JPH041753B2 - - Google Patents
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- JPH041753B2 JPH041753B2 JP58172700A JP17270083A JPH041753B2 JP H041753 B2 JPH041753 B2 JP H041753B2 JP 58172700 A JP58172700 A JP 58172700A JP 17270083 A JP17270083 A JP 17270083A JP H041753 B2 JPH041753 B2 JP H041753B2
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、チアゾリノアゼチジノン誘導体の製
造法に関する。更に詳しくは本発明は、一般式 〔式中R1は置換もしくは非置換のフエニル基、
置換もしくは非置換のフエニルメチル基又は置換
もしくは非置換のフエノキシメチル基を示す。
R2はカルボン酸保護基を示す。〕で表わされるチ
アゾリノアゼチジノン誘導体の製造法に関する。
造法に関する。更に詳しくは本発明は、一般式 〔式中R1は置換もしくは非置換のフエニル基、
置換もしくは非置換のフエニルメチル基又は置換
もしくは非置換のフエノキシメチル基を示す。
R2はカルボン酸保護基を示す。〕で表わされるチ
アゾリノアゼチジノン誘導体の製造法に関する。
上記一般式（）のチアゾリノアゼチジノン誘
導体は、例えばテトラヘドロンレター、23，2495
（1982）に記載の方法に従い種々のセフアロスポ
リン誘導体に変換されることができ、β−ラクタ
ム系抗生物質合成の中間体として有用な化合物で
ある。従来、一般式（）のチアゾリノアゼチジ
ノン誘導体は、一般式 〔式中R1及びR2は前記に同じ。〕で表わされる
ペニシリンスルホキシドより、例えばJ.Am.
Chem.Soc.，92(8)，2575〜2576（1970）記載の方
法に従いトリメチルホスフアイト、トリエチルホ
スフアイト等のトリ低級アルキルホスフアイトを
使用して製造されていた。しかしこの方法では毒
性が強く、悪臭があり、反応温度近くに引火点を
持つトリ低級アルキルホスフアイトを使用する必
要がある。またトリ低級アルキルホスフアイトを
使用する場合、反応後生成するトリ低級アルキル
ホスフエートを主成分とする含リン化合物と目的
の化合物（）を分離する目的で水洗等の後処理
を行つたのちカラムクロマトグラフイーを行う必
要がある。以上の理由でトリ低級アルキルホスフ
アイトを使用する化合物（）の製造法は工業的
には使用困難な方法であつた。
導体は、例えばテトラヘドロンレター、23，2495
（1982）に記載の方法に従い種々のセフアロスポ
リン誘導体に変換されることができ、β−ラクタ
ム系抗生物質合成の中間体として有用な化合物で
ある。従来、一般式（）のチアゾリノアゼチジ
ノン誘導体は、一般式 〔式中R1及びR2は前記に同じ。〕で表わされる
ペニシリンスルホキシドより、例えばJ.Am.
