JPH0415768B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は非ステロイド系抗炎症剤〔例えば、ピ
ロキシカム、スドキシカム、テノキシカム、イソ
キシカムのようなオキシカム；本明細書で使用さ
れる一般名はジUSANアンドジUSPデイクシヨ
ナリーオブドラツグネイムズ（the USAN and
the USP Dictionary of Drug Nams）、1961〜
1981，グリフイスズら（Griffiths et al.）編，
U.S.Pharmacopecial Conuention Inc.，
Rockuille，Md.，1984による〕を２−グアニジ
ノ−４−（４−イミダゾリル）チアゾール、２−
グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリ
ル）チアゾール、２−（Ｎ−ベンジル−N′−グア
ニジノ）−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）
チアゾール、２−（Ｎ−ペンチル−N′−グアニジ
ノ）−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）チア
ゾールおよび２−グアニジノ−４−〔２−（ヘキシ
ルアミノ）−４−イミダゾリル〕チアゾールから
なる群から選択されたヒスタミン−H₂−拮抗剤
とともに用いる改良された抗炎症組成物に関連す
る。 従来の技術 非ステロイド系抗炎症剤には、多かれ少なか
れ、胃腸刺激、時には潰瘍が通常伴なう副作用が
ある。〔既知非ステロイド系抗炎症剤の本質的に
完全な一覧には、ゴールデンベルグ
（Goldenberg）、米国特許第4447443号を参照せ
よ〕。多くの場合、このような抗炎症剤による治
療を必要とする個体は、このような副作用への感
受性のため、その利益の享受を妨げられている。
H₂−拮抗剤（胃酸分泌抑制剤であり、その上細
胞保護活性を示す）と抗炎症剤との本発明の組合
せは上述の胃腸刺激または潰瘍を防止したり改善
するとともに目的とする抗炎症剤による治療を可
能にする。更にある場合には、この併用投与によ
つてリユーマチ様関節炎の治療における有効性が
増進する。 ラニチジン、シメチジンおよび１−メチル−５
−〔〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノ
キシ〕プロピルアミノ〕〕−1H−１，２，４−ト
リアゾール−３−メタノールのような他のヒスタ
ミン−H₂−拮抗剤（胃分泌抑制剤）も本目的の
ためピロキシカムおよび他の抗炎症剤と以前に併
用された。例えば英国特許出願第2105193および
2105588号およびラブレイス（Lovelace）、米国
特許第4230717号を参照せよ。更に最近、コロニ
ツツ（Kollonitsch）らの米国特許第4325961号記
載のヒスタミン脱炭酸酵素拮抗剤、アルフアフル
オロメチルヒスチジンが特にインドメタシンと共
働性抗炎症活性を提供すると報告された（米国特
許第4447443号）。この併用の潰瘍誘発生は検討さ
れていない。 リユーマチ様関節炎の治療に２−グアニジノ−
４−（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾー
ル自身の使用は本出願の源と同時にラーソン
（Larson）によつて1984年10月11日付で出願され
た米国特許出願番号659750号（放棄。その一部継
続出願が米国特許第4591595号となつている。）の
主題である。２−グアニジノ−４−（２−メチル
−４−イミダゾリル）チアゾールとの塩を含めた
ピロキシカムの改良された抗炎症塩はロンバルジ
ノ（Lombardino）によつて、やはり1984年10月
11日付て出願された米国特許第4467179号の主題
である。 本発明に使用される抗炎症剤は既知物質であ
る。例えば、ザメルクインデツクス（The
Merck Index）、第10版、983、はイソキシカム
（No.5085）、ピロキシカム（No.7378）およびテノキ
シカム（No.8980）に関する集約を含有する。オキ
シカムの製造およびそれらの抗炎症剤としての有
効性は米国特許第3591584；3787324；3822258；
3892740；および4434164号に開示されている。 本発明のヒスタミン−H₂−拮抗剤も既知であ
り（米国特許第4435396および437483号参照）、２
−（Ｎ−ベンジル−N′−グアニジノ）−４−（２−
メチル−４−イミダゾリル）チアゾールおよび２
−（Ｎ−ペンチル−N′−グアニジノ）−４−（２−
メチル−４−イミダゾリル）チアゾールの場合は
レイター（Reiter）によつて1984年４月30日付で
出願された出願中の「２−（Ｎ−治療グアニジノ）
−４−ヘテロアリールチアゾール潰瘍抑制剤」と
いう米国特許第4560690号の主題である。上述Ｎ
−ベンジルおよびＮ−ペンチルグアニジノ化合物
の合成法およびそれらの潰瘍抑制または胃分泌抑
制剤としての使用法は後で詳述する。２−グアニ
ジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）チ
アゾールおよびその塩のあるものの合成法の改良
も後で詳述し、ここでは述べない。 発明が解決しようとする問題点 本発明は抗炎症量のオキシカムまたはそれらの
医薬として適当な塩を胃分泌抑制および潰瘍抑制
量の２−グアニジノ−４−（４−イミダゾリル）
チアゾール、２−グアニジノ−４−（２−メチル
−４−イミダゾリル）チアゾール、２−（Ｎ−ベ
ンジル−N′−グアニジノ）−４−（２−メチル−
４−イミダゾリル）チアゾール、２−（Ｎ−ペン
チル−N′−グアニジノ−４−（２−メチル−４−
イミダゾリル）チアゾール、２−グアニジノ−４
−〔２−（ヘキシルアミノ）−４−イミダゾリル〕
チアゾールおよびそれらの医薬として適当な塩か
らなる群から選択される化合物と併用することを
特徴とする抗炎症組成物の改良に関する。 本発明は抗炎症量の上述の抗炎症化合物による
治療に加えて、胃刺激抑制および潰瘍抑制量の上
述チアゾール化合物の１つによる治療を特徴とす
る炎症の治療の改良法にも関する。 問題を解決するための手段 本発明に使用されるオキシカムは式 または （式中Ｒは【式】【式】 または【式】でＸは水素、塩素またはメチ ルであるか；またはそれらの医薬として適当な塩
