は、特許EP 27750
8 、US 4525198及びUS 4389356
に記載されている。 不運にも、ビーズの製造法としてそれらに記載された方
法は、すべての製品には適用できない。記載の方法は、
それらを溶解するために急速に加熱したり、それらを確
実に固化するために急冷したりできる製品に適している
。一方、ビーズの大きさが一定であり数拾から数百ミク
ロンの範囲であることを必要とする製薬工業における製
品に使用するにはあまり適していない。 [0007]フランス特許2036890及び2366
835に、水媒体又は唾液中で急速に溶解又は崩壊する
特性を持つ薬剤形態が記載されている。 [0008] ここで、特に一方では活性成分の溶解を
遅延させ、他方では薬剤形態の急速な崩壊又は溶解を促
進するという全く対立する目的を持つ技術を、水中で容
易に崩壊でき、活性成分をビーズの形態で含み、凍結真
空乾燥の間の粒子の沈降及び/又は表面への上昇を防い
だ凍結真空乾燥単位剤形を得ることにより、結合するこ
とができた。 [0009]本発明に従い、新規固体単位剤形は、1)
あらかじめ決められた量の1種以上の活性成分を含むビ
ーズを製造し、 2)得られたビーズを a)以下 増粘及び構造化担体物質、及び バラスト から選んだ少なくとも1種の物質、 b)ペースト中のビーズの沈降、及び/又は表面への上
昇を防ぐための1種以上の安定剤、 C)任意に、1種以上の他の活性成分又は活性成分を含
む粒子、及び d)ペーストの粘度を調節するための適度な量の水、を
含む凍結真空乾燥可能なペーストに混入し、3)得られ
たペーストを、凍結真空乾燥することから成る新規方法
により製造する。 [00101得られた凍結乾燥生成物をはっきりした形
と量を持つ一回量調剤にわけることもできるが、真空乾
燥凍結の操作の前にペーストをあらかじめ決められた形
と大きさの容器中に分配し、ここでペースト中の活性成
分の量及び容器の形と大きさを各単位調剤中の活性成分
の量が正確に決められた量となるよう計算するのが好ま
しい。 [00111上記及び以下の本文中で″活性成分″とい
う言葉は、少なくとも1種の治療上活性な製品、栄養剤
、診断のための薬剤、又は美容剤を含むすべての物質を
意味し、1種以上の同型の他の物質と組み合わされてい
ることも可能で、又は上記の種類の他物質を含むビズそ
のものと組み合わされていることも可能である。 [0012]あらかじめ決められた量の活性成分を含む
ビーズは、強冷却又は高すぎる塔の使用を避けた新規方
法により製造する。 [0013]溶融状態のある種の活性成分は、いわゆる
“過冷却″現象を示し、冷却したとき固化がかなり遅れ
ることがある。本発明の方法を使用すると、決まった結
晶点を持たず(あるいは、より普通には過冷却現象を示
す)、従って融点以下の温度に冷却した後も油状又はペ
スト状を保つ傾向があるので“プリルイビ′法における
使用にあまり適していない活性成分を含めて、どんな活
性成分でも一定の球に成形することができる。 [0014] この新規なビーズの製造法は、活性成分
を1種以上の賦形剤と溶融状態で混合し、溶融塊を振動
させたノズルに押し通し、形成されたビーズを塔中でガ
スと向流に落下させ、固体ビーズを塔の底部で集めるも
のである。 [0015] この塔に任意に流動床を結合し、その流
動床はまだ完全に固化しないビーズが永続的にに流動性
を保つことができるようにする。結晶化されるべき活性
成分の結晶化を可能にする添加剤は、該活性成分に対し
て不活性な化合物、特に:脂肪族アルコール、例えば:
セチルアルコール、又はステアリルアルコール;脂肪酸
、例えばニステアリン酸、又はパルミチン酸;グリセロ
ルエステル、例えば:グリセロールパルミトステアレト
、PRECIROLの名で市販のグリセロールステアレ
ート、又はCOMPRITOLの名で市販のグリセロル
ベヘネート;水添油、例えば:CUTINA HRの
名で市販の水添ヒマシ油;脂肪酸の塩、例えばニステア
リン酸マグネシウム、又はステアリン酸カルシウム;ポ
リオール、例えば:マンニトール、ソルビトール、又は
キシリトール;ワックス、例えば:白蝋、カルナバ蝋、
又はパラフィン蝋;高分子量のポリオキシエチレングリ
コール;及びエステル化ポリオキシエチレン、例えば:
PEG−32ジステアレート、又はPEG−150ジス
テアレートから選ぶ。 [0016] これらの結晶化添加剤に、溶融塊中に可
溶性又は分散性でビーズの使用時にその調節可能な溶解
の制御を可能にするポリマー、例えば:セルロース誘導
体(ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エ
チルセルロース、又はカルボキシメチルセルロース)、
アクリル樹脂(例えばEUDRAGITO名で市販のも
の)、ポリビニル アセテート(例えばRHODOPA
Sの名で市販のもの)、及びポリアルキレン(エチレン
、プロピレン)、ポリ酢酸、マレイン酸無水物又はシリ
コーン樹脂、を加えるのが望ましい場合もある。 [0017]前述の結晶化添加剤と共に使用できる無機
添加剤のあるものは、特に活性成分が過冷却を起こす時
に活性成分の結晶化を促進させる。例として以下を挙げ
ることができるニジリカ、無機酸化物、例えば酸化チタ
ン、又は酸化鉄、リン酸塩、炭酸塩、粘土、及びタルク
。 [0018]結晶化添加物中の活性成分の分散を促進す
るため、ある場合には例えばソルビトール エステル、
TWEENの名で市販のポリオキシエチレン ポリソル
ベート、及びグリセロール又はプロピレン グリコール
などのグリコールから選んだ界面活性剤を使用するのが
有用である。 [0019]ビーズの製造において、活性成分と1種以
上の賦形剤の溶融塊を製造する。この塊は、各成分を別
々に溶融しそれを混合するか、又は成分の混合物を溶融
することにより製造し、すべての不溶成分は均−塊を得
るため溶融の最後に加える。溶融塊の成分は、成分の相
溶性、成分の混合物の粘度、ノズルの直径、活性成分の
親水性、活性成分の表面張力、不溶性添加剤の粒径、ノ
ズルの処理量、塔の温度及び高さ、及び特に望ましいビ
ズの大きさ、そこに配合する活性成分の量、ならびに活
性成分の望ましい放出時間を考慮して選ぶ。 [00201これらのビーズからの活性成分の“試験管
内″放出、及び“生体内″有効性は、結晶化添加剤によ
り調節でき(延長、遅延又は延期)、結晶化添加剤はそ