Chem.Soc.，92(8)，2575〜2576（1970）記載の方
法に従いトリメチルホスフアイト、トリエチルホ
スフアイト等のトリ低級アルキルホスフアイトを
使用して製造されていた。しかしこの方法では毒
性が強く、悪臭があり、反応温度近くに引火点を
持つトリ低級アルキルホスフアイトを使用する必
要がある。またトリ低級アルキルホスフアイトを
使用する場合、反応後生成するトリ低級アルキル
ホスフエートを主成分とする含リン化合物と目的
の化合物（）を分離する目的で水洗等の後処理
を行つたのちカラムクロマトグラフイーを行う必
要がある。以上の理由でトリ低級アルキルホスフ
アイトを使用する化合物（）の製造法は工業的
には使用困難な方法であつた。
そこで、安全で簡便かつ高収率で化合物（）
を製造し、カラムクロマトグラフイー等を使用す
ることなく化合物（）を単離精製することがで
きる方法を発明すべく、鋭意研究を重ねた。即ち
本発明者等は化合物（）が炭化水素系の溶媒に
対して溶解度が低い事に着目し、炭素数の多いア
ルキル基を有するトリアルキルホスフアイトを用
いれば、溶解度の違いにより化合物（）と反応
により生成する含リン化合物とを分離できると考
え、種々のアルキルホスフアイトと種々の抽出溶
媒を検討した結果、炭素数５〜７の炭化水素系溶
媒を用いると、反応混合物中より含リン化合物を
選択的に抽出できることを見い出した。しかしな
がらアルキルホスフアイトの還元力はアルキル基
が大きくなるほどに低下する事が一般的に知られ
ている。そこで更に種々のアルキルホスフアイト
を用いて検討を重ねた結果、トリス（２−エチル
ヘキシル）ホスフアイトを用いると目的の化合物
（）が90％以上の高収率で得られる事を見い出
し、本発明を完成するに至つた。
を製造し、カラムクロマトグラフイー等を使用す
ることなく化合物（）を単離精製することがで
きる方法を発明すべく、鋭意研究を重ねた。即ち
本発明者等は化合物（）が炭化水素系の溶媒に
対して溶解度が低い事に着目し、炭素数の多いア
ルキル基を有するトリアルキルホスフアイトを用
いれば、溶解度の違いにより化合物（）と反応
により生成する含リン化合物とを分離できると考
え、種々のアルキルホスフアイトと種々の抽出溶
媒を検討した結果、炭素数５〜７の炭化水素系溶
媒を用いると、反応混合物中より含リン化合物を
選択的に抽出できることを見い出した。しかしな
がらアルキルホスフアイトの還元力はアルキル基
が大きくなるほどに低下する事が一般的に知られ
ている。そこで更に種々のアルキルホスフアイト
を用いて検討を重ねた結果、トリス（２−エチル
ヘキシル）ホスフアイトを用いると目的の化合物
（）が90％以上の高収率で得られる事を見い出
し、本発明を完成するに至つた。
本発明の目的は上記一般式（）で表わされる
チアゾリノアゼチジノン誘導体を簡便な操作で高
純度かつ高収率で製造し得る方法を提供すること
にある。即ち本発明は一般式 〔式中R1は置換もしくは非置換のフエニル基、
置換もしくは非置換のフエニルメチル基又は置換
もしくは非置換のフエノキシメチル基を示す。
R2はカルボン酸保護基を示す。〕で表わされるペ
ニシリンスルホキシドをトリス（２−エチルヘキ
シル）ホスフアイトで処理して一般式 〔式中R1及びR2は前記に同じ。〕で表わされる
チアゾリノアゼチジノン誘導体を得ることを特徴
とするチアゾリノアゼチジノン誘導体の製造法に
係る。
チアゾリノアゼチジノン誘導体を簡便な操作で高
純度かつ高収率で製造し得る方法を提供すること
にある。即ち本発明は一般式 〔式中R1は置換もしくは非置換のフエニル基、
置換もしくは非置換のフエニルメチル基又は置換
もしくは非置換のフエノキシメチル基を示す。
R2はカルボン酸保護基を示す。〕で表わされるペ
ニシリンスルホキシドをトリス（２−エチルヘキ
シル）ホスフアイトで処理して一般式 〔式中R1及びR2は前記に同じ。〕で表わされる
チアゾリノアゼチジノン誘導体を得ることを特徴
とするチアゾリノアゼチジノン誘導体の製造法に
係る。
本発明で出発原料として用いられる化合物
（）は入手容易な公知化合物である。化合物
（）において、R1で示される置換フエニル基と
しては置換基として低級アルキル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基
等を１〜３個有するフエニル基を例示できる。ま
た、置換フエニルメチル基としては、置換基とし