である）である。 本発明に好適な抗炎症剤はテノキシカム（Ｒが
２−ピリジルの式化合物）、イソキシカム（Ｒ
が５−メチル−３−イソキサゾリルの式化合
物）、スドキシカム（Ｒ−チアゾリルの式化合
物）であり、より好適なのはピロキシカム（Ｒが
２−ピリジルの式化合物）であり、最も好適な
のはピロキシカムのエタノールアミン塩である。 作 用 本発明の抗炎症剤の改良処方の臨床的価値は適
当な動物実験により表わされる。抗炎症剤により
誘発される胃の傷害を防止または軽減する本発明
の胃分泌抑制化合物の能力の決定のための典型的
な実験記録は下記の明細な実施例に例証する。 リユーマチ様関節炎の治療に本発明の改良処方
のあるものが臨床的価値を有することが（下記の
実施例に明細に例証される）動物実験で表わされ
る。補助剤関節炎に対する抗炎症化合物の効力は
本発明の分泌抑制または分泌抑制／細胞保護化合
物のあるものと共同投与によつて著しく増進され
る。 本発明は容易に実施できる。抗炎症剤および潰
瘍抑制剤は先行技術（例えば上記の引用文献また
は上記引用文献中にある引用文献）において明記
されたような投与範囲（量、頻度、経路および組
成物）または２−（Ｎ−ベンジル−N′−グアニジ
ノ）−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）チア
ゾールおよび２−（Ｎ−ペンチル−N′−グアニジ
ノ）−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）チア
ゾールの場合には下記の製造例の詳説に従つて
別々に投与しうる。 後者の２つの化合物の人間を含めた哺乳動物へ
の潰瘍抑制能力は下記の実施例に詳説されるよう
なラツトにおけるそれらの分泌抑制（ヒスタミン
−H₂−拮抗性）およびエタノール誘発潰瘍の抑
制で表わされる。哺乳動物の胃潰瘍を抑制（防止
または治療）するため、本化合物を経口および非
経口を含めた種々の都合良い投与法で投与する。
好適なのは、経口的に投与するものである。一般
に、１日当り、治療対象の体重当り、約0.1と20
mg／Kgの間の投与量で一回または分割投与で経口
投与される。非経口投与が必要な場合には、治療
対象の体重当り、約0.1と1.0mg／Kgの間の全一日
投与量で与えられる。しかし、治療する医師の裁
量で、投与量は治療対象の状態によつて必然的に
変化しうる。化合物は単一で、または医薬として
適当な担体または希釈剤との併用で一回または分
割投与で与えられる。好適な医薬用担体としては
不活性希釈剤または充填剤、滅菌水および種々の
有機溶媒が挙げられる。Ｎ−ベンジルグアニジノ
化合物またはそれらの塩および医薬として適当な
担体との併用で形成される医薬組成物は錠剤、粉
末、カプセル、ひし形錠剤、シロツプおよび類似
物のような種々の投与形態で容易に投与される。
必要ならば、これらの医薬組成物は香味料、結合
剤、賦形剤などの添加成分を含めることができ
る。経口投与では、クエン酸ナトリウムのような
種々の賦形剤を含有する錠剤は、澱粉、アルギン
酸および珪酸複合体のような種々の崩壊剤と伴
に、またはポリビニルピロリドン、シヨ糖、ゼラ
チンおよびアラビアゴムのような結合剤と伴に使
用される。更にステアリン酸マグネシウム、ラウ
リン酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤も
しばしば錠剤化の目的に有用である。同様の型式
の固体組成物も軟および硬充填ゼラチンカプセル
中の充填剤としても使用される。そのための好適
な物質としてはラクトースまたは乳糖および高分
子量のポリエチレングリコールが挙げられる。懸
濁液またはエリキシル剤が経口投与に必要な時に
は、必須の活性成分は種々の甘味または香味剤、
着色物質または染料（もし必要ならば、乳濁剤ま
たは懸濁剤も）を水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリンまたはそれらの配合物のよ
うな希釈剤と共に併用されうる。好適なのは、Ｎ
−ベンジルグアニジノ化合物を医薬として適当な
担体または希釈剤との併用で適当量の活性化合物
を含有する単一物質分離投与のような単位投与形
態でで経口投与するものである。このような単位
投与形態の例は投与単位の全重量の約10％〜90％
からなる活性成分（Ｎ−ベンジル−N′−グアニ
ジノまたはＮ−ペンチル−N′−グアニジノ化合
物）を約５〜1000mg含有する錠剤またはカプセル
である。非経口投与では、滅菌水溶液中の化合物
の溶媒液または懸濁液、例えばプロピレングリコ
ール、塩化ナトリウム、デキストロースまたは重
炭酸ナトリウムの水溶液が使用される。必要なら
ばこの投与形態は適当に緩衝化される。非経口投
与のための好適な滅菌溶液の製造は当業者によく
知られている。 最も都合良いことに、本発明の抗炎症剤とヒス
タミン−H₂−拮抗剤との併用は一回の併用処方
で共同投与される。これは非経口投与に適した形
状であるが、むしろ経口投与に適した形状であ
る。併用投与形態における各薬品の割合は、一回
投与した時の各薬品の全日投与量の比率とする
が、いくつかの場合には、抗炎症薬の投与量を減
少させうる。併用薬品は最も頻繁に投与される薬
品の分割投与量に一般に相当する一回または分割
投与で与えられる。例えばザフイジシアンズデス
クリフアレンス（the Physicians′ Desk
Reference）、第７版、1983、p1309によるとイン
ドメタシンは50〜200mg／成人患者／日の量を２
〜４回の分割投与で通常経口投与される。たとえ
ピロキシカムを本発明に従つて併用する潰瘍抑制
薬を１日１回投与するとしても、投与量はやはり
ピロキシカムの投与頻度に相当して分割される。
この場合、長期活性抗炎症剤であるピロキシカム
は一般に１日１回、20mg／成人患者／日のレベル
で投与される。短期活性潰瘍抑制化合物と併用す
る時には、投与を分割し、一日２〜４回に分割さ
れた単位投与形態は５〜10mgのピロキシカムおよ
び２〜500mgの潰瘍抑制化合物を含有する。しか
し、本発明の２−グアニジノ−４−（２−メチル
−４−イミダゾリル）チアゾールまたは２−（Ｎ
−ペンチル−N′−グアニジノ）−４−（２−メチ
ル−４−イミダゾリル）チアゾールのような長期
活性潰瘍抑制薬と併用する時には、通常投与は１
日１回となる。後者の薬品のより好適な一日の投
与範囲は５〜50mgのピロキシカムとの併用で３〜
100mg／成人患者／日であり、潰瘍抑制薬による