の性質により、例えば即座に放出する錠剤の形態のよう
に従来の方法で成形した同じ活性成分の放出時間の22
0倍の長時間内に活性化成分を放出することができるよ
うにする。従って部数性の従来の薬剤を1田こ2−3回
服用する代わりに、これらのビーズから製造した薬剤は
1日に1回の服用が可能になる。
【0021】遅延効果を可能にする結晶化添加剤の中で
も、以下のものを挙げることができるが、それに制限す
るものではない:脂肪酸、グリセロール エステル、水
添油、ワックス、及びエステル化ポリオキシエチレング
リコール。 [0022]ビーズの製造に使用する装置を、添付図面
を参照して、より完全に説明する。活性成分を容器1に
導入し、賦形剤を容器2に導入するか、又は賦形剤と活
性成分の溶融混合物を二容器のそれぞれに導入する。こ
れらの=容器は不活性ガス雰囲気下に保つ。二管を用い
て溶融液を、非冷却雰囲気中に保ち加熱さえするノズル
(3)の上に持ち上げる。ノズルには、好ましくは50
600ミクロンの直径の穿孔が1−24、又はそれ以上
ある。穿孔の長さはその直径の0.5−10倍が好まし
い。 [0023] このノズルに高周波数(500−10,
000ヘルツ)電気振動系(4)を適用する。活性成分
及び賦形剤を固化するための冷却空気を塔の底部に導入
し、塔の上部から好ましくは約L/10(Lは塔の高さ
である)離れたノズルから放出する。 [0024]ノズルの各オリフィスは、円錐の先端が塔
の底部を向いた逆円錐の形が好ましく、それにより液体
の完全な層流が得られる。 [0025]塔の高さは、1メートルから10メートル
の間で変化し、塔はその高さの下部4分の1に円錐台形
の穿孔スカートを含み、それがビーズを流動層に集中さ
せる。 [0026]塔の底部につけた流動床(7)は、壁への
付着を最小にし、固化速度を増す目的で壁/ビーズの衝
撃を増すために底に分配格子をつけたロートの形をして
いるのが好ましい。このような種類の装置をつけること
により、流動床に流入した時すでに外側は固体であるビ
グ中の成分の混合物をより強力に固化することができる
。 [0027] この方法により得られるビーズは、一定
の形と0.1mm−1,5mmの直径を有する。導入す
る活性成分の量は、5−95重量%、好ましくは40−
60重量%で変化する。 [0028] この新規な単位投与剤形の調剤中で担体
となる増粘及び構造物質としては、水に可溶性又は分散
性で、塊の凝集を確実にすることができ、必要なら製薬
上の見地から受容でき、活性成分に対して不活性などん
な物質でも用いられる。そのような物質は、特にゼラチ
ン又は部分的に加水分解したゼラチンのようなポリペプ
チド、コロイド、高分子量の多糖、コロイド溶液を作る
ことのできる高分子量ポリマー、例えば天然ゴム(例え
ばアラビアゴム、トラガカントゴム)、合成又は半合成
ゴム(例えばグリコジルグルカン、又はキサンタンゴム
)、デキストラン、デキストリン、アルギン酸塩(例え
ばアルギン酸ナトリウム)、ペクチネート、セルロス誘
導体(例えば微結晶セルロース、又はカルボキシメチル
セルロース)、水中に分散可能なでんぷん誘導体、コロ
イドシリカ、ベントナイト、あるいはポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン グリコー
ル(特にPEG20000及びPEG6000)、アク
リル ポリマー又はコポリマーのような他の担体物質、
又は上記物質の混合物から選ぶ。 [0029]水溶性物質の使用が好ましい。 [00301新規単位剤形で使用する“バラスト′は、
可溶性であり結晶化可能であり、必要なら製薬上受容で
き、新規単位剤形の物理的特性を改良する物質であるこ
とが好ましい。そのような物質は、特にラクトース、グ
リココール、ソルビトール、マンニトール、グルコース
又はマルトデキストリン、又は場合によって酸化物(例
えば酸化マグネシウム)、炭酸塩(例えば炭酸カルシウ
ム)、リン酸塩(例えばリン酸三カルシウム)、又は微
結晶セルロース、あるいはこれらの物質の混合物から選
ぶ。 [0031]凍結真空乾燥可能なペーストは、上述の増
粘物質及びバラストから選んだ少なくとも1種の物質を
含んでいなければならないが、1種以上の増粘物質及び
1種以上のバラストを同時に使用するのが有利であるこ
とを理解しなければならない。 [0032]増粘及び構造物質ならびにバラストは、凍
結真空乾燥可能なペーストに、生成物を再分し易くし、
各成分を懸濁状態に保つのに適した(細分の際の流動性
、均一性、一定の再分体積、及び安定性)流動学的挙動
及び粘度を与えるように選ぶ。これらの物質は又、最終
凍結真空乾燥生成物に必要な組織(例えばブリスターか
ら押出すのに十分な硬さ)を確実にするように選ぶ。 [0033]凍結真空乾可能ペーストは、凍結真空乾燥
中のビーズの沈降を防ぐための1種以上の懸濁剤を含ん
でいなければならない。このような安定剤は、混合物に
対して不活性な、ミクロンの大きさの粒子状固体物質で
ある。これらは不溶性であることも可溶性であることも
でき、凍結真空乾燥可能ペーストの溶解力に対して過剰
であることもできる。これらはその沈降速度がビーズの
沈降速度と同程度であるように選ぶ。このため安定剤の
選択は、ビーズの密皮と大きさ、及び導入する溶液のp
H条件により修正する。適した安定剤の中で以下のもの
を挙げることができる:酸化物(例えば酸化チタン、酸
化マグネシウム、酸化鉄、又はシリカ)、塩、例えば炭
酸塩(例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム)、ケ
イ酸塩(例えばカオリン)、リン酸塩(例えばリン酸三
カルシウム)、及び糖(例えばラクトース、グルロス、
マンニトール、レブロース又はマルトデキストリン)。 本発明において、種々の物質を導入する順序は、これら
の物質自身に依存しており、そのいくつかは前もって混
合することができることを理解すべきである。 般に増粘及び構造物質は、凍結真空乾燥生成物の固体含
有量の0.01−99重軍事を成す。バラストのみを導
入し、増粘物質を使用しないことも可能である。 [0034]バラストは一般に、凍結真空乾燥するペス
トの溶解力に対して過剰に存在する。これは、凍結真空
乾燥生成物の全固体含有量の1−99重量%を成す。 しかしバラストを使用せずに増粘物質のみを導入すると
とも可能である。 [0035]安定剤は、凍結真空乾燥ペーストに混入す