て低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低
級アルコキシ基、ヒドロキシ基等を１〜３個有す
るフエニルメチル基を例示できる。また、置換フ
エノキシメチル基としては、置換基として低級ア
ルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコ
キシ基、ヒドロキシ基等を１〜３個有するフエノ
キシメチル基を例示できる。
（）は入手容易な公知化合物である。化合物
（）において、R1で示される置換フエニル基と
しては置換基として低級アルキル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基
等を１〜３個有するフエニル基を例示できる。ま
た、置換フエニルメチル基としては、置換基とし
て低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低
級アルコキシ基、ヒドロキシ基等を１〜３個有す
るフエニルメチル基を例示できる。また、置換フ
エノキシメチル基としては、置換基として低級ア
ルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコ
キシ基、ヒドロキシ基等を１〜３個有するフエノ
キシメチル基を例示できる。
R2で表わされるカルボン酸保護基としては、
例えばベンジル、Ｐ−メトキシベンジル、トリメ
トキシベンジル、トリメトキシジクロルベンジ
ル、ピペロニル、ジフエニルメチル、ビス（Ｐ−
メトキシフエニル）メチル、ジトリルメチル、フ
エニル−Ｐ−メトキシフエニルメチル、α−Ｐ−
メトキシフエニルエチル、α−Ｐ−メトキシフエ
ニル−β−トリクロロエチル、トリクロロエチ
ル、フローレニル、ｔ−ブチル、トリチル、α−
ジフエニルエチル、クミル、Ｐ−ニトロベンジ
ル、Ｏ−ニトロベンジル、Ｏ，Ｐ−ジニトロベン
ジル、フエナシル、Ｐ−ブロモフエナシル、１−
メトキシカルボニル−２−オキソプロピル、メト
キシエトキシメチル、メトキシメチル、ベンジル
オキシメチル、ｉ−プロポキシメチル、その他
“Protective Groups in Organic Synthesis”，
by Theodora W.Greene，第５章記載のカルボン酸保護基を例
示できる。
例えばベンジル、Ｐ−メトキシベンジル、トリメ
トキシベンジル、トリメトキシジクロルベンジ
ル、ピペロニル、ジフエニルメチル、ビス（Ｐ−
メトキシフエニル）メチル、ジトリルメチル、フ
エニル−Ｐ−メトキシフエニルメチル、α−Ｐ−
メトキシフエニルエチル、α−Ｐ−メトキシフエ
ニル−β−トリクロロエチル、トリクロロエチ
ル、フローレニル、ｔ−ブチル、トリチル、α−
ジフエニルエチル、クミル、Ｐ−ニトロベンジ
ル、Ｏ−ニトロベンジル、Ｏ，Ｐ−ジニトロベン
ジル、フエナシル、Ｐ−ブロモフエナシル、１−
メトキシカルボニル−２−オキソプロピル、メト
キシエトキシメチル、メトキシメチル、ベンジル
オキシメチル、ｉ−プロポキシメチル、その他
“Protective Groups in Organic Synthesis”，
by Theodora W.Greene，第５章記載のカルボン酸保護基を例
示できる。
本発明において、化合物（）とトリス（２−
エチルヘキシル）ホスフアイトとの反応は、通常
有機溶媒中で行なわれる。有機溶媒としては、例
えばベンゼル、トルエン等の芳香族炭化水素、ジ
クロルエタン、ジブロモエタン、トリクロルエタ
ン等のハロゲン化炭化水素等が単独で、あるいは
それらの混合物として用いられる。反応温度は特
に制限されないが、約80〜150℃が最適である。
また、該反応は脱水反応であるために、生成した
水を系外に除きながら反応を行なうのが望まし
い。より好ましくは生成した水を反応溶媒との共
沸混合物として系外に除く方法が用いられる。
エチルヘキシル）ホスフアイトとの反応は、通常
有機溶媒中で行なわれる。有機溶媒としては、例
えばベンゼル、トルエン等の芳香族炭化水素、ジ
クロルエタン、ジブロモエタン、トリクロルエタ
ン等のハロゲン化炭化水素等が単独で、あるいは
それらの混合物として用いられる。反応温度は特
に制限されないが、約80〜150℃が最適である。
また、該反応は脱水反応であるために、生成した
水を系外に除きながら反応を行なうのが望まし
い。より好ましくは生成した水を反応溶媒との共