活性増進の結果としてのリユーマチ様関節炎の治
療にはその範囲より低いピロキシカム投与量で可
能である。最も好適な一日投与量の範囲は10〜20
mgのピロキシカムの併用で後者化合物が12〜80mg
である。 併用化合物は単独でまたは更に医薬に適した担
体または希釈剤と併用して投与される。経口投与
では、好適な医薬用担体としては不活性希釈剤ま
たは充填剤が挙げられ、それらにより錠剤、粉末
またはカプセルのような投与形態を形成する。必
要ならば、これらの医薬組成物は香味料、結合
剤、賦形剤などの添加成分を含めることができ
る。経口投与では、クエン酸ナトリウムのような
種々の賦形剤を含有する錠剤は澱粉、アルギン酸
および珪酸塩複合体のような種々の崩壊剤と共に
またはポリビニルピロリドン、シヨ糖、ゼラチン
およびアラビアゴムのような結合剤と共に使用さ
れる。更にステアリン酸マグネシウム、ラウリン
硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤もし
ばしば錠剤化の目的に有用である。同様の型式の
固体組成物も軟および硬充填ゼラチンカプセル中
の充填剤として使用される。そのための好適な物
質としてはラクトースまたは乳糖および高分子量
ポリエチレングリコールが挙げられる。 本発明を以下の実施例に例証する。しかし、本
発明はこれらの実施例の特定の細目に限定されな
いと理解すべきである。 実施例 実施例 １ ２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミ
ダゾリル）チアゾールおよび２−グアニジノ−
４−（２−ヘキシルアミノ−４−イミダゾリル）
チアゾールによるインドメタシン誘発性潰瘍の
抑制 試験用ラツトは試験の前の週に到着するように
注文し、まず一週間順応させた。100〜125ｇで注
文することにより、二週間で体重は一般に150〜
200ｇの範囲になつた。ラツトを試験の前日、午
後４時以前にかごから餌を除去して断食させた。
一晩の断食により、10〜25ｇの体重の損失が予想
され、次の日に必要とされる試験溶液の容積が見
積られた。水は一晩および試験中、制限なしで与
えられた。試験日に経口および腹腔内投与を4.0
ml／Kgの容積で実施した。それ故、使用される薬
品投与量（mg／Kg）と共に概算体重（すなわち必
要な容積）を知ることにより、潰瘍抑制薬および
インドメタシンの量が決定れ、試験の前日に試験
管内に秤量した。 試験される潰瘍抑制薬は二塩酸塩の形状で溶液
または懸濁液にした。用いる賦形剤は通常は蒸留
水であつた。インドメタシンを塩水に懸濁させ、
粒子の凝集を防止するため数滴のツウイーン
（Tween）80（ポリソルベルト80）で均一にした。
インドメタシンは塩水中に懸濁したままにはなら
ないであろうから、各投与量を注射器に吸引する
前に試験管をよく渦巻かせ、薬品を再懸濁させる
ことが重要である。 試験を受けるラツトの無作為抽出資料（通常は
全試験群の約20％）を群の平均体重の決定に用い
た。全投与を4.0ml／Kgで実施したので、250ｇの
平均体重で分割すると、各ラツトにとつて適当な
投与容積を与えた。ラツトをかごから出して試験
薬または賦形剤を経口投与し、別々のかごに置い
た。 インドメタシン誘発と関連した潰瘍抑制薬の投
与時期は用いる特定の実験手順により変わつた。
典型的試験はラツト７頭ずつの７群からなるの
で、45分の投与前時間が好都合に用いられた。こ
れらは各ラツトに経口投与するのに約１分を要し
た。投与前時間が経過した後、インドメタシンを
腹腔内に投与した。上記の典型的試験では、最初
のラツトに戻り、薬品投与が完了したら直ちにイ
ンドメタシンの注射を開始するのに、この時間を
要した。投与前時間の一致を保つため、１分当り
約１頭の速度でインドメタシンをラツトに与え
た。 もし試験化合物が長期間の活性を持つと予想さ
れないならば、試験中に潰瘍抑制薬の第２回投与
を行なうことが望ましかつた。インドメタシン投
与と殺すまでの間の典型的時間は6.5時間であつ
た。これに45分の投与前時間を付えると全時間は
7.25時間となり、もし薬品の第２回日の投与が必
要ならば、中間点または最初の薬品投与後、約
3.5時間に与えられた。もちろん、対照の動物に
もこの時間に賦形剤を与えた。 ラツトはインドメタシンの投与後6.5時間で殺
した。胃を剔出し、胃大彎に沿つて切開し、水道
水ですすいだ。流水中に保持する間に粘膜を軽く
こすり、粘液および大きな血の塊りを除去する
が、激しくこすることはインドメタシン誘発の出
血性びらんからの血を取りはらつて、びらんを観
察しにくくするので避けた。 次に胃を塩水を浸したタオルでおおわれた盆の
上に粘膜側を上にして広げて置いた。次に傷害数
を計算するか、または胃を次の日の検査のため一
晩収容した。もし胃を一晩貯蔵するならば、まず
塩水で湿らせてポリエチレンの袋に入れ冷蔵庫に
入れた。 インドメタシン誘発性胃傷害は通常胃の本体
（酸分泌部位）中に暗褐色または黒色のびらんと
してみられる。暗着色はびらん内の血液への胃酸
の働きによつて生ずる。びらんは実際には斑点か
直線状であつた。傷害の大きさの定量的決定は平
均傷害の長さが約１mmであると示している。大き
さにかかわらず、各傷害を１つとして計算した。
しかし、もし一群の動物が明らかに対照と異なつ
た性質の傷害を持つならば、この事実を記録し
た。いくつかの傷害は特有の暗着色を持たない
が、精密な検査で傷害として認識されうる。一群
中での傷害の数における大きな変化は珍らしくな
い。しかし、もしある群の結果がいくらか高いか
または低く見えるならば、観察の不認可のための
基準として4d規則が適用される。 ID₅₀値、すなわちラツト中のインドメタシン誘
発の胃傷害の数を対象群で観察される数の50％に
減少させるのに必要な投与量（遊離塩基のmg／
Kg）、を直線回帰分析（最小二乗法）で計算した。
代表的な結果を表に示す。 【表】 【表】 実施例 ２ ラツトにおけるピロキシカム誘発性胃傷害への
２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミ
ダゾリル）チアゾールの保護効果 体重140〜160ｇのCD系統〔スプラーク−ドウ
リー（Spraque−Dawley）〕の成熟雄“特殊無
菌”ラツトはチヤールズリバーブリーデイングラ
ボラトリーズ（Charles Riuer Breeding