るビーズに依存しており、凍結真空乾燥生成物の固体含
有量の1−70重量%でありうる。 [0036]導入する水の量は、凍結真空乾燥するペス
トが適した流動学的挙動及び粘度を有するような量であ
る。実際には、凍結真空乾燥するペーストの粘度を、一
定の細分をするのに十分な流動性があり粒子の沈降を防
ぐのに十分な粘性があるように調節するのが望ましい。 [0037]混合物に導入する水の景は、混合物を形成
するべく選ばれた物質の性質により、凍結真空乾燥する
湿潤塊に対して10−90重量%である。 [0038]最後に活性成分を含むビーズは、導入する
賦形剤、通常ポリマー又は高分子物質、が凍結真空乾燥
生成物の固体含有量の0.1−80重量%となるように
製造する。 [0039]さらに凍結真空乾燥可能ペーストは、任意
に、他の添加剤、例えば界面活性剤又は着色剤、甘味料
又は調味料、防腐剤あるいは混合物の他成分と相溶性が
ある他の物質のように相溶性があり必要ならば製薬上受
容できる他の物質を含むことができる。 (00401例として界面活性剤は、非イオン性活性剤
[ポリオキシエチレン ポリソルベート(Tween)
、ソルビタン エステル(Span)、エチレンオキシ
ド/プロピレン オキシド コポリマー、ポリオキシエ
チレン グリコールと脂肪族アルコールのエステル、、
、]、アニオン性活性剤[スルホコハク酸エステル:ジ
アルキル スルホスクシネート、例えばジオクチルスル
ホコハク酸ナトリウム]、及びカチオン性活性剤(第4
アンモニウム塩)から選ぶことができる。 [0041]甘味料又は調味料は特に、スクロース、グ
ルコース、キシロース、ソルビトール、サッカリン、サ
ラカリネート、シクラメート、アスパルターメ、アンモ
ニウムグリシリジネ−ト、又はクエン酸、アスコルビン
酸、あるいは酒石酸、又は通常食料の味の修正に、ある
いは製薬工業に使用しそれが接触する化合物と相溶性の
ある他の物質が可能である。 [0042] これらの物質はすべて、任意に、凍結真
空乾燥可能ペーストの形成の最初、その間、又は最後に
加えることができる。 [0043]本発明の新規な固体単位剤形は、すべての
種類の活性成分の投与に(これらが過冷却問題を示す物
質であるとないにかかわらず)、特に経口的に使用でき
ヒトの医療あるいは獣医療のための製薬上の活性成分の
投与に使用できる。これは又、栄養剤、診察のための薬
剤、及び美容剤用にも使用できる。 [0044]例えば新規形態で投与できる製薬活性成分
の中で以下を挙げることができる:抗感染薬(スピラマ
イシン、プリスチナマイシン、テトラサイクリン、メト
ロニダゾール、ペフロキサシン、及びキノロンの種類の
誘導体、セフィキシム、ヨサマイシン、、、)、抗炎症
及び抗リューマチ剤(ケトプロフェン、2−(4−イソ
ブチルフェニル)プロピオン酸、、、)、鎮痛剤(アス
ピリン、バラセタモール、クロメタシン、、、)、鎮静
剤(ロラゼパン、オキサゼパン、メプロバメート、ゾピ
クロン、及びシクロピロロンの種類の他の誘導体、、、
)、心臓血管剤及び脳血管拡張剤(ジゴキシン、キナカ
イノール、プロプラノロール、オキシブレノロール、ビ
ンカミン、ニセルゴリン、、、)、脳保護剤(例えばガ
ングリオシド)、鎮痙剤及び抗分泌剤、喘息防止剤、胃
腸管の病気のための治療薬、肝臓保護剤、ホルモン、避
妊薬、アレルギーの治療のための薬剤、ワクチン、ビタ
ミン又はペプチド、ポリペプチド又は蛋白質。 [0045]栄養剤の中で特に挙げることができるもの
は、アミノ酸、例えばメチオニン、リジン、カルニチン
リンネートである。 [0046]新新規体単位剤形は、試験管内の診断用薬
剤、例えばアクリジン オレンジ(食作用標識)及び生
体内診断用薬剤にも使用できる。 [0047]新新規体単位剤形を美容剤に使用する場合
、活性成分は特に香りを改良する物質、例えばメントル
及びペパーミント、又はユーカリ樹エキスから選ぶこと
ができる。 [0048]導入する活性成分の量は、その性質により
変えることができるが、もちろんこの新規固体剤形は活
性成分の濃度の高い単位投与剤形に調製することができ
、該活性成分の制御放出を考慮すると、服用しなければ
ならない回数を減らすことができる。一般に活性成分の
量は、固体含有量に対して95重量%までである。 [0049]本発明による新規固体剤形は、このように
水媒体中で即座に崩壊する一次単位剤形と、粒子系から
成り溶解が制御された二次剤形とを組み合わせた利点を
有する。 [00501−衣剤形は、使用し易さを可能にし、特に
粒子の凝集を防ぎ、中でもあらかじめ決められた活性成
分の量を含むという利点を有する。 [0051]二次剤形は、水媒体と接触した時の活性成
分の放出を制御する。これは特に溶液において不安定な
物質に適用される。例えば、活性成分が経口投与の為の
ものである場合、ビーズの形態は活性成分の有効性の制
御を可能にする;物質は所望の場所に到達するまで、又
は所望の時間まで保護される。それから活性成分の放出
は、pH、イオン力、酵素の存在及び非特異的又は特異
的細菌群の存在などの因子と連携して行われる。ビーズ
の大きさの選択により、活性成分の放出速度はあらかじ
め決めることができる;例えば活性成分を経口投与した
場合の消化液中での放出速度。もちろんこの二次剤形に
は、数種のビーズが含まれ、これらを互いに混合して活
性化合物を1度に又は継続的に放出するか、あるいはあ
るものを他のものの中に含ませ活性成分を継続的に放出
する。二次側形は、活性成分、例えば苦い化合物の味を
隠すこともできる。 [0052] このため、本発明の新規固体単位剤形は
、特に経口投与として指示されるが、直腸又は膣への投
与にも使用できる。 [0053]それが示す利点を考慮し、本発明の新規固
体単位剤形は、特に小児科又は老人科のための経口製剤
、例えば呼吸新鮮化系などの口腔吸収剤、結腸のベクト
リゼーション調剤として、あるいは獣医学において、食
品添加剤において及び医療診断において必要とされる。 [00541以下の実施例は本発明を説明するものであ
る。 [0055]
も、以下のものを挙げることができるが、それに制限す
るものではない:脂肪酸、グリセロール エステル、水
添油、ワックス、及びエステル化ポリオキシエチレング
リコール。 [0022]ビーズの製造に使用する装置を、添付図面
を参照して、より完全に説明する。活性成分を容器1に
