JPH04193851A - ３―アミノ―４―シクロヘキシル―２―ヒドロキシ酪酸アルキルエステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、レニンインヒヒターの中間体として有用な３
−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸ア
ルキルエステルの工業的に有利な製造法に関する。

従来の技術 ３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸
・塩酸塩をエステル化する方法としては、塩化チオニル
を用いる方法や塩酸を用いる方法かすでに知られている
（特公平１−１７２３６５）。

さらにエステルのフリ一体を得るには、相当するエステ
ル・塩酸塩を適当な溶媒に溶解し、これに塩基を作用さ
せ、塩酸塩を中和した後、フリーのエステル体を単離す
るという工程か必要である。

発明か解決しようとする課題 しかし、上記の塩化チオニルを用いる方法では、副生成
物として二酸化イオウと塩酸が生成し、これらをトラッ
プ、廃棄するために特別な除外設備と操作が必要である
。また塩酸を用いる方法では、塩酸が気体であるので、
発散し易く、また大過剰に用いる必要もあるため作業性
に問題がある。さらにこれらの方法でフリーのアミノ酸
エステルを得るためには、−度塩酸塩を単離する必要か
あり、゛それを適当な溶媒に溶解し、塩基を作用させて
単離する等、効率的な製造法とは言い難い。

課題を解決するための手段 本発明者らは、前記したような課題を解決すべく鋭意研
究を重ねた結果、本発明に至った。すなわち本発明は、 式（Ｉ） Ｈ で表わされる３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸を、酸性の陽イオン交換樹脂の存在下に、
溶媒中でアルコールと反応させることを特徴とする一般
式（ＩＩ） （式中、Ｒはアルキル基を示ず） て表わされる３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸・アルキルエステルの製造法に関する。

式（ＩＩ）のＲとしては、例えばメチル基、エチル基、
イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基等の炭素数１〜
５のアルキル基があげられる。

式（Ｉ）の３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒド
ロキシ酪酸は通常例えば塩酸塩なとの鉱酸塩として用い
られ、又、ラセミ体でも、光学活性体でもいずれてもよ
い。

本製造法では光学的な立体配置は保持されるので、ラセ
ミ体からはアルキルエステルのラセミ体が、光学活性体
からはアルキルエステルの対応する光学活性か得られる
。

本発明における酸性陽イオン交換樹脂としては、強酸性
陽イオン交換樹脂、好ましくは強酸性触媒用陽イオン交
換樹脂、例えばポリスチレン製の基剤に陽イオン交換基
としてスルホン酸基を導入したアンバーリスト１５．１
６（オルガノ社製）、ＲＣＰＩＩＨ１ＲＣＰ１４５Ｈ（
三菱化成製’）　、Ｋ２４１１　、’　Ｋ２６１１　（
バイエル社製）等の乾燥品を、原料に対し１０ｗｔ％〜
１００ｗｔ％、さらに好ましくは２０ｗｔ％〜４０ｗｔ
％用いるのがよい。アルコールとしてはアルキルエステ
ルに対応するアルカール、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパツール、ｎ−ブタノール、イソブタノー
ル、ｔ−ブタノール、ペンチルアルコールなとかあげら
れる。使用する溶媒は、エステル基に対応する炭素数１
〜５のアルコールを単独で用いてもよく、又、反応を促
進させるために共沸成分として、ベンセン、トルエン、
イソ＝　５− プロピルエーテル等を加えたものを用い、共沸脱水しな
から反応を行うとさらに効果的である。反応温度は、通
常４０°Ｃ〜溶媒還流温度であるか、好ましくは共沸脱
水か行える還流温度とするのかよい。この反応により原
料として式（Ｉ）の化合物の例えば塩酸塩を用いるとエ
ステルの塩酸塩か得られる。反応液中の塩酸塩をフリー
のエステルとして単離するには例えば次のようにすれば
よい。

即ち、反応終了後、樹脂を濾去し、次いて溶媒を留去し
た後、水を加えて水溶液とする。さらにこの水溶液に三
級アミン、炭酸すｌ・リウム、炭酸水素ナトリウムなど
の弱塩基を加え、中和、晶析させる。このとき未反応の
アミノ酸の析出を防ぐため、水溶液のｐＨを８〜１１に
、好ましくは９．５〜１０．５に調整する。そして析出
結晶をろ過、乾燥することにより、目的物を得ることか
できる。中和に用いられる三級アミンとしては、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等の乾燥除去しやすい炭素数１〜３の三級アミン
か好ましい。

−〇　− なお原料である光学活性３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸は、例えば特公昭６１−２１４
６６記載の光学活性３−゛アセチルアミノー２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸を核還元、脱アセチルすること
により、好吸率て得ることかてきる。