Laboratories）（Kingston，N.Y.）から入手し
た。動物は約一週間順応させ、体重が200〜225ｇ
に達した時に試験した。ラツトを16時間断食さ
せ、平均体重に関して標準化するように８〜20頭
の動物からなる群に無作為化した。0.1％メチル
セルロース水溶液（PH＝6.8）２mlに溶解した。
ピロキシカム溶液を一回で100mg／Kg投与量を動
物に経口投与することにより胃潰瘍を誘発せしめ
た。２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イ
ミダゾリル）チアゾール（２塩酸塩として0.3、
1.0、3.3または10.0mg／Kg）を投与した動物に、
ほぼ同時に同一溶媒２ml中に溶解したピロキシカ
ムを更に投与した。6.5時間後、動物を頚部脱白
で殺し、解剖した。胃を外科的に取除き、胃大彎
に沿つて解剖し、冷水ですすいだ。胃は直線状ま
たは斑点状傷害の両方について個体別に記録し
た。傷害の全体数を記録用に使用した。各群のラ
ツトから得られた資料を全体の胃の傷害の平均
＋／−標準誤差を計算した後分析した。得られた
値を非対資料用の両側スチユーデントＴ検定によ
りピロキシカムのみ投与された対照と比較した。
ピロキシカム誘発性潰瘍に対する２−グアニジノ
−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾ
ールの保護効果を表に示す。これらの資料は２
−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾ
リル）チアゾールがピロキシカム誘発性胃傷害も
著しく減少させ、経口での0.3〜10mg／Kgの範囲
において投与量−反応関係を示した。これらの資
料から、相関係数（γ）＝0.97、ED₅₀＝0.32mg／
Kgが直線回帰分析により算出された。 【表】 実施例 ３ ピロキシカムエタノールアミン塩により誘発さ
れるラツトの胃傷害への２−グアニジノ−４−
（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾール
の保護効果 前実施例に従つて、ピロキシカムエタノールア
ミン塩の一回100mg／Kg投与により胃潰瘍を誘発
せしめた。試験群には0.3、1.0および3.3mg／Kgの
２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダ
ゾリル）チアゾールを投与した。結果を表に示
す。これらの資料は試験化合物がピロキシカムエ
タノールアミン塩誘発性胃傷害を著しく減少さ
せ、0.3〜3.3mg／Kgの範囲において投与量−反応
関係を示した。これらの資料から相関係数（γ）
＝10.0、ED₅₀＝0.88mg／Kgが直線回帰分析により
算出された。 【表】 潰瘍の誘発に120mgのピロキシカムエタノール
アミン塩を用いて本試験を繰返した。結果を表
Ａに示す。これらの資料からED₅₀＝0.3mg／Kgが
直線回帰分析により算出された。 【表】 【表】 実施例 ４ ラツトにおけるアジユバント誘発性関節炎への
ピロキシカムの効力への２−グアニジノ−４−
（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾール
の効果 体重250〜270ｇのウイスタールイス（Wishar
−Lewis）ラツトの成熟雄〔チヤールズリバーブ
リーデイングラボラトリーズ（Charles Riuer
Breeding Labortories）、Kingston，N.Y.〕に
ワルツ（Walz）らによる記載〔プロシーデイン
グス・オブ・ザ・ソサイエテイ・フオー・エクス
ペリメンタル・バイオロジー・アンド・メデイシ
ン（Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.）136：907〜910、
1971〕に従い、鉱油0.1mlに懸濁させたミコバク
テリウムブチリクム（Mycobacterium
butyricum）〔デイフコラボラリトリーズ（Difco
Laboratories）、Lot＃0640−33〕１mgを一回後
足の裏に注射することによりアジユバント関節炎
を誘発せしめた。経口投与薬を水に溶解し、溶液
を確実にするのに必要なだけ希水酸化ナトリウム
溶液を加えた。対照群には水のみ投与した。溶液
をPH7.0に中和した後、体重当り10ml／Kgの容積
を末端の鈍い18ゲージ針を用いた挿管法により投
与した。各薬品の投与はアジユバントの注入の前
日から、関節炎傷害の誘導後16日まで継続して毎
日行なつた。 初期の後足容積（Vi）をアジユバント注射の
日に測定し、アジユバント注射後４日目に注射し
た足で生じた浮腫（Vf−Vi）を測定した。これ
は１次反応または傷害であると考察された。反対
側の注射していない後肢においてアジユバント注
射後166日目に測定した浮腫は２次反応または傷
害を構成した。ラツトは実験開始時と病気誘導後
４および16日に体重を測定した。浮腫の抑制パー
セントを次式： 浮腫の抑制％＝１ −〔Vf薬品−Vi薬品／Vf対照−Vi対照〕×100 に従つて計算した。結果を表およびに示し
た。直線回帰分析により算出すると、表の資料
はピロキシカムのみでは１次傷害に対しての相関
係数（γ）＝0.95およびED₅₀＝2.60mg／Kg；２次
傷害に対してはγ＝1.00およびED₅₀＝0.45mg／Kg
であつたことを示している。２−グアニジノ−４
−（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾール
では、１次傷害に対しては著しい活性は認められ
ないのに対し、２次傷害に対する著しい活性が認
められたが、この資料からは信頼できるED₅₀を
外挿できなかつた。表の資料は２−グアニジノ
−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾ
ールの投与量の増加がピロキシカムをより効果的
にさせた２次傷害で観察される浮腫を軽減させる
らしいことを示している。ピロキシカムのみでの
ED₅₀＝0.45mg／Kgが10mg／Kgの２−グアニジノ−
４−（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾー
ルとの併用投与の場合にはED₅₀＝0.10mg／Kgほど
の低さに変わつた。この変化はピロキシカムの効
力において５倍の増加を表わす。１次傷害に関し
