JPH04193830A - 抗腎炎剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野］ 本発明は、抗腎炎剤等の医薬として有用な化合物に関す
るものである。

［従来の技術および課題］ 最近、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群の治療に漢方方剤
が用いられ、その有用性ならびに有効成分が種々の方面
から検討されてきている。

本発明者らは、従来より漢方方剤の抗腎炎効果について
検討を行っており、その研究の中で、古来より漢方薬と
して用いられている柴苓揚にその作用があることを見い
だしている。

しかし、その有効成分については明らかにされておらず
、有効成分の解明が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者ら（Ｊ、−１−記の課題を解決すべく、さらに
研究を続けることにより、幸運にも漢方方剤中の有効成
分を見いだすことに成功し、本発明を完成するに至った
。

すなわち本発明は、ベルベリン、パギマン、コプチノン
より選ばれろ少なくとも一つを有効成分としてなる抗腎
炎剤である。

以下、ベルベリン、パギマンおよびコブヂノンをまとめ
て本発明の有効成分化合物という。

ベルベリンおよびコプチノンは、生薬黄連等に含有され
るアルカロイドであり、その描込は以下に示すごとくで
ある。

ベルへリン　　　　　　　コブヂシン また、ベルへリンおよびコプチシンは生薬黄連等から単
離することもてきるが、和光純薬工業株式会社等から市
販されているものを用いても差し支えない。

パキマンは、グルコースが１→３て多数連結しノコ構造
を有する多糖であり、生薬決苓等に含有されており、そ
の構造は以下に示すごとくである。

β−パキマン また、パキマンは生薬萩苓から単離することらできるが
、ギャルバイオケム（ＣＡＬＢ　ＩＯＣＨＥＭ）等から
市販されているものを用いても差し支えない。

なお、ベルへリン、パキマンおよびコブチノンが単独ま
たはこれらの併用て抗腎炎効果を有することは従来全く
知られていなかったごとてあり、−：３− 本発明者に、１−って初めて明らかにされたことである
。

次に実験例を示して本発明の有効成分化合物が抗腎炎剤
として有用であることについて説明−４−ろ。

実験例 （１）実験動物 体重１６０〜１７０９のスプラギュウ　トウレイ（Ｓｐ
ｒａｇｕｃ　Ｄａｗｌｅｙ）系雄性Ｓ　ｌ’）　Ｆラッ
Ｉ・（静岡実験動物協同組合）を１群８匹どして使用し
た。

（２）被験薬物および彼、験薬液の調製被験薬物として
ヘルヘリン、パギマンおよびコプヂンンを用いた。投与
する場合は、０１■／ｋｙ、０、！５ｍｇ／ｋｇ、ｌｏ
ｍｙ／ｋｇ、５．０１ｒｙ／ｋｙ、１００■／ｋｇまた
は２０　、０　ｍｇ／ｋｙの投句量になるように薬液を
調製した。

（３）抗Ｇ　Ｂ　Ｍ　（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ　ｂａｓ
ｅｍｅｎｔ　ｍｅｍｂｒａｎｅ）腎炎の惹起および被験
薬液の投ノｊ 」−記のラットに抗うット糸球体基底膜つサギ面清１ｄ
を尾静脈に注射し、直しに２４時間尿を採取し、後述の
尿中蛋白υ１泄１１（を測定した。　　＋　７！Ｔの動
物数を８匹とし、各群の平均蛋白排泄量がほぼ等しくな
るように動物を分配した。本発明の有効成分化合物の各
被験薬液を１口開から１３日回目で１日１回経［」投与
した。また、被験薬液の代イつりに水を経「）投与した
対照群を設けた。

（４）採尿、採血 採尿は１日１」と１２日目間行った。ラットに水を８−
強制投与し、ステンレス製代謝ケージに入れて絶食下で
２４時間尿を採取した。その後尿量を測定し、３．００
Ｏｒｐｍで１５分間冷却遠心し、その」−清を被検尿と
して測定した。採血は１３日回目行った。ラットをラッ
トホルダーに入れて固定し、尾を約５５°Ｃの温湯で加
温した後、Ｉ　ｖｔＱのディスポーザブルツへルクリン
注射器（ジャパンメディカルザブライ）を用いて尾静脈
から０３歳採血した。得られた血液は、１．６７５ｆｆ
９のエチレンノアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）’　２　Ｎ　
ａ−Ｈ２０（片山化学）を注射用生理食塩水（大塚製薬
）２０ｄに溶解した溶液２５μρと混和し、これを遠心
用チ。