導入し、賦形剤を容器2に導入するか、又は賦形剤と活
性成分の溶融混合物を二容器のそれぞれに導入する。こ
れらの=容器は不活性ガス雰囲気下に保つ。二管を用い
て溶融液を、非冷却雰囲気中に保ち加熱さえするノズル
(3)の上に持ち上げる。ノズルには、好ましくは50
600ミクロンの直径の穿孔が1−24、又はそれ以上
ある。穿孔の長さはその直径の0.5−10倍が好まし
い。 [0023] このノズルに高周波数(500−10,
000ヘルツ)電気振動系(4)を適用する。活性成分
及び賦形剤を固化するための冷却空気を塔の底部に導入
し、塔の上部から好ましくは約L/10(Lは塔の高さ
である)離れたノズルから放出する。 [0024]ノズルの各オリフィスは、円錐の先端が塔
の底部を向いた逆円錐の形が好ましく、それにより液体
の完全な層流が得られる。 [0025]塔の高さは、1メートルから10メートル
の間で変化し、塔はその高さの下部4分の1に円錐台形
の穿孔スカートを含み、それがビーズを流動層に集中さ
せる。 [0026]塔の底部につけた流動床(7)は、壁への
付着を最小にし、固化速度を増す目的で壁/ビーズの衝
撃を増すために底に分配格子をつけたロートの形をして
いるのが好ましい。このような種類の装置をつけること
により、流動床に流入した時すでに外側は固体であるビ
グ中の成分の混合物をより強力に固化することができる
。 [0027] この方法により得られるビーズは、一定
の形と0.1mm−1,5mmの直径を有する。導入す
る活性成分の量は、5−95重量%、好ましくは40−
60重量%で変化する。 [0028] この新規な単位投与剤形の調剤中で担体
となる増粘及び構造物質としては、水に可溶性又は分散
性で、塊の凝集を確実にすることができ、必要なら製薬
上の見地から受容でき、活性成分に対して不活性などん
な物質でも用いられる。そのような物質は、特にゼラチ
ン又は部分的に加水分解したゼラチンのようなポリペプ
チド、コロイド、高分子量の多糖、コロイド溶液を作る
ことのできる高分子量ポリマー、例えば天然ゴム(例え
ばアラビアゴム、トラガカントゴム)、合成又は半合成
ゴム(例えばグリコジルグルカン、又はキサンタンゴム
)、デキストラン、デキストリン、アルギン酸塩(例え
ばアルギン酸ナトリウム)、ペクチネート、セルロス誘
導体(例えば微結晶セルロース、又はカルボキシメチル
セルロース)、水中に分散可能なでんぷん誘導体、コロ
イドシリカ、ベントナイト、あるいはポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン グリコー
ル(特にPEG20000及びPEG6000)、アク
リル ポリマー又はコポリマーのような他の担体物質、
又は上記物質の混合物から選ぶ。 [0029]水溶性物質の使用が好ましい。 [00301新規単位剤形で使用する“バラスト′は、
可溶性であり結晶化可能であり、必要なら製薬上受容で
き、新規単位剤形の物理的特性を改良する物質であるこ
とが好ましい。そのような物質は、特にラクトース、グ
リココール、ソルビトール、マンニトール、グルコース
又はマルトデキストリン、又は場合によって酸化物(例
えば酸化マグネシウム)、炭酸塩(例えば炭酸カルシウ
ム)、リン酸塩(例えばリン酸三カルシウム)、又は微
結晶セルロース、あるいはこれらの物質の混合物から選
ぶ。 [0031]凍結真空乾燥可能なペーストは、上述の増
粘物質及びバラストから選んだ少なくとも1種の物質を
含んでいなければならないが、1種以上の増粘物質及び
1種以上のバラストを同時に使用するのが有利であるこ
とを理解しなければならない。 [0032]増粘及び構造物質ならびにバラストは、凍
結真空乾燥可能なペーストに、生成物を再分し易くし、
各成分を懸濁状態に保つのに適した(細分の際の流動性
、均一性、一定の再分体積、及び安定性)流動学的挙動
及び粘度を与えるように選ぶ。これらの物質は又、最終
凍結真空乾燥生成物に必要な組織(例えばブリスターか
ら押出すのに十分な硬さ)を確実にするように選ぶ。 [0033]凍結真空乾可能ペーストは、凍結真空乾燥
中のビーズの沈降を防ぐための1種以上の懸濁剤を含ん
でいなければならない。このような安定剤は、混合物に
対して不活性な、ミクロンの大きさの粒子状固体物質で
ある。これらは不溶性であることも可溶性であることも
でき、凍結真空乾燥可能ペーストの溶解力に対して過剰
であることもできる。これらはその沈降速度がビーズの
沈降速度と同程度であるように選ぶ。このため安定剤の
選択は、ビーズの密皮と大きさ、及び導入する溶液のp
H条件により修正する。適した安定剤の中で以下のもの
を挙げることができる:酸化物(例えば酸化チタン、酸
化マグネシウム、酸化鉄、又はシリカ)、塩、例えば炭
酸塩(例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム)、ケ
イ酸塩(例えばカオリン)、リン酸塩(例えばリン酸三
カルシウム)、及び糖(例えばラクトース、グルロス、
マンニトール、レブロース又はマルトデキストリン)。 本発明において、種々の物質を導入する順序は、これら
の物質自身に依存しており、そのいくつかは前もって混
合することができることを理解すべきである。 般に増粘及び構造物質は、凍結真空乾燥生成物の固体含
有量の0.01−99重軍事を成す。バラストのみを導
入し、増粘物質を使用しないことも可能である。 [0034]バラストは一般に、凍結真空乾燥するペス
トの溶解力に対して過剰に存在する。これは、凍結真空
乾燥生成物の全固体含有量の1−99重量%を成す。 しかしバラストを使用せずに増粘物質のみを導入すると
とも可能である。 [0035]安定剤は、凍結真空乾燥ペーストに混入す
るビーズに依存しており、凍結真空乾燥生成物の固体含
有量の1−70重量%でありうる。 [0036]導入する水の量は、凍結真空乾燥するペス
トが適した流動学的挙動及び粘度を有するような量であ
る。実際には、凍結真空乾燥するペーストの粘度を、一
定の細分をするのに十分な流動性があり粒子の沈降を防
ぐのに十分な粘性があるように調節するのが望ましい。 [0037]混合物に導入する水の景は、混合物を形成
するべく選ばれた物質の性質により、凍結真空乾燥する
湿潤塊に対して10−90重量%である。 [0038]最後に活性成分を含むビーズは、導入する
賦形剤、通常ポリマー又は高分子物質、が凍結真空乾燥