ては現在信頼できる観察ができなかつた。 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 ５ ２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミ
ダゾリル）チアゾール（遊離塩基） ２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミ
ダゾリル）チアゾール臭化水素酸塩（360.7ｇ、
1.19mol；米国特許第4374843号）を7500mlの
H₂O中19℃で15分間攪拌した。攪拌しながらPH
を500±５mlの10％NaOH水溶液で5.8から9.5の
安定値に徐々に調整した。更に0.5時間攪拌後、
表題の化合物を半融ガラスで過して回収した。
粘性の塊りを200mlのH₂Oで洗浄し、吸引して固
い塊りにし、1000mlのヘキサンで洗浄した。漏斗
上で18時間風乾した後、まだ部分的に湿つた塊り
全体を次の工程に使用した。 もし処方に必要ならば、遊離塩基を重量が一定
にならるまで真空下で乾燥し、処方中の残留水に
ついて修正する。 実施例 ６ ２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミ
ダゾリル）チアゾール二塩酸塩 前実施例の部分的に湿つた遊離塩基の全バツチ
は無水とすると理論的にに265.3ｇの遊離塩基を
含有すると考えられ、これを1030mlのCH₃OHお
よび4125mlのイソプロパノールと混合し、加熱還
流した。加熱溶液を62ｇの活性炭で処理した。30
分間還流した後、加熱混合物を珪藻土で過し、
2750mlの加熱イソプロパノールで洗浄した。一緒
にした液と洗浄液を60℃で、更に2750mlの温イ
ソプロパノールを加えて希釈した。攪拌しなが
ら、濃塩酸（345ml）を少量ずつ流しながら添加
した。生成した懸濁液を真空下で2750mlに濃縮
し、5500mlのイソプロパノールを追加して容積を
保ち、０〜５℃に冷冷して1.5時間攪拌し、標題
の生成物を過で回収し、700mlの冷イソプロパ
ノールで洗浄し、室温で真空下乾燥した；307.2
ｇ（87％、２工程分）、ｍ／222；U.V.吸収極
大（0.01N HCl／CH₃OH）229および260nm
（E¹%₁cm661および569）；吸収極大（0.01N
NaOH／CH₃OH）248および274nm（E¹%₁cm681お
よび475）；中和当量（１：１エタノール：H₂O
と0.5N NaOH）計算値295.2；実測値299.9。 元素分析，C₃H₁₀N₆S−2HClの計算値： Ｃ，32.55；Ｈ，4.10；Ｎ，28.47；Ｓ，10.86；
Cl^-，24.02％ 実測値： Ｃ，32.30；Ｈ，4.06；Ｎ，28.29；Ｓ，11.05；
Cl^-，24.05％ 別の方法では、遊離塩基（10.0ｇ、0.045mol、
20％程度の水含有量として修正した重量）を100
mlの加熱氷酢酸（還流温度付近で完全に溶解させ
るのに真に充分な量）に溶解した。その加熱溶液
に更に10mlの加熱酢酸を添加して希釈し、次に濃
塩酸7.5ml（0.090ml）を添加した。ほとんど直ち
に結晶化が始まり、室温に冷却した後、表題の生
成物を過で回収し、40℃真空下で乾燥した；収
量12.63ｇ（95％）、イソプロパノールから結晶化
した生成物と一致。 更に別の方法では、遊離塩基（1.0ｇ、
0.0045mol）を２mlの濃塩酸に溶解した。二塩酸
塩はほとんど直ちに結晶化した。混合物を５mlの
アセトンで希釈し、５分間攪拌し、表題の生成物
を過で回収し、アセトンで洗浄した；収量1.15
ｇ（86.6％）、上記方法Ａの生成物と一致。 元素分析，C₃H₁₀N₆S・2HClの計算値： Ｃ，32.55；Ｈ，4.10；Ｎ，28.47％ 実測値 Ｃ，32.16；Ｈ，4.40；Ｎ，28.09％ 実施例 ７ ２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミ
ダゾリル）チアゾール二臭化水素酸塩 方法 Ａ ２−メチル−４−アセチルイミダゾール（4.00
ｇ、0.0322mol；米国特許第4374843号）を48％
HBr（40ml、0.351mol）に溶解すると温度が33℃
に上昇した。その溶液を50℃に加熱し、48％
HBr（５ml）中のBr₂（1.65ml、5.15ｇ、0.0322ml
mol）を必要な時には外から加熱して温度を保持
しながら17分間に滴加した。攪拌しながら反応混
合物を65℃で１時間加熱し、冷却すると、淡黄色
スラリーが得られた。混合物に２×20mlのH₂O
を追加すると固体はその度に溶解しては粘性のス
ラリーに戻つた。この中間体の２−メチル−４−
（ブロモアセチル）イミダゾールを更に単離する
ことなく、無水エタノール（29.2ml）を添加し、
次にＮ−アミジノチオウレア（3.81ｇ、
0.0322mol）を添加し、そのスラリーを還流し
た。生成した溶液を２時間還流すると表題の生成
物が結晶性の沈殿が大量に生じた。スラリーを半
分の容積に蒸留し、室温に冷却し、表題の生成物
を過で回収し、少量のエタノールで洗浄して、
35℃真空下で乾燥した；10.12ｇ（79％２工程
分）；tlcで均一、Rf0.75（19：１エタノール濃ア
ンモニア水）；m.p.300℃（分解）。 元素分析，C₃H₁₀N₆S−2HBr・0.5H₂Oの計算
値： Ｃ，24.44；Ｈ，3.33；Ｎ，21.38％ 実測値 Ｃ，24.20；Ｈ，3.18；Ｎ，21.43％ 方法 Ｂ 方法Ａの手順で２−メチル−４−アセチルイミ
ダゾール（4.00ｇ、0.0322mol）を臭素化したが、
48％HBrの最初の投入を3.67ml（0.0322mol）の
48％HBrと４mlの酢酸に代え、Br₂の投入では48
％HBrの代わりに４mlの酢酸を用いた。1.5時間
加熱後（冷却後（冷却、留去、追加をせずに）Ｎ
−アミジノチオウレア（3.81ｇ）を添加した。反
応は発熱反応だ67から77℃に上昇し、生成した溶
液を80℃で１時間加熱すると表題の生成物が大量
に沈殿し始めた。表題の生成物を方法Ａと同様に
して回収した；9.34ｇ（73％２工程分）、方法Ａ
の生成物と一致。 方法 Ｃ 48％HBr（16.9ml）に２−メチル−４−アセチ
ルイミダゾール（7.36ｇ、0.059mol）を添加する
と透明な黄色溶液が生じた。48％HBr（3.3ml）中
のBr₂（3.0ml、0.059mol）を滴加し、反応を45℃