−ブに取り、６／ポタマｆり〔ｌ冷却遠心機（ＫＲ−１
５００）で１０分間、５，０（１０ｒｐｍて遠心し、」
二清を取り被検血漿とした。

（５）尿および血中の生化学的パラメーターの測定 ・尿中蛋白排１１！！ｆｆｉ尿中蛋白はギンクスハリー
（Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ）らの方法に従って測定し、２４
時間尿半丸りのＭｇとして示した。

・血中コレステロール重血中コレステ〔Ｊ一定量は総コ
レステロール定量試薬、ディターミナー（Ｄｅｔｅｒｍ
ｉｎｅｒ）ＴＧ　５　（協和メデイツクス）を用いで定
量し、血清あるいは血漿１７当たりの■とじて示　し　
ノこ　。

・血中尿素窒素量（Ｕｒｅａ　ｎｉｔｒｏｇｅｎ、　Ｕ
　Ｎ　）：血中ＵＮはウレアーゼ−インドフェノール（
Ｕｒｅａｓｃ−ｉｎｄｏｐｈｅｎｏｌ）法で測定し、血
清あるいは血漿１７当たりのｍ９として示した。

（６）腎組織の光学顕微鏡的観察 パラフィン（Ｐａｒａｆ　ｒｉｎ）切片の作成と染色；
腎組織を冷０５Ｍトリス（Ｔｒｉｓ）塩緩衝液（ｐ、Ｔ
−１７、５）潮位アルコール系列（３０〜１００％）で
脱水、固定を行い、その後ベンゼン溶解パラフィン中に
入れて包埋した。このパラフィン包埋した組織ブロック
から大型ミクロトーム（ＹＡＭＡＴＯＩ、Ｓ−１１３）
により２から３岬の切片を作製し、この切片についてヘ
マ）・ギンリン−ニオノン（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ−
ｅｏｓｉｎ）、ペリオノイクアンノドンソフ（ｐｅｒｉ
ｏｄｉｃ　ａｃｉｄ　５ｈｉｌｌ’）およびメイソン　
）・リフローム（Ｍａｓｓｏｎ　ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ）
染色を施した。

・組織学的評価、光学顕微鏡により、各組織標本中１０
個の血管極を含む糸球体について核の数を数えた。また
、係蹄壁とポウマン（Ｂｏｗｍａｎ）嚢との癒着「以下
、癒着（ａｄｈｅｓｉｏｎ）という］および富核（ｈｙ
ｐｅｒｃｅｌｌｕｌａｒｉｔｙ）に関してＩｍ’＜た。

それぞれの結果を以下に示した。

なお、表中　ｉｐは腹腔内注射を意味する。

第１表 ■ベルベリン 第２表 ■　コブデシン 第３表 ■：バギマン 第４表 ■：ヘルベリン 第５表 ■コブデシン 第６表 ■パキマン 」１記の結果より、本発明の有効成分化合物の有用性が
確認された。また、本発明の何効成分化合物の急性毒性
試験の結果か、ＩＩ７／ｋｙの経口投与で死亡例がない
ことから、本発明の有効成分化合物の安全性が確認され
た。

次に、本発明の有効成分化合物の投与量および製剤化に
ついて説明する。

本発明のＷｉ効酸成分化合物そのまま、あるいは慣用の
製剤担体と共に動物および人に投与することができる。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、半割等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の有効成分化合物の重量として３Ｑｍｌ／〜３９を、
１１］数回に分りでの服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキノメヂルセルロース、コーンスターヂ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造されろ。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができろ。それぞれの具体
例は以下に示すごとくである。

Ｕ結合剤コ デンプン、デギストリン、アラビアゴ１、末、ゼラチン
、ヒトロギンプロピルスターヂ、メチルセルロース、カ
ルポキシメヂルセルロースナトリウム、ヒドロキノプロ
ピルセルロース、結晶セルロース、エヂルセルロース、
ポリビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキノプロピルスターヂ、カルポギシメ
チルセルロースナトリウム、カルボギシメヂルセル〔Ｉ
−スカルノウノ３、カルボギノメヂルセルロース、低置
換ヒドロギンプロピルセルロース。

