JPH04193851A - 3―アミノ―4―シクロヘキシル―2―ヒドロキシ酪酸アルキルエステルの製造法 - Google Patents
3―アミノ―4―シクロヘキシル―2―ヒドロキシ酪酸アルキルエステルの製造法Info
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- JPH04193851A JPH04193851A JP31773590A JP31773590A JPH04193851A JP H04193851 A JPH04193851 A JP H04193851A JP 31773590 A JP31773590 A JP 31773590A JP 31773590 A JP31773590 A JP 31773590A JP H04193851 A JPH04193851 A JP H04193851A
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、レニンインヒヒターの中間体として有用な3
−アミノ−4−シクロへキシル−2−ヒドロキシ酪酸ア
ルキルエステルの工業的に有利な製造法に関する。
−アミノ−4−シクロへキシル−2−ヒドロキシ酪酸ア
ルキルエステルの工業的に有利な製造法に関する。
従来の技術
3−アミノ−4−シクロへキシル−2−ヒドロキシ酪酸
・塩酸塩をエステル化する方法としては、塩化チオニル
を用いる方法や塩酸を用いる方法かすでに知られている
(特公平1−172365)。
・塩酸塩をエステル化する方法としては、塩化チオニル
を用いる方法や塩酸を用いる方法かすでに知られている
(特公平1−172365)。
さらにエステルのフリ一体を得るには、相当するエステ
ル・塩酸塩を適当な溶媒に溶解し、これに塩基を作用さ
せ、塩酸塩を中和した後、フリーのエステル体を単離す
るという工程か必要である。
ル・塩酸塩を適当な溶媒に溶解し、これに塩基を作用さ
せ、塩酸塩を中和した後、フリーのエステル体を単離す
るという工程か必要である。
発明か解決しようとする課題
しかし、上記の塩化チオニルを用いる方法では、副生成
物として二酸化イオウと塩酸が生成し、これらをトラッ
プ、廃棄するために特別な除外設備と操作が必要である
。また塩酸を用いる方法では、塩酸が気体であるので、
発散し易く、また大過剰に用いる必要もあるため作業性
に問題がある。さらにこれらの方法でフリーのアミノ酸
エステルを得るためには、−度塩酸塩を単離する必要か
あり、゛それを適当な溶媒に溶解し、塩基を作用させて
単離する等、効率的な製造法とは言い難い。
物として二酸化イオウと塩酸が生成し、これらをトラッ
プ、廃棄するために特別な除外設備と操作が必要である
。また塩酸を用いる方法では、塩酸が気体であるので、
発散し易く、また大過剰に用いる必要もあるため作業性
に問題がある。さらにこれらの方法でフリーのアミノ酸
エステルを得るためには、−度塩酸塩を単離する必要か
あり、゛それを適当な溶媒に溶解し、塩基を作用させて
単離する等、効率的な製造法とは言い難い。
課題を解決するための手段
本発明者らは、前記したような課題を解決すべく鋭意研
究を重ねた結果、本発明に至った。すなわち本発明は、 式(I) H で表わされる3−アミノ−4−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ酪酸を、酸性の陽イオン交換樹脂の存在下に、
溶媒中でアルコールと反応させることを特徴とする一般
式(II) (式中、Rはアルキル基を示ず) て表わされる3−アミノ−4−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ酪酸・アルキルエステルの製造法に関する。
究を重ねた結果、本発明に至った。すなわち本発明は、 式(I) H で表わされる3−アミノ−4−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ酪酸を、酸性の陽イオン交換樹脂の存在下に、
溶媒中でアルコールと反応させることを特徴とする一般
式(II) (式中、Rはアルキル基を示ず) て表わされる3−アミノ−4−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ酪酸・アルキルエステルの製造法に関する。
式(II)のRとしては、例えばメチル基、エチル基、
イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基等の炭素数1〜
5のアルキル基があげられる。
イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基等の炭素数1〜
5のアルキル基があげられる。
式(I)の3−アミノ−4−シクロへキシル−2−ヒド
ロキシ酪酸は通常例えば塩酸塩なとの鉱酸塩として用い
られ、又、ラセミ体でも、光学活性体でもいずれてもよ
い。
ロキシ酪酸は通常例えば塩酸塩なとの鉱酸塩として用い
られ、又、ラセミ体でも、光学活性体でもいずれてもよ
い。
本製造法では光学的な立体配置は保持されるので、ラセ
ミ体からはアルキルエステルのラセミ体が、光学活性体
からはアルキルエステルの対応する光学活性か得られる
。
ミ体からはアルキルエステルのラセミ体が、光学活性体
からはアルキルエステルの対応する光学活性か得られる
。
本発明における酸性陽イオン交換樹脂としては、強酸性
陽イオン交換樹脂、好ましくは強酸性触媒用陽イオン交
換樹脂、例えばポリスチレン製の基剤に陽イオン交換基
としてスルホン酸基を導入したアンバーリスト15.1
6(オルガノ社製)、RCPIIH1RCP145H(
三菱化成製’) 、K2411 、’ K2611 (
バイエル社製)等の乾燥品を、原料に対し10wt%〜
100wt%、さらに好ましくは20wt%〜40wt
%用いるのがよい。アルコールとしてはアルキルエステ
ルに対応するアルカール、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパツール、n−ブタノール、イソブタノー
ル、t−ブタノール、ペンチルアルコールなとかあげら
れる。使用する溶媒は、エステル基に対応する炭素数1
〜5のアルコールを単独で用いてもよく、又、反応を促
進させるために共沸成分として、ベンセン、トルエン、
イソ= 5− プロピルエーテル等を加えたものを用い、共沸脱水しな
から反応を行うとさらに効果的である。反応温度は、通
常40°C〜溶媒還流温度であるか、好ましくは共沸脱
水か行える還流温度とするのかよい。この反応により原
料として式(I)の化合物の例えば塩酸塩を用いるとエ
ステルの塩酸塩か得られる。反応液中の塩酸塩をフリー
のエステルとして単離するには例えば次のようにすれば
よい。
陽イオン交換樹脂、好ましくは強酸性触媒用陽イオン交
換樹脂、例えばポリスチレン製の基剤に陽イオン交換基
としてスルホン酸基を導入したアンバーリスト15.1
6(オルガノ社製)、RCPIIH1RCP145H(
三菱化成製’) 、K2411 、’ K2611 (
バイエル社製)等の乾燥品を、原料に対し10wt%〜
100wt%、さらに好ましくは20wt%〜40wt
%用いるのがよい。アルコールとしてはアルキルエステ
ルに対応するアルカール、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパツール、n−ブタノール、イソブタノー
ル、t−ブタノール、ペンチルアルコールなとかあげら
れる。使用する溶媒は、エステル基に対応する炭素数1
〜5のアルコールを単独で用いてもよく、又、反応を促
進させるために共沸成分として、ベンセン、トルエン、
イソ= 5− プロピルエーテル等を加えたものを用い、共沸脱水しな
から反応を行うとさらに効果的である。反応温度は、通
常40°C〜溶媒還流温度であるか、好ましくは共沸脱
水か行える還流温度とするのかよい。この反応により原
料として式(I)の化合物の例えば塩酸塩を用いるとエ
ステルの塩酸塩か得られる。反応液中の塩酸塩をフリー
のエステルとして単離するには例えば次のようにすれば
よい。
即ち、反応終了後、樹脂を濾去し、次いて溶媒を留去し
た後、水を加えて水溶液とする。さらにこの水溶液に三
級アミン、炭酸すl・リウム、炭酸水素ナトリウムなど
の弱塩基を加え、中和、晶析させる。このとき未反応の
アミノ酸の析出を防ぐため、水溶液のpHを8〜11に
、好ましくは9.5〜10.5に調整する。そして析出
結晶をろ過、乾燥することにより、目的物を得ることか
できる。中和に用いられる三級アミンとしては、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等の乾燥除去しやすい炭素数1〜3の三級アミン
か好ましい。
た後、水を加えて水溶液とする。さらにこの水溶液に三
級アミン、炭酸すl・リウム、炭酸水素ナトリウムなど
の弱塩基を加え、中和、晶析させる。このとき未反応の
アミノ酸の析出を防ぐため、水溶液のpHを8〜11に
、好ましくは9.5〜10.5に調整する。そして析出
結晶をろ過、乾燥することにより、目的物を得ることか
できる。中和に用いられる三級アミンとしては、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等の乾燥除去しやすい炭素数1〜3の三級アミン