に暖めた。滴加および加熱の間、一時的に沈殿が
認められた。18時間45℃に加熱した後、反応混合
物を30℃に冷却し、22mlの無水エタノールで希釈
し、Ｎ−アミジノチオウレア（7.0ｇ）を添加し
た。生成したスラリーは、ほとんど純粋で、固型
物は薬匙で粉砕した。生成した可動性スラリーを
55℃で２時間攪拌し、10℃に冷却し、表題の生成
物を過で回収し、２×５mlの無水エタノールで
洗浄した；20.3ｇ（86％）、方法Ａの表題の生成
物と一致。 実施例 ８ ２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミ
ダゾリル）チアゾール（遊離塩基） ２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミ
ダゾリル）チアゾール二臭化水素酸塩（13.4ｇ）
を66.9mlのH₂Oに攪拌し、温度を22〜24℃に保持
しながら22.6mlの3N NaOHを用いて２時間かけ
ててPHを安定値の10に徐々に調整した。表題の生
成物を吸引過で回収し、水洗し、ラバーダムの
下で吸引し固い塊りにし、20mlのアセトン中で２
時間再びパルプ状にし、再過して、12mlのアセ
トンで洗浄し、40℃真空下で乾燥すると約15％の
水を含んだ結晶性の表題の生成物が8.66ｇ得られ
た。 無水遊離塩基は水で湿つた塊り（上記のように
して製造し、アセトンで再びパルプ状にしていな
いもの）4.04ｇ（乾燥重量としての遊離塩基1.60
ｇを含有すると概算される）を還流アセトン80ml
に溶解し、その溶液を0.16ｇの活性炭で処理し、
その加熱溶液を過し、液を15mlに濃縮し、室
温で１時間攪拌し、過してアセトンで洗浄し、
その塊りを40℃真空下で乾燥することにより1.57
ｇ得られた。 実施例 ９ ２−（Ｎ−ベンジル−N′−グアニジノ）−４−
（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾール
二塩酸塩 ２−ブロモ−１−（２−メチルイミダゾ−４−
イル）エタノン（13.08ｇ、46.05mmol）のアセ
トン溶液（150ml）に１−（Ｎ−ベンジルグアニ
ル）チオウレア（10.53ｇ、50.66mmol）のアセ
トン溶液（50ml）を添加し、混合物を６時間還流
し室温に16時間放置した。その混合物を更に１時
間還流し、冷却すると二臭化水素酸塩として粗生
成物が得られた。これを300mlの水に溶解し、炭
酸ナトリウム−水和物（20.59ｇ、166mmol）を
水溶液（200ml）に添加した。15分間放置した後、
固型物を過して水洗した。湿気のある固型物を
400mlのアセトンに溶解し、不溶物質を過して
除去し、液を８mlの37％（Ｗ／Ｖ）濃塩酸で処
理した。酸性化した混合物を1.5時間攪拌し、
過し、集めた固型物を乾燥すると淡黄色固型物が
得られた。これを50mlのメタノールに溶解し、活
性炭処理し、珪藻土を通して過した。液をイ
ソプロピルエーテルで希釈し、固型沈殿物を過
で集め乾燥すると表題の生成物が14.36ｇ（81％）
得られた；m.p.306〜307℃；ｍ／312。 元素分析，C₁₅H₁₆N₆S・2HClの計算値： Ｃ，46.75；Ｈ，4.71；Ｎ，21.81；Cl，
17.40。 実測値：Ｃ，46.48；Ｈ，4.82；Ｎ，21.94；Cl，
18.04。 二臭化水素酸塩は塩酸を48％臭化水素酸に代え
て同様の方法で製造された。 実施例 10 ４−（２−メチル−４−イミダゾリル）−２−
（Ｎ−ペンチル−N′−グアニジノ）チアゾール
二塩酸塩 （Ｎ−ペンチルグアニル）チオウレア（21.12
ｇ、0.112mol）および４−ブロモアセチル−２
−メチルイミダゾール臭化水素酸塩（27.65ｇ、
0.097mol）をアセトン（400ml）中で混合し、24
時間還流した。生成した固型物を集め、アセトン
で洗浄し、乾燥すると目的の生成物の淡黄色二臭
化水素酸塩が40.63ｇ（92.2％）得られた。 二臭化水素酸塩（81.14ｇ、0.179ml）を温水
（1500ml）に溶解し、炭酸ナトリウム−水和物
（88.6ｇ、0.714mol）の水溶液（800ml）に徐々に
添加した。添加終了後混合物を30分間攪拌し、
過した。過した塊りを充分水洗し48時間真空下
で乾燥した。この固型物をアセトン（２）に溶
解し、少量の懸濁物質を過して除去し、濃塩酸
（34ml、0.408mol）で酸性にし、更にアセトン
（１）で希釈した。生成した沈殿を集め、洗浄
し、乾燥すると灰白色固型物として62.44ｇ
（93.2％）得られた；m.p.299〜301℃。 元素分析，C₁₃H₂₀N₆S・2HCl・0.5H₂Oの計算
値： Ｃ，41.71；Ｈ，6.19；Ｎ，22.45；
Cl^-，19.41。 実測値：Ｃ，41.75；Ｈ，6.21；Ｎ，22.42；
Cl^-，19.03。 実施例 11 ヒスタミン−H₂拮抗活性 前２つの実施例の生成物のヒスタミン−H₂拮
抗活性を下記の手順で決定した： モルモツトは頭の殴打で、容易に殺され、心臓
を取り、右心房を切り取る。心房を酸素化された
（95％O₂；５％CO₂）クレブス−ヘンセライト
（Krebs−Henseleit）緩衝液（PH7.4）を含んだ。
温度制御付（32゜±２℃）組織浴（10ml）中に、
等張で懸濁し、組織浴を数回さつと流しながら約
１時間安定させる。個々の心房の収縮を心臓流速
計およびグラス（Grass）複写記録計を接続した
力価変換器で追つた。ヒスタミンへの投与量−反
応関連曲線を得た後、各心房を入れた浴を新しい
緩衝液で数回さつと流し、心房を基底速度に再平
衝化させる。基底速度に復帰してから、試験化合
物を選択した最終濃度で添加し、ヒスタミン投与
量−反応関連曲線を拮抗剤の存在下再び決定す
る。結果は投与−比率で表わされ、拮抗剤の有無
における最高刺激の半分を生ずるのに必要なヒス
タミン濃度の比率およびH₂−受容体拮抗剤pA₂
の見かけの解離定数を決定する。 二臭化水素酸塩で試験された前の２つの実施例
の化合物は少なくとも7.2のpA₂値を与えた。 実施例 12 ラツトにおけるエタノール誘発性潰瘍抑化の抑制 実施例９および10の生成物の潰瘍抑制活性をエ
タノール誘発性ラツト潰瘍分析評価でも決定し
た。この試験では、一晩断食させた雄ラツトに薬
品（30または３mg／Kg）または水を経口投与し、
15分後に無水エタノール（1.0ml）を経口投与し
た。１時間後、エタノール投与ラツト（８頭／