沸混合物として系外に除く方法が用いられる。
該反応において化合物（）に対するトリス
（２−エチルヘキシル）ホスフアイトの使用量は
最低１当量が必要であり、通常１〜1.5当量用い
られる。また化合物（）に対する有機溶媒の使
用量は、通常１〜50％（Ｗ／Ｖ）の濃度になるよ
うに用いられ、好ましくは５〜30％（Ｗ／Ｖ）の
濃度で反応を行なうのがよい。反応時間は使用溶
媒、反応温度により異なり一概には言えないが、
通常0.5〜10時間程度で完結する。反応の終点は
薄層クロマトグラフイーあるいは高速液体クロマ
トグラフイー等を用いて確認することができる。
（２−エチルヘキシル）ホスフアイトの使用量は
最低１当量が必要であり、通常１〜1.5当量用い
られる。また化合物（）に対する有機溶媒の使
用量は、通常１〜50％（Ｗ／Ｖ）の濃度になるよ
うに用いられ、好ましくは５〜30％（Ｗ／Ｖ）の
濃度で反応を行なうのがよい。反応時間は使用溶
媒、反応温度により異なり一概には言えないが、
通常0.5〜10時間程度で完結する。反応の終点は
薄層クロマトグラフイーあるいは高速液体クロマ
トグラフイー等を用いて確認することができる。
反応終了後、反応混合物より目的の化合物
（）を単離する方法は、基本的に化合物（）
が炭素数５〜７の炭化水素系溶媒に対して難溶で
あり、トリス（２−エチルヘキシル）ホスフアイ
トあるいはトリス（２−エチルヘキシル）ホスフ
エートが炭素数５〜７の炭化水素系溶媒に対して
可溶であると言う事実を利用するものである。そ
の具体的方法としては例えば以下に示すような２
つの方法が例示できる。
（）を単離する方法は、基本的に化合物（）
が炭素数５〜７の炭化水素系溶媒に対して難溶で
あり、トリス（２−エチルヘキシル）ホスフアイ
トあるいはトリス（２−エチルヘキシル）ホスフ
エートが炭素数５〜７の炭化水素系溶媒に対して
可溶であると言う事実を利用するものである。そ
の具体的方法としては例えば以下に示すような２
つの方法が例示できる。
(1) 反応終了後、反応溶媒を留去し得られた残渣
に炭素数５〜７の炭化水素系溶媒を加えよくか
きまぜた後不溶物を分離する。この不溶物に上
記炭化水素系溶媒を加えて同じ操作をくり返
す。この操作を３回ほどくり返したのち最終的
に得られた不溶物が目的の化合物（）であ
る。
に炭素数５〜７の炭化水素系溶媒を加えよくか
きまぜた後不溶物を分離する。この不溶物に上
記炭化水素系溶媒を加えて同じ操作をくり返
す。この操作を３回ほどくり返したのち最終的
に得られた不溶物が目的の化合物（）であ
る。
(2) 反応終了後、反応溶媒を留去し得られた残渣
を炭素数５〜７の炭化水素系溶媒と低級アルコ
ール及び水からなる混合物を用いて抽出分配を
行ない、低級アルコール層（下層）から目的の
化合物（）が得られる。
を炭素数５〜７の炭化水素系溶媒と低級アルコ
ール及び水からなる混合物を用いて抽出分配を
行ない、低級アルコール層（下層）から目的の
化合物（）が得られる。
本発明で用いる炭素数５〜７の炭化水素系溶媒
の具体例としては直鎖又は分枝のペンタン、直鎖
又は分枝のヘキサン、直鎖又は分枝のヘプタン、
シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
ン、メチルシクロヘキサン、メチルシクロペンタ
ン、ジメチルシクロペンタン等を挙げることがで
きる。また本発明で使用する低級アルコールの具
体例としてはメタノール、エタノール等を挙げる
ことができる。
の具体例としては直鎖又は分枝のペンタン、直鎖
又は分枝のヘキサン、直鎖又は分枝のヘプタン、
シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
ン、メチルシクロヘキサン、メチルシクロペンタ
ン、ジメチルシクロペンタン等を挙げることがで
きる。また本発明で使用する低級アルコールの具
体例としてはメタノール、エタノール等を挙げる
ことができる。
以下実施例を示し本発明を説明する。尚Phは
フエニル基を示す。
フエニル基を示す。
実施例 １
化合物（）（R1＝PhOCH2，R2＝PhCH2）
978mgをトルエン14ml、ベンゼン14mlの混合物に
溶かし、トリス（２−エチルヘキシル）ホスフア
イト1.1当量を加えデイーンスターク装置を付し
て加熱還流を行う。５時間反応させたのち室温ま
で放冷し、反応溶媒を減圧下留去する。得られた