生成物の固体含有量の0.1−80重量%となるように
製造する。 [0039]さらに凍結真空乾燥可能ペーストは、任意
に、他の添加剤、例えば界面活性剤又は着色剤、甘味料
又は調味料、防腐剤あるいは混合物の他成分と相溶性が
ある他の物質のように相溶性があり必要ならば製薬上受
容できる他の物質を含むことができる。 (00401例として界面活性剤は、非イオン性活性剤
[ポリオキシエチレン ポリソルベート(Tween)
、ソルビタン エステル(Span)、エチレンオキシ
ド/プロピレン オキシド コポリマー、ポリオキシエ
チレン グリコールと脂肪族アルコールのエステル、、
、]、アニオン性活性剤[スルホコハク酸エステル:ジ
アルキル スルホスクシネート、例えばジオクチルスル
ホコハク酸ナトリウム]、及びカチオン性活性剤(第4
アンモニウム塩)から選ぶことができる。 [0041]甘味料又は調味料は特に、スクロース、グ
ルコース、キシロース、ソルビトール、サッカリン、サ
ラカリネート、シクラメート、アスパルターメ、アンモ
ニウムグリシリジネ−ト、又はクエン酸、アスコルビン
酸、あるいは酒石酸、又は通常食料の味の修正に、ある
いは製薬工業に使用しそれが接触する化合物と相溶性の
ある他の物質が可能である。 [0042] これらの物質はすべて、任意に、凍結真
空乾燥可能ペーストの形成の最初、その間、又は最後に
加えることができる。 [0043]本発明の新規な固体単位剤形は、すべての
種類の活性成分の投与に(これらが過冷却問題を示す物
質であるとないにかかわらず)、特に経口的に使用でき
ヒトの医療あるいは獣医療のための製薬上の活性成分の
投与に使用できる。これは又、栄養剤、診察のための薬
剤、及び美容剤用にも使用できる。 [0044]例えば新規形態で投与できる製薬活性成分
の中で以下を挙げることができる:抗感染薬(スピラマ
イシン、プリスチナマイシン、テトラサイクリン、メト
ロニダゾール、ペフロキサシン、及びキノロンの種類の
誘導体、セフィキシム、ヨサマイシン、、、)、抗炎症
及び抗リューマチ剤(ケトプロフェン、2−(4−イソ
ブチルフェニル)プロピオン酸、、、)、鎮痛剤(アス
ピリン、バラセタモール、クロメタシン、、、)、鎮静
剤(ロラゼパン、オキサゼパン、メプロバメート、ゾピ
クロン、及びシクロピロロンの種類の他の誘導体、、、
)、心臓血管剤及び脳血管拡張剤(ジゴキシン、キナカ
イノール、プロプラノロール、オキシブレノロール、ビ
ンカミン、ニセルゴリン、、、)、脳保護剤(例えばガ
ングリオシド)、鎮痙剤及び抗分泌剤、喘息防止剤、胃
腸管の病気のための治療薬、肝臓保護剤、ホルモン、避
妊薬、アレルギーの治療のための薬剤、ワクチン、ビタ
ミン又はペプチド、ポリペプチド又は蛋白質。 [0045]栄養剤の中で特に挙げることができるもの
は、アミノ酸、例えばメチオニン、リジン、カルニチン
リンネートである。 [0046]新新規体単位剤形は、試験管内の診断用薬
剤、例えばアクリジン オレンジ(食作用標識)及び生
体内診断用薬剤にも使用できる。 [0047]新新規体単位剤形を美容剤に使用する場合
、活性成分は特に香りを改良する物質、例えばメントル
及びペパーミント、又はユーカリ樹エキスから選ぶこと
ができる。 [0048]導入する活性成分の量は、その性質により
変えることができるが、もちろんこの新規固体剤形は活
性成分の濃度の高い単位投与剤形に調製することができ
、該活性成分の制御放出を考慮すると、服用しなければ
ならない回数を減らすことができる。一般に活性成分の
量は、固体含有量に対して95重量%までである。 [0049]本発明による新規固体剤形は、このように
水媒体中で即座に崩壊する一次単位剤形と、粒子系から
成り溶解が制御された二次剤形とを組み合わせた利点を
有する。 [00501−衣剤形は、使用し易さを可能にし、特に
粒子の凝集を防ぎ、中でもあらかじめ決められた活性成
分の量を含むという利点を有する。 [0051]二次剤形は、水媒体と接触した時の活性成
分の放出を制御する。これは特に溶液において不安定な
物質に適用される。例えば、活性成分が経口投与の為の
ものである場合、ビーズの形態は活性成分の有効性の制
御を可能にする;物質は所望の場所に到達するまで、又
は所望の時間まで保護される。それから活性成分の放出
は、pH、イオン力、酵素の存在及び非特異的又は特異
的細菌群の存在などの因子と連携して行われる。ビーズ
の大きさの選択により、活性成分の放出速度はあらかじ
め決めることができる;例えば活性成分を経口投与した
場合の消化液中での放出速度。もちろんこの二次剤形に
は、数種のビーズが含まれ、これらを互いに混合して活
性化合物を1度に又は継続的に放出するか、あるいはあ
るものを他のものの中に含ませ活性成分を継続的に放出
する。二次側形は、活性成分、例えば苦い化合物の味を
隠すこともできる。 [0052] このため、本発明の新規固体単位剤形は
、特に経口投与として指示されるが、直腸又は膣への投
与にも使用できる。 [0053]それが示す利点を考慮し、本発明の新規固
体単位剤形は、特に小児科又は老人科のための経口製剤
、例えば呼吸新鮮化系などの口腔吸収剤、結腸のベクト
リゼーション調剤として、あるいは獣医学において、食
品添加剤において及び医療診断において必要とされる。 [00541以下の実施例は本発明を説明するものであ
る。 [0055]
【実施例1】本発明に従う単位剤形の組成:[0056
]
]
【表1】
50%のケトプロフェンを含むビーズ
200.0mgキサンタンゴム
0.75mgジオクチルスルホコ
ハク酸ナトリウム 0.35mgデ
キストラン 70
30.00mgマンニトール
518.90mg単位剤形当たりの合
計固体含有量 750.00mg使
用したビーズは、50%のプレシロールR+50%のケ
トプロフェンを含む。その製造法を以下に記載する。 [0057]単位剤形の製造: 遊星型ミキサー中でケ
トプロフェン ビーズをマンニトールと共にトライブレ
ンドする。キサンタン ゴムを精製水中に分散しく単位
剤形当たり450. OOmg) 、デキストラン
70及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウムを水中に
溶解する。そのようにして得た溶液をビーズとマンニト
ールの乾燥混合物に加える。ペースト状混合物をマラク
セートして、均一なペーストとする。 [0058]得たペーストを、投薬光たり100mg0