群）を殺し、胃傷害の存在を検査した。殺した
後、開腹し、固定止血鉗子を幽門に据えた。ホル
ムアルデヒドの４％溶液を６ml胃食餌管で胃の中
に注入し、第２の固定止血鉗子で食道を密閉し
た。胃を切り取り、胃大彎に沿つて切開し、潰瘍
化を調べた。 エタノール誘発性傷害を定量するために使用し
た記録方法を下記に示す。 潰瘍記録表 得点記録 定 義 １ 正常に見える胃 ２ ピン先程度のサイズの傷害 ３ 傷害２個以下；ピン先程度の傷害が存在 ４ 傷害３個以上；ピン先程度の傷害が存在 ５ 出血を伴なう傷害 各群の動物のため潰瘍の指標を下記のようにし
て計算した： 潰瘍化指標＝（群の得点記録の合計）×（群中の
潰瘍数の合計）×（潰瘍化の頻度を有する群の分
数）。 潰瘍の抑制の百分率は下記のようにして計算し
た： 抑制％＝100×〔（対照の潰瘍指標） −（薬品処理の潰瘍指標）〕 ÷（対照の潰瘍指標）。 30mg／Kgの経口投与では、二臭化水素酸塩で試
験された実施例９および10の化合物は少なくとも
エタノール誘発性潰瘍化の77％の抑制を示した。
３mg／Kgの経口投与ではこれらの化合物は少なく
とも潰瘍化の40％の抑制を示した。 実施例 13 ピロキシカムエタノールアミン塩誘発性ラツト
胃傷害への２−（Ｎ−ペンチル−N′−グアニジ
ノ）−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）チ
アゾールの保護効果 実施例２および３に従つて、ピロキシカムエタ
ノールアミン塩120mgの一回投与により胃潰瘍を
誘発せしめた。試験群には0.03、0.10および0.33
mg／Kg投与量の２−（Ｎ−ペンチル−N′−グアニ
ジノ）−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）チ
アゾール二塩酸塩を与えた。結果を表に示す。
これらの資料は試験化合物がピロキシカムエタノ
ールアミン塩誘発胃傷害を著しく減少することを
示しており、0.03〜0.33mg／Kgの範囲では投与量
−反応関係を示した。これらの資料からED₅₀＝
0.1mg／Kgが直線回帰分析により算出された。 【表】 実施例 14 カプセル−ピロキシカム（20mg）および２−グ
アニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリ
ル）チアゾール（20mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカム 20 （粉末化）２−グアニジノ−４−（２−メチル
−４−イミダゾリル）チアゾール二塩酸塩
26.6^* 炭酸カルシウム 45 ポリエチレングリコール、平均分子量4000
158.4 ＊ 遊離塩基として20に相当 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。次
に適当なサイズのカプセルに250mgの混合物を充
填して各活性成分20mgを含んだ軟ゼラチンカプセ
ルを製造した。 硬ゼラチン充填カプセルを作るには、各活性成
分を20mgずつ含んだ標準的サイズのゼラチンカプ
セルを都合よく満たすように不活性成分の量を調
整する。 実施例 15 カプセル−ピロキシカム（20mg）および２−グ
アニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリ
ル）チアゾール（50mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカムエタノールアミン塩
23.7^* （粉末化）２−グアニジノ−４−（２−メチル
−４−イミダゾリル）チアゾール 50 コーンスターチ 623.3 ステアリン酸マグネシウム ３ ＊ 遊離エタノール型として20に相当 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。生
成した混合物をサイズ０の硬ゼラチンカプセル
（充填重量700mg）に充填し、目的の効力の各活性
成分を含んだカプセルを製造する。 実施例 16 カプセル−ピロキシカム（10mg）および２−グ
アニジノ−４−（２−ヘキシルアミノ−４−イ
ミダゾリル）チアゾール（50mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカム 10 （粉末化）２−グアニジノ−４−（２−ヘキシ
ルアミノ−４−イミダゾリル）チアゾール二塩
酸塩 64.5^* コーンスターチ 622.5 ステアリン酸マグネシウム ３ ＊ 遊離塩基として50に相当 混合物が均一粉末になるまでよく混合し、サイ
ズ０の硬ゼラチンカプセル（充填重量700mg）に
充填し、目的の効力の各活性成分を含んだカプセ
ルを製造する。 実施例 17 錠剤−ピロキシカム（20mg）および２−グアニ
ジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）
チアゾール（70mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカム 20 （粉末化）２−グアニジノ−４−（２−メチル
−４−イミダゾリル）チアゾール 70 乳糖 188 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３ スターチグリコール酸ナトリウム 15 ステアリン酸マグネシウム ４ 混合物が均一粉末にならるまでよく混合する。
300mgの重量に相当する容積の粉末を目的の効力
の各活性成分を含んだ錠剤に打錠する。 実施例 18 カプセル−ピロキシカム（20mg）および２−
（Ｎ−ベンジル−N′−グアニジノ）−４−（２−
メチル−４−イミダゾリル）チアゾール（20
mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカム 20 （粉末化）２−（Ｎ−ベンジル−N′−グアニジ
ノ）−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）チ
アゾール二塩酸塩 24.7^* 炭酸カルシウム 45 ポリエチレングリコール、平均分子量4000
160.3 ＊ 遊離塩基として20に相当 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。生
成した混合物を硬ゼラチンカプセル（充填重量
250mg）に充填し、各活性成分を20mgずつ含んだ