か好ましい。
−〇 −
なお原料である光学活性3−アミノ−4−シクロヘキシ
ル−2−ヒドロキシ酪酸は、例えば特公昭61−214
66記載の光学活性3−゛アセチルアミノー2−ヒドロ
キシ−4−フェニル酪酸を核還元、脱アセチルすること
により、好吸率て得ることかてきる。
ル−2−ヒドロキシ酪酸は、例えば特公昭61−214
66記載の光学活性3−゛アセチルアミノー2−ヒドロ
キシ−4−フェニル酪酸を核還元、脱アセチルすること
により、好吸率て得ることかてきる。
効果
本発明によると、エステル化の際、塩化チオニル、塩酸
等を使用しないため特別な除害設備の必要なく光学活性
3−アミノ−4−シクロへキシル−2−ヒドロキシ酪酸
エステル・塩酸塩を合成し、さらにこれを単離すること
なく光学活性3−アミノ−4−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ酪酸エステルを高純度で収率良く得ることかで
き、経済性、操作性の面でも極めて工業的に有利な製造
法と言える。
等を使用しないため特別な除害設備の必要なく光学活性
3−アミノ−4−シクロへキシル−2−ヒドロキシ酪酸
エステル・塩酸塩を合成し、さらにこれを単離すること
なく光学活性3−アミノ−4−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ酪酸エステルを高純度で収率良く得ることかで
き、経済性、操作性の面でも極めて工業的に有利な製造
法と言える。
実施例1゜
(2R13S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−2
−ヒドロキシ酪酸・塩酸塩10gと触媒用樹脂アンバー
リスト15乾燥品2gに2−プロパツール100 m(
lを加え、攪拌、加熱還流した。反応4時間後から2時
間かけて2−プロパツール50rnlを留去した後、さ
らにトルエン100mpと2−プロパツール50イを加
え、還流、溶媒留去を続けた。反応時間8時間後、はぼ
反応か完了した時点て加熱を止め、放冷した。樹脂を濾
去した後、減圧濃縮し、濃縮液に水100艷を加え、希
釈した。さらにトリエチルアミン7 mlを加え、pH
10,3とし、晶析させた後、ろ過、減圧乾燥を行い、
(2R13S)−3−アミノ−4−シクロへキシル−2
−ヒドロキシ酪酸エステル8.34g (収率81.
4%)を得た。
−ヒドロキシ酪酸・塩酸塩10gと触媒用樹脂アンバー
リスト15乾燥品2gに2−プロパツール100 m(
lを加え、攪拌、加熱還流した。反応4時間後から2時
間かけて2−プロパツール50rnlを留去した後、さ
らにトルエン100mpと2−プロパツール50イを加
え、還流、溶媒留去を続けた。反応時間8時間後、はぼ
反応か完了した時点て加熱を止め、放冷した。樹脂を濾
去した後、減圧濃縮し、濃縮液に水100艷を加え、希
釈した。さらにトリエチルアミン7 mlを加え、pH
10,3とし、晶析させた後、ろ過、減圧乾燥を行い、
(2R13S)−3−アミノ−4−シクロへキシル−2
−ヒドロキシ酪酸エステル8.34g (収率81.
4%)を得た。
(α) B02.11° (c = 2.7. EtO
H)融点 85.5°C NMR60,8〜1.8 (m 、 22H)3、1
〜3.2 (m 、 1 t()4.0 (d、
L H,J=2.4Hz)5.1〜5.2 (m 、
I H)実施例2 (2R13S)−3−アミノ−4−シクロへキシル−2
−ヒドロキシ酪酸・塩酸塩10gと触媒用樹脂アンバー
リスト15乾燥品2gに2−プロパツール100mA!
を加え、攪拌、加熱還流した。反応4時間後から1時間
かけて2−プロパツール!50m1を留去した後、さら
にイソプロピルエーテル100m1を加え、還流、溶媒
留去を続けた。反応時間11時間後、はぼ反応か完了し
た時点て加熱を止め、放冷した。樹脂を濾去した後、減
圧濃縮し、濃縮液に水70m1を加え、希釈した。さら
にトリエチルアミン7 mlを加え、pH10,3とし
、晶析させた後、ろ過、減圧乾燥を行い、(2R13S
)−3−アミノ−4−シクロへキシル−2−ヒドロキシ
酪酸エステル8.52g (収率83.2%)を得た
。
H)融点 85.5°C NMR60,8〜1.8 (m 、 22H)3、1
〜3.2 (m 、 1 t()4.0 (d、
L H,J=2.4Hz)5.1〜5.2 (m 、
I H)実施例2 (2R13S)−3−アミノ−4−シクロへキシル−2
−ヒドロキシ酪酸・塩酸塩10gと触媒用樹脂アンバー
リスト15乾燥品2gに2−プロパツール100mA!