ケトプロフエンを得るために単位剤形当たり1.2gの
量で1.2 cmのポリビニルクロリドの容器に分配す
る。 [0059]その後調剤を一30℃以下の温度で凍らせ
凍結真空乾燥して水を除去する。得られた凍結真空乾燥
生成物(“リオックス(lyocs)”′)を20μm
のアルミホイル中にヒートシールにより包装する。 [00601得られたりオックスは水中で約1分以内に
分解する。 [00611ケトプロフエン ビーズの製造= 50%
のケトプロフェン及び50%のプレシロールRを含むビ
ズを以下の操業条件下の上記装置中で調製する:ノズル
直径:0.3mm 振動周波数:4090ヘルツ ノズル温度:95℃ ビーズの平均直径=600μm ケトプロフェン及びプレシロールRを撹拌した反応容器
中で溶融し、片方又は両方の容器に移す。冷却空気を1
、 5−1. 8m/sの流速で導入する。流動層を作
動させる。 [0062]空気の流出温度が通常の操業温度になった
ら、バルブV1又は■2により選定した圧力下で窒素を
導入し、液体をノズルに移す。 [0063]発振器を用いて周波数を調節し、ビーズを
ストロボスコープにより目視で観察する。 (必要なら
冷却空気を、塔に流入する前の温度が4−12℃となる
ように固体二酸化炭素層を通して吹き込む。)ビーズを
塔の底部で回収する;これらは製薬のための成形に十分
な硬度を有する。 [0064]
200.0mgキサンタンゴム
0.75mgジオクチルスルホコ
ハク酸ナトリウム 0.35mgデ
キストラン 70
30.00mgマンニトール
518.90mg単位剤形当たりの合
計固体含有量 750.00mg使
用したビーズは、50%のプレシロールR+50%のケ
トプロフェンを含む。その製造法を以下に記載する。 [0057]単位剤形の製造: 遊星型ミキサー中でケ
トプロフェン ビーズをマンニトールと共にトライブレ
ンドする。キサンタン ゴムを精製水中に分散しく単位
剤形当たり450. OOmg) 、デキストラン
70及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウムを水中に
溶解する。そのようにして得た溶液をビーズとマンニト
ールの乾燥混合物に加える。ペースト状混合物をマラク
セートして、均一なペーストとする。 [0058]得たペーストを、投薬光たり100mg0
ケトプロフエンを得るために単位剤形当たり1.2gの
量で1.2 cmのポリビニルクロリドの容器に分配す
る。 [0059]その後調剤を一30℃以下の温度で凍らせ
凍結真空乾燥して水を除去する。得られた凍結真空乾燥
生成物(“リオックス(lyocs)”′)を20μm
のアルミホイル中にヒートシールにより包装する。 [00601得られたりオックスは水中で約1分以内に
分解する。 [00611ケトプロフエン ビーズの製造= 50%
のケトプロフェン及び50%のプレシロールRを含むビ
ズを以下の操業条件下の上記装置中で調製する:ノズル
直径:0.3mm 振動周波数:4090ヘルツ ノズル温度:95℃ ビーズの平均直径=600μm ケトプロフェン及びプレシロールRを撹拌した反応容器
中で溶融し、片方又は両方の容器に移す。冷却空気を1
、 5−1. 8m/sの流速で導入する。流動層を作
動させる。 [0062]空気の流出温度が通常の操業温度になった
ら、バルブV1又は■2により選定した圧力下で窒素を
導入し、液体をノズルに移す。 [0063]発振器を用いて周波数を調節し、ビーズを
ストロボスコープにより目視で観察する。 (必要なら
冷却空気を、塔に流入する前の温度が4−12℃となる
ように固体二酸化炭素層を通して吹き込む。)ビーズを
塔の底部で回収する;これらは製薬のための成形に十分
な硬度を有する。 [0064]
【実施例2】方法は上記の実施例1に記載のとうりであ
るが以下の成分を出発材料として使用する:[0065
]
るが以下の成分を出発材料として使用する:[0065
]
【表2】
・50%のケトプロフェンを含むビーズ
200.0mg・キサンタンゴム
0.75mg・ジオクチルス
ルホコハク酸ナトリウム 0.35
mg・デキストラン 70
30.00mg・ラクトース
518.90mg・単位
剤形当たりの合計固体含有量 75
0.00mg得られた凍結真空乾燥生成物は水中で約1
分以内に分解する。 [0066]ケトプロフエン ビーズは上記実施例1に
記載のとうりに製造する。 [0067]
200.0mg・キサンタンゴム
0.75mg・ジオクチルス
ルホコハク酸ナトリウム 0.35
mg・デキストラン 70
30.00mg・ラクトース
518.90mg・単位
剤形当たりの合計固体含有量 75
0.00mg得られた凍結真空乾燥生成物は水中で約1
分以内に分解する。 [0066]ケトプロフエン ビーズは上記実施例1に
記載のとうりに製造する。 [0067]
【実施例3】方法は上記の実施例1に記載のとうりであ
るが以下の成分を出発材料として使用する=[0068
]
るが以下の成分を出発材料として使用する=[0068
]
【表3】
・50%のケトプロフェンを含むビーズ
200.0mg・キサンタンゴム
0.75mg・ジオクチルス
ルホコハク酸ナトリウム 0.35
mg・デキストラン 70
50.00mg・ペパーミント フレーバー
3.50mg・ナトリ
ウム サラカリネート 2
.00mg・マンニトール
493.40mg・単位剤形光たりの合計固
体含有量 750.00mgペパー
ミント フレーバー及びナトリウム サラカリネトは調
剤に良い味を与え、調剤を前もってコツプの水の中で分
解しておかなくても容易に施薬できる。 [0069]ケトプロフエン ビーズは上記実施例に記
載のとおりに製造する。 [00701本発明の主たる特徴及び態様は以下のとお
りである。 [0071] 1.固体多孔質単位剤形において、1)
あらかじめ決められた量の1種以上の活性成分を含むビ
ーズを製造し、 2)ビーズを a)以下 増粘及び構造担体物質、及び バラスト から選んだ少なくとも1種の物質、 b)ペースト中のビーズの沈降、及び/又は表面への上
昇を防ぐための1種以上の安定剤、 C)任意に、1種以上の他の活性成分又は活性成分を含
む粒子、及び d)ペーストの粘度を調節するための適度な量の水、を
含む凍結真空乾燥可能なペーストに混入し、3)得られ
たペーストを、場合によってはあらかじめ決められた形