［界面活性剤コ ラウリル硫酸・ナトリウム、大豆レノヂン、ショ　ＩＩ
　− 糖脂肪酸エステル、ポリソルベート　８ｏ０［滑沢剤１ タルク、ロウ類、水素添加植物ｉ＋ｌ＋、ンヨ糖脂肪酸
エステル、ステアリン酸マクネソウム、ステアリン酸カ
ルノウム、ステアリン酸アルミニウノ８、ポリエチレン
グリコール。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、本発明の有効成分化合物は、懸濁液、エマルノヨ
ン剤、ソ［１ノブ剤、エリギンル剤としても投与するこ
とができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤
を含有してもよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾也の程度により異なるが、通常成人で本
発明の有効成分化合物の重量として１日０１〜５００〜
までの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思
われる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般にβ肘用蒸留水、生理食塩水、ブドウｊ２− 糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ４１１、
ダイス４１１．１−ウモロコノ浦、プロピレンクリ−１
−ル、ポリエチレングリコール等を用いろことができろ
。さらに必要に応して、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加え
てもよい。また、この非経口剤は安定性の点から、バイ
アル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分
を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再、３Ｈ製
することムできる。さらに、必要に応じて適宜、等張化
剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

その他の非経［コ剤七しては、外用液剤、軟膏等の塗布
剤、直腸内投与のための半割等が挙げられ、常法に従っ
て製造される。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれによりなんら制限されるものではない。

実施例１ ■コーンスターチ　　　　　　４４ｇ ■結晶セルロース　　　　　　４０ｇ ■カルボキンメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム　０．５ｇ呻ベノに＼茫ン　　　　　　　
　−−、、、！−舌」−計　　　　　１０Ｍ 」１記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機に
て圧縮成型して一部２００　Ｑの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、ベルベリン２０Ｍ９が含有されてお
り、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服用する。

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　８４５ｇ ■ステアリン酸マクネシウム　０５ｇ ■カルボキノメチル セルロースカルシラＪ１５９ 計１−ゑ乞−、−−−、、−、！、、−、−ｏ！？−計
　　　　　　１００ＬＩＩ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
１２、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加
えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２００尻９の
錠剤を得た。

この錠剤−錠には、パキマン２０ｍ９が含有されており
、成人１日ｌＯ〜２５錠を数回にイつけて服用する。

＝１５一 実施例３ ■結晶セルロース　　　　　４９５９ ■ｌＯ％ヒドロギシプロピル セルロースエタノール溶液　３５ｇ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５ｇ ■ステアリン酸マグネシウム　０．５ｇ■コブチー４：
／−１０ｙ 計　　　　　１００ｇ 」１記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、
常法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾
燥・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮
成型して一部２００１ｉ！９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、コプチシン２０ｍ９が含有されてお
り、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服用する。

実施例４ ■コーンスターチ　　　　　３４．．５Ｖ■ステアリン
酸マグネノウム　５０！／■カルボギシメチル セルロースカルノウ１、　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ６ベチ不型−）
、　、　、　、、−、、−Ｌ、、−ｏ−Ｌ計　　　　　
　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１７には、ベルへリン１０（１＆が含有され
ており、成人１日２〜５ｇを数回にわ（Ｊて服用する。

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　５５９ ■１０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液３５９ ■パキマン　−１０ｇ 計　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤ＩＩ？には、パキマンＩ　ＯＯｆｆ＠が含有
されており、成人１日２〜５ｇを数回にわけて服用する
。

実施例６ ■コーンスターチ　　　　　８９．５ｇ■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０５９ ■コブチシン　　−１０９ 計　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００■を
２号カプセルに充填した。

このカプセル剤１カプセルには、コプチシン２０句が含
有されており、成人１日 ｌＯ〜２５カプセルを数回にわ（ジて服用する。

実施例７ ■大豆Ａｈ　　　　　　　　　　　　　５　ｙ■注射用
蒸留水　　　　　　８９５９ ■大豆リン脂質　　　　　　　　２５９■グリセリン　
　　　　　　　　　２９■ベルへリン−−、−！　ｉ 全量　　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）ベルベリン、パキマン、コプチシンより選ばれる
   少なくとも一つを有効成分としてなる抗腎炎剤。