効果 本発明によると、エステル化の際、塩化チオニル、塩酸
等を使用しないため特別な除害設備の必要なく光学活性
３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸
エステル・塩酸塩を合成し、さらにこれを単離すること
なく光学活性３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸エステルを高純度で収率良く得ることかで
き、経済性、操作性の面でも極めて工業的に有利な製造
法と言える。

実施例１゜ （２Ｒ１３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２
−ヒドロキシ酪酸・塩酸塩１０ｇと触媒用樹脂アンバー
リスト１５乾燥品２ｇに２−プロパツール１００　ｍ（
ｌを加え、攪拌、加熱還流した。反応４時間後から２時
間かけて２−プロパツール５０ｒｎｌを留去した後、さ
らにトルエン１００ｍｐと２−プロパツール５０イを加
え、還流、溶媒留去を続けた。反応時間８時間後、はぼ
反応か完了した時点て加熱を止め、放冷した。樹脂を濾
去した後、減圧濃縮し、濃縮液に水１００艷を加え、希
釈した。さらにトリエチルアミン７　ｍｌを加え、ｐＨ
１０，３とし、晶析させた後、ろ過、減圧乾燥を行い、
（２Ｒ１３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシル−２
−ヒドロキシ酪酸エステル８．３４ｇ　　（収率８１．
４％）を得た。

（α）　Ｂ０２．１１°　（ｃ　＝　２．７．　ＥｔＯ
Ｈ）融点　８５．５°Ｃ ＮＭＲ６０，８〜１．８　　（ｍ　、　２２Ｈ）３、１
〜３．２　　（ｍ　、　　１　ｔ（）４．０　（ｄ、　
Ｌ　Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）５．１〜５．２　　（ｍ　、
　　Ｉ　Ｈ）実施例２ （２Ｒ１３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシル−２
−ヒドロキシ酪酸・塩酸塩１０ｇと触媒用樹脂アンバー
リスト１５乾燥品２ｇに２−プロパツール１００ｍＡ！
を加え、攪拌、加熱還流した。反応４時間後から１時間
かけて２−プロパツール！５０ｍ１を留去した後、さら
にイソプロピルエーテル１００ｍ１を加え、還流、溶媒
留去を続けた。反応時間１１時間後、はぼ反応か完了し
た時点て加熱を止め、放冷した。樹脂を濾去した後、減
圧濃縮し、濃縮液に水７０ｍ１を加え、希釈した。さら
にトリエチルアミン７　ｍｌを加え、ｐＨ１０，３とし
、晶析させた後、ろ過、減圧乾燥を行い、（２Ｒ１３Ｓ
）−３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ
酪酸エステル８．５２ｇ　　（収率８３．２％）を得た
。

（α）　Ｂｏ−２，１１０（ｃ＝２．６．　ＥｔＯＨ）
融点　８５．５°Ｃ ＮＭＲδ０．８−１．８　　（ｍ　、　２２Ｈ）３、１
〜３．２　　（ｍ　、　　Ｉ　Ｈ）４．０　（ｄ、　ｌ
　Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）５．１〜５．２　　（ｍ、　　
ＩＨ） 実施例３゜ （２Ｒ１３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２
−ヒドロキシ酪酸・塩酸塩１０ｇと触媒用樹脂ＲＣＰＩ
ＩＨ乾燥品４ｇに２−プロパツール１００ｍ１を加え、
攪拌、加熱還流した。途中、溶媒を留去しなから反応開
始４時間後、若干原料か残っている時点て加熱を止め、
放冷した。樹脂を濾去した後、減圧濃縮し、濃縮液に水
１５０ｙＪを加え、希釈した。さらにトリエチルアミン
７ｍｌを加え、ｐＨ１０，２とし、晶析させた後、ろ過
、減圧乾燥を行い、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−
シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸エステル８．４９
ｇ　　（収率８２．８％）を得た。

（α）　Ａ０２．１２°　（Ｃ＝２．５．　ＥｔＯＨ）
融点　８５．５°Ｃ ＮＭＲδ０．８〜１．８　　（ｍ　、　２２Ｈ）３．１
〜３．２　　（ｍ　、　　Ｉ　Ｈ）４．０　（ｄ、　Ｉ
　Ｈ，Ｊ二２．４Ｈｚ）５．１〜５．２　　（ｍ、　　
ＩＨ） 特許出願人　　日本化薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
   ドロキシ酪酸を、酸性の陽イオン交換樹脂の存在下に、
   溶媒中でアルコールと反応させることを特徴とする一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアルキル基を示す） で表わされる３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
   ドロキシ酪酸−アルキルエステルの製造法