と大きさの容器に分配した後、凍結真空乾燥し、 4)場合によっては凍結真空乾燥した生成物をあらかじ
め決められた形と大きさの単位剤形に分割することによ
り得られることを特徴とする単位剤形。 [0072]2.経口投与に適した第1項に記載の固体
多孔質単位剤形。 [0073]3.直腸及び膣への投与に適した第1項に
記載の固体多孔質単位剤形。 [0074]4.活性成分が治療上活性な化合物である
ことを特徴とする第1,2又は3項に記載の固体多孔質
単位剤形。 [0075] 5.活性成分がケトプロフェンである事
を特徴とする第4項に記載の固体多孔質単位剤形。 [0076] 6.活性成分が栄養剤、診断用薬剤又は
美容剤である事を特徴とする第1項に記載の固体多孔質
単位剤形。 [0077] 7.獣医学の分野に適した第1項に記載
の固体多孔質単位剤形。 [0078]8.固体多孔質単位剤形の製造法において
、 1)あらかじめ決められた量の1種以上の活性成分を含
むビーズを製造し、 2)ビーズを a)以下 増粘及び構造担体物質、及び バラスト から選んだ少なくとも1種の物質、 b)ペースト中のビーズの沈降、及び/又は表面への上
昇を防ぐための1種以上の安定剤、 C)任意に、1種以上の他の活性成分又は活性成分を含
む粒子、及び d)ペーストの粘度を調節するための適度な量の水、を
含む凍結真空乾燥可能なペーストに混入し、3)得られ
たペーストを、場合によってはあらかじめ決められた形
と大きさの容器に分配した後、凍結真空乾燥し、 4)場合によっては凍結真空乾燥した生成物をあらかじ
め決められた形と大きさの単位剤形に分割することから
成ることを特徴とする方法。
200.0mg・キサンタンゴム
0.75mg・ジオクチルス
ルホコハク酸ナトリウム 0.35
mg・デキストラン 70
50.00mg・ペパーミント フレーバー
3.50mg・ナトリ
ウム サラカリネート 2
.00mg・マンニトール
493.40mg・単位剤形光たりの合計固
体含有量 750.00mgペパー
ミント フレーバー及びナトリウム サラカリネトは調
剤に良い味を与え、調剤を前もってコツプの水の中で分
解しておかなくても容易に施薬できる。 [0069]ケトプロフエン ビーズは上記実施例に記
載のとおりに製造する。 [00701本発明の主たる特徴及び態様は以下のとお
りである。 [0071] 1.固体多孔質単位剤形において、1)
あらかじめ決められた量の1種以上の活性成分を含むビ
ーズを製造し、 2)ビーズを a)以下 増粘及び構造担体物質、及び バラスト から選んだ少なくとも1種の物質、 b)ペースト中のビーズの沈降、及び/又は表面への上
昇を防ぐための1種以上の安定剤、 C)任意に、1種以上の他の活性成分又は活性成分を含
む粒子、及び d)ペーストの粘度を調節するための適度な量の水、を
含む凍結真空乾燥可能なペーストに混入し、3)得られ
たペーストを、場合によってはあらかじめ決められた形
と大きさの容器に分配した後、凍結真空乾燥し、 4)場合によっては凍結真空乾燥した生成物をあらかじ
め決められた形と大きさの単位剤形に分割することによ
り得られることを特徴とする単位剤形。 [0072]2.経口投与に適した第1項に記載の固体
多孔質単位剤形。 [0073]3.直腸及び膣への投与に適した第1項に
記載の固体多孔質単位剤形。 [0074]4.活性成分が治療上活性な化合物である
ことを特徴とする第1,2又は3項に記載の固体多孔質
単位剤形。 [0075] 5.活性成分がケトプロフェンである事
を特徴とする第4項に記載の固体多孔質単位剤形。 [0076] 6.活性成分が栄養剤、診断用薬剤又は
美容剤である事を特徴とする第1項に記載の固体多孔質
単位剤形。 [0077] 7.獣医学の分野に適した第1項に記載
の固体多孔質単位剤形。 [0078]8.固体多孔質単位剤形の製造法において
、 1)あらかじめ決められた量の1種以上の活性成分を含
むビーズを製造し、 2)ビーズを a)以下 増粘及び構造担体物質、及び バラスト から選んだ少なくとも1種の物質、 b)ペースト中のビーズの沈降、及び/又は表面への上
昇を防ぐための1種以上の安定剤、 C)任意に、1種以上の他の活性成分又は活性成分を含
む粒子、及び d)ペーストの粘度を調節するための適度な量の水、を
含む凍結真空乾燥可能なペーストに混入し、3)得られ
たペーストを、場合によってはあらかじめ決められた形
と大きさの容器に分配した後、凍結真空乾燥し、 4)場合によっては凍結真空乾燥した生成物をあらかじ
め決められた形と大きさの単位剤形に分割することから
成ることを特徴とする方法。
【図1】図1は、本発明の方法の実施においてビーズの
製造に使用する装置の概略図である。
製造に使用する装置の概略図である。
【図1】
Claims (2)
- 【請求項1】 固体多孔質単位剤形において、1)あら
かじめ決められた量の1種以上の活性成分を含むビーズ
を製造し、 2)ビーズを a)以下 増粘及び構造担体物質、及び バラスト から選んだ少なくとも1種の物質、 b)ペースト中のビーズの沈降、及び/又は表面への上
昇を防ぐための1種類以上の安定剤、 C)任意に、1種類以上の他の活性成分又は活性成分を
含む粒子、及び d)ペーストの粘度を調節するための適度な量の水、を
含む凍結真空乾燥可能なペーストに混入し、3)得られ
たペーストを、場合によってはあらかじめ決められた形
と大きさの容器に分配した後、凍結真空乾燥し、 4)場合によっては凍結真空乾燥した生成物をあらかじ
め決められた形と大きさの単位剤形に分割することによ
り得られることを特徴とする単位剤形。 - 【請求項2】 固体多孔質単位剤形の製造法において、
1)あらかじめ決められた量の1種以上の活性成分を含
むビーズを製造し、 2)ビーズを a)以下 増粘及び構造担体物質、及び バラスト から選んだ少なくとも1種の物質、 b)ペースト中のビーズの沈降、及び/又は表面への上
昇を防ぐための1種類以上の安定剤、 C)任意に、1種以上の他の活性成分又は活性成分を含
む粒子、及び d)ペーストの粘度を調節するための適度な量の水、を
含む凍結真空乾燥可能なペーストに混入し、3)得られ
たペーストを、場合によってはあらかじめ決められた形
と大きさの容器に分配した後、凍結真空乾燥し、 4)場合によっては凍結真空乾燥した生成物をあらかじ
め決められた形と大きさの単位剤形に分割することから