を加え、攪拌、加熱還流した。反応4時間後から1時間
かけて2−プロパツール!50m1を留去した後、さら
にイソプロピルエーテル100m1を加え、還流、溶媒
留去を続けた。反応時間11時間後、はぼ反応か完了し
た時点て加熱を止め、放冷した。樹脂を濾去した後、減
圧濃縮し、濃縮液に水70m1を加え、希釈した。さら
にトリエチルアミン7 mlを加え、pH10,3とし
、晶析させた後、ろ過、減圧乾燥を行い、(2R13S
)−3−アミノ−4−シクロへキシル−2−ヒドロキシ
酪酸エステル8.52g (収率83.2%)を得た
。
(α) Bo−2,110(c=2.6. EtOH)
融点 85.5°C NMRδ0.8−1.8 (m 、 22H)3、1
〜3.2 (m 、 I H)4.0 (d、 l
H,J=2.4Hz)5.1〜5.2 (m、
IH) 実施例3゜ (2R13S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−2
−ヒドロキシ酪酸・塩酸塩10gと触媒用樹脂RCPI
IH乾燥品4gに2−プロパツール100m1を加え、
攪拌、加熱還流した。途中、溶媒を留去しなから反応開
始4時間後、若干原料か残っている時点て加熱を止め、
放冷した。樹脂を濾去した後、減圧濃縮し、濃縮液に水
150yJを加え、希釈した。さらにトリエチルアミン
7mlを加え、pH10,2とし、晶析させた後、ろ過
、減圧乾燥を行い、(2R,3S)−3−アミノ−4−
シクロへキシル−2−ヒドロキシ酪酸エステル8.49
g (収率82.8%)を得た。
融点 85.5°C NMRδ0.8−1.8 (m 、 22H)3、1
〜3.2 (m 、 I H)4.0 (d、 l
H,J=2.4Hz)5.1〜5.2 (m、
IH) 実施例3゜ (2R13S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−2
−ヒドロキシ酪酸・塩酸塩10gと触媒用樹脂RCPI
IH乾燥品4gに2−プロパツール100m1を加え、
攪拌、加熱還流した。途中、溶媒を留去しなから反応開
始4時間後、若干原料か残っている時点て加熱を止め、
放冷した。樹脂を濾去した後、減圧濃縮し、濃縮液に水
150yJを加え、希釈した。さらにトリエチルアミン
7mlを加え、pH10,2とし、晶析させた後、ろ過
、減圧乾燥を行い、(2R,3S)−3−アミノ−4−
シクロへキシル−2−ヒドロキシ酪酸エステル8.49
g (収率82.8%)を得た。
(α) A02.12° (C=2.5. EtOH)
融点 85.5°C NMRδ0.8〜1.8 (m 、 22H)3.1
〜3.2 (m 、 I H)4.0 (d、 I
H,J二2.4Hz)5.1〜5.2 (m、
IH) 特許出願人 日本化薬株式会社
融点 85.5°C NMRδ0.8〜1.8 (m 、 22H)3.1
〜3.2 (m 、 I H)4.0 (d、 I
H,J二2.4Hz)5.1〜5.2 (m、
IH) 特許出願人 日本化薬株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる3−アミノ−4−シクロヘキシル−2−ヒ
ドロキシ酪酸を、酸性の陽イオン交換樹脂の存在下に、
溶媒中でアルコールと反応させることを特徴とする一般
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rはアルキル基を示す) で表わされる3−アミノ−4−シクロヘキシル−2−ヒ
ドロキシ酪酸−アルキルエステルの製造法
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31773590A JPH04193851A (ja) | 1990-11-26 | 1990-11-26 | 3―アミノ―4―シクロヘキシル―2―ヒドロキシ酪酸アルキルエステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31773590A JPH04193851A (ja) | 1990-11-26 | 1990-11-26 | 3―アミノ―4―シクロヘキシル―2―ヒドロキシ酪酸アルキルエステルの製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04193851A true JPH04193851A (ja) | 1992-07-13 |
Family
ID=18091458
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP31773590A Pending JPH04193851A (ja) | 1990-11-26 | 1990-11-26 | 3―アミノ―4―シクロヘキシル―2―ヒドロキシ酪酸アルキルエステルの製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04193851A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0718282A1 (de) * | 1994-12-19 | 1996-06-26 | MERCK PATENT GmbH | Verfahren zur Herstellung von Thioglykolsäurealkylestern |
-
1990
- 1990-11-26 JP JP31773590A patent/JPH04193851A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0718282A1 (de) * | 1994-12-19 | 1996-06-26 | MERCK PATENT GmbH | Verfahren zur Herstellung von Thioglykolsäurealkylestern |
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