残渣にヘキサン30mlを加え良くかきまぜる。続い
てヘキサンと不溶物を分離する。同じ操作を３回
くり返し、最終的に得られたヘキサン不溶物を減
圧下乾燥すると、純度ほぼ100％の化合物（）
（R1＝PhOCH2，R2＝PhCH2）が92％の収率で得
られる。この物のNMR及びIRスペクトルは文献
記載のものと良く一致し化合物（）の構造であ
ることを示していた。
978mgをトルエン14ml、ベンゼン14mlの混合物に
溶かし、トリス（２−エチルヘキシル）ホスフア
イト1.1当量を加えデイーンスターク装置を付し
て加熱還流を行う。５時間反応させたのち室温ま
で放冷し、反応溶媒を減圧下留去する。得られた
残渣にヘキサン30mlを加え良くかきまぜる。続い
てヘキサンと不溶物を分離する。同じ操作を３回
くり返し、最終的に得られたヘキサン不溶物を減
圧下乾燥すると、純度ほぼ100％の化合物（）
（R1＝PhOCH2，R2＝PhCH2）が92％の収率で得
られる。この物のNMR及びIRスペクトルは文献
記載のものと良く一致し化合物（）の構造であ
ることを示していた。
実施例 ２
化合物（）（R1＝PhOCH2，R2＝PhCH2）10
ｇを実施例１の方法と同様に反応させたのち反応
溶媒を留去して得られた残渣をヘキサン50ml、メ
タノール50ml、水５mlの混合物で抽出分配する操
作を３回くり返した。下層であるメタノール層を
集め減圧濃縮し残渣をベンゼンに溶かして水洗、
乾燥（無水Na2SO4）を行ないベンゼンを留去す
ると、純度ほぼ100％の化合物（）（R1＝
PhOCH2，R2＝PhCH2）が95％の収率で得られ
た。
ｇを実施例１の方法と同様に反応させたのち反応
溶媒を留去して得られた残渣をヘキサン50ml、メ
タノール50ml、水５mlの混合物で抽出分配する操
作を３回くり返した。下層であるメタノール層を
集め減圧濃縮し残渣をベンゼンに溶かして水洗、
乾燥（無水Na2SO4）を行ないベンゼンを留去す
ると、純度ほぼ100％の化合物（）（R1＝
PhOCH2，R2＝PhCH2）が95％の収率で得られ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1は置換もしくは非置換のフエニル基、
置換もしくは非置換のフエニルメチル基又は置換
もしくは非置換のフエノキシメチル基を示す。
R2はカルボン酸保護基を示す。〕で表わされるペ
ニシリンスルホキシドをトリス（２−エチルヘキ
シル）ホスフアイトで処理して一般式 〔式中R1及びR2は前記に同じ。〕で表わされる
チアゾリノアゼチジノン誘導体を得ることを特徴
とするチアゾリノアゼチジノン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58172700A JPS6064989A (ja) | 1983-09-19 | 1983-09-19 | チアゾリノアゼチジノン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58172700A JPS6064989A (ja) | 1983-09-19 | 1983-09-19 | チアゾリノアゼチジノン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6064989A JPS6064989A (ja) | 1985-04-13 |
| JPH041753B2 true JPH041753B2 (ja) | 1992-01-14 |
Family
ID=15946722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58172700A Granted JPS6064989A (ja) | 1983-09-19 | 1983-09-19 | チアゾリノアゼチジノン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6064989A (ja) |
-
1983
- 1983-09-19 JP JP58172700A patent/JPS6064989A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6064989A (ja) | 1985-04-13 |
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