成ることを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9000624A FR2657258A1 (fr) | 1990-01-19 | 1990-01-19 | Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des particules sous forme de perles ainsi que sa preparation. |
FR9000624 | 1990-01-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04210912A true JPH04210912A (ja) | 1992-08-03 |
JP2912459B2 JP2912459B2 (ja) | 1999-06-28 |
Family
ID=9392949
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---|---|---|---|
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---|---|
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JP (1) | JP2912459B2 (ja) |
AT (1) | ATE104847T1 (ja) |
DE (1) | DE69101792T2 (ja) |
DK (1) | DK0438358T3 (ja) |
ES (1) | ES2063455T3 (ja) |
FR (1) | FR2657258A1 (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE19705538C1 (de) * | 1997-02-14 | 1998-08-27 | Goedecke Ag | Verfahren zur Trennung von Wirkstoffen in festen pharmazeutischen Zubereitungen |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3433872A (en) * | 1966-11-25 | 1969-03-18 | Hoffmann La Roche | Palatable,free-flowing,non-agglomerating caffeine powder |
FR2036890B1 (ja) | 1969-04-15 | 1973-01-12 | Orsymonde | |
IE45770B1 (en) | 1976-10-06 | 1982-11-17 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical dosage forms |
CA1154213A (en) * | 1981-07-07 | 1983-09-27 | John T. Higgins | Sulfur prilling |
US4793783A (en) * | 1987-01-20 | 1988-12-27 | The Dow Chemical Company | Apparatus for producing prills |
FR2613223B1 (fr) * | 1987-04-03 | 1991-09-13 | Biogalenique Laboratoires | Forme galenique se presentant sous la forme de grains hydrosolubles, en particulier a base d'un extrait sec de ginkgo biloba, et son procede de preparation |
FR2634376B1 (fr) * | 1988-07-21 | 1992-04-17 | Farmalyoc | Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation |
-
1990
- 1990-01-19 FR FR9000624A patent/FR2657258A1/fr active Granted
-
1991
- 1991-01-18 ES ES91400105T patent/ES2063455T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-18 EP EP91400105A patent/EP0438358B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-18 AT AT9191400105T patent/ATE104847T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 DK DK91400105.2T patent/DK0438358T3/da active
- 1991-01-18 DE DE69101792T patent/DE69101792T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-19 JP JP3019511A patent/JP2912459B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0438358B1 (fr) | 1994-04-27 |
DE69101792T2 (de) | 1994-08-18 |
JP2912459B2 (ja) | 1999-06-28 |
FR2657258B1 (ja) | 1994-08-19 |
DE69101792D1 (de) | 1994-06-01 |
EP0438358A1 (fr) | 1991-07-24 |
DK0438358T3 (da) | 1994-06-06 |
ATE104847T1 (de) | 1994-05-15 |
FR2657258A1 (fr) | 1991-07-26 |
ES2063455T3 (es) | 1995-01-01 |
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