カプセルを製造する。 実施例 19 カプセル−ピロキシカム（20mg）および２−
（Ｎ−ペンチル−N′−グアニジノ）−４−（２−
メチル−４−イミダゾリル）チアゾール（20
mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカム 20 （粉末化）２−（Ｎ−ペンチル−N′−グアニジ
ノ）−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）チ
アゾール二塩酸塩 25.0^* コーンスターチ 602 ステアリン酸マグネシウム ３ ＊ 遊離塩基として20に相当 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。生
成した混合物を適当なサイズの硬ゼラチンカプセ
ル（充填重量650mg）に充填し、目的の効力の各
活性成分を含んだカプセルを製造する。 実施例 20 錠剤−ピロキシカム（10mg）および２−（Ｎ−
ペンチル−N′−グアニジノ）−４−（２−メチ
ル−４−イミダゾリル）チアゾール（20mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： ピロキシカム 10 ２−（Ｎ−ペンチル−N′−グアニジノ）−４−
（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾール
二塩酸塩 25^* 乳 糖 193 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３ スターチグリコール酸ナトリウム 15 ステアリン酸マグネシウム ４ ＊ 遊離塩基として20に相当 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。
250mgの重量に相当する容積の粉末を目的の効力
の各活性成分を含んだ錠剤に打錠した。 製造例 １ Ｎ−ペンチル−N′−シアノグアニジン ２−プロパノール（175ml）中のペンチルアミ
ン（17.43ｇ、0.20mol）を濃塩酸（17ml、
0.204mol）で酸性にし、次にナトリウムジシア
ナミド（23.15ｇ、0.26mol）で処理した。混合物
を20時間還流し、冷却後セライト（Celite）で
過した。液を真空下で濃縮し、残留物をクロロ
ホルムに溶解した。この溶液を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。過および真空下での留去
により灰白色固型物として20.93ｇ（67.9％）得
られた；質量スペクトル：M⁺、154。 製造例 ２ （Ｎ−ペンチルグアニル）チオウレア Ｎ−ペンチル−N′−シアノグアニジン（30.0
ｇ、0.195mol）およびジエチルアミン（３ml）
をメタノール（550ml）中で混合した。この溶液
を−40℃に冷却し、硫化水素ガスで飽和させ、ス
テンレススチール製容器に移し、85℃で40時間加
熱した。過剰の硫化水素ガスを窒素により反応混
合物から追出し、次に反応混合物を真空下で濃縮
した。残留物を短時間のクロマトグラフイー
（140mmカラム、クロロホルム中５％メタノール）
にかけた。純粋の生成物を含んだフラクシヨンを
集め溶媒を留去すると白色固型物が22.01ｇ
（59.9％）得られた。一部をクロロホルムで再結
晶化するとm.p.98〜100℃の物質が得られた；質
量スペクトル：M⁺、188。 製造例 ３ Ｎ−ベンジル−N′−シアノグアニジン 製造例１の方法により、ベンジルアミンを表題
の生成物に変えた；質量スペクトル：M⁺、175。 製造例 ４ １−ベンジル−３−シアノグアニジン（6.73
ｇ、38.6mmol）のメタノール溶液（100ml）にジ
エチルアミン（２ml）を添加し、混合物を０℃に
冷却して硫化水素ガスを飽和させた。冷溶液をス
テンレススチール製容器に移し、密封し80℃で48
時間加熱した。混合物をフラスコに移し、過剰の
硫化水素を追出すため窒素でさつと流し、溶媒を
真空下で留去した。残留油状物を短時間のシリカ
ゲルクロマトグラフイー（クロロホルム／メタノ
ール、20：１で溶離）で精製すると、淡黄色油状
物として3.06ｇの生成物が得られた。質量スペク
トル（ｍ／ｅ）：209（M⁺）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 抗炎症量の式 または （式中Ｒは【式】【式】ま たは【式】で、Ｘは水素、塩素またはメチ ルである）のオキシカムまたはそれらの医薬とし
   て適当な塩；および (b) 胃の刺激抑制および潰瘍抑制量の２−グアニ
   ジノ−４−（４−イミダゾリル）チアゾール；
   ２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミ
   ダゾリル）チアゾール；２−（Ｎ−ベンジル−
   N′−グアニジノ）−４−（２−メチル−４−イ
   ミダゾリル）チアゾール；２−（Ｎ−ペンチル
   −N′−グアニジノ）−４−（２−メチル−４−
   イミダゾリル）チアゾール；２−グアニジノ−
   ４−〔２−（ヘキシルアミノ）−４−イミダゾリ
   ル〕チアゾールまたはそれらの医薬として適当
   な塩からなる改良された抗炎症組成物。 ２ 抗炎症化合物がピロキシカム、テノキシカ
   ム、イソキシカムまたはスドキシカムである特許
   請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ ピロキシカムおよび２−グアニジノ−４−
   （２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾールか
   らなる特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ４ ピロキシカムおよび２−グアニジノ−４−
   〔２−（ヘキシルアミノ）−４−イミダゾリル〕チ
   アゾールからなる特許請求の範囲第２項記載の組
   成物。 ５ ピロキシカムおよび２−（Ｎ−ベンジル−
   N′−グアニジノ）−４−（２−メチル−４−イミ
   ダゾリル）チアゾールからなる特許請求の範囲第
   ２項記載の組成物。 ６ ピロキシカムおよび２−（Ｎ−ペンチル−
   N′−グアニジノ）−４−（２−メチル−４−イミ
   ダゾリル）チアゾールからなる特許請求の範囲第
   ２項記載の組成物。