JPH0412109B2 - - Google Patents

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JPH0412109B2
JPH0412109B2 JP1135184A JP1135184A JPH0412109B2 JP H0412109 B2 JPH0412109 B2 JP H0412109B2 JP 1135184 A JP1135184 A JP 1135184A JP 1135184 A JP1135184 A JP 1135184A JP H0412109 B2 JPH0412109 B2 JP H0412109B2
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JP
Japan
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formula
mevalonolactone
salts
optically active
ifo
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JP1135184A
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JPS60153797A (ja
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Kenji Takahara
Yoshio Nakamura
Hidetoshi Kutsuki
Takehisa Oohashi
Kyoshi Watanabe
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Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
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  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式（） （式中Ｒ，R′，R″は各々任意に水素又はアシル
基を表わす。） で表わされる３−メチル−１，３，５−ペンタン
トリオールもしくはそのエステルから微生物を利
用して、一般式（） （式中R1，R2は各々Ｒ，R′と同じか、異なる場
合は水素を表わし、R3は水素又はカチオンを表
わす。） で表わされる光学活性のメバロン酸及び又は一般
式（） （式中R1は上記と同じ） で表わされる光学活性のメバロノラクトンを製造
する方法に関する。 従来、メバロン酸は酒等の発酵過程で存在する
ことは知られているが、いずれも微量検出される
程度であつた。また３−メチル−１，３，５−ペ
ンタントリオールからフラボバクテリウムを用い
てメバロノラクトンを作る方法はシーらによりす
でに報告されているが（J.Am.Chem.Soci，97巻
4144頁 1975年）、転換率が低く工業的製法とは
なり難い。また、これまで同アルコールのエステ
ルを使用した例はない。 これら光学活性のメバロン酸及び又はメバロノ
ラクトンは、それ自体コレステロール生合成の中
間体として重要な化合物で、一般的には官能基の
特性を利用して種々の有用な化合物に誘導できる
重要な化合物であるが、通常の化学的合成手段で
は、この様な光学活性のメバロン酸及び又はメバ
ロノラクトンを得ることは容易ではない。 本発明者らは、上述したような現状に鑑み、そ
の工業的製造法について鋭意研究を重ねた結果、
光学活性のメバロン酸及び又はメバロノラクトン
の生産能の極めて高い微生物を発見し、３−メチ
ル−１，３，５−ペンタントリオールおよびその
エステルから直接的に光学活性のメバロン酸及び
又はメバロノラクトンを工業的に有利に製造する
方法を見出した。 本発明の主な特徴は、アースロバクター属、バ
チルス属、バクテリウム属、ブレビバクテリウム
属、クロストリジウム属、コリネバクテリウム
属、エンテロバクター属、クレブシエラ属、ミク
ロコツカス属、ノカルデイア属、シユードモナス
属、セラチア属、キヤンデイダ属、クリプトコツ
カス属、ゲオトリカム属、ハンセヌラ属、ピキア
属、トリコスポロン属に属する微生物を３−メチ
ル−１，３，５−ペンタントリオールもしくはそ
のエステル（式）に作用させて、光学活性のメ
バロン酸もしくはその塩（式）及び又は光学活
性のメバロノラクトンもしくはそのエステル（式
）を生成させる点にある。 本発明に用いる微生物としては、例えばアース
ロバクター・パラフイニウス
（Arthrobacterparaffineus）ATCC−21218、バ
チルス・サブチリス（Bacillus subtilis）IFO−
3013、ブレビバクテリウム・フラバム
（Brevibacterium flavum）ATCC−21269、ク
ロストリジウム・シリンドロスポラム
（Clostridium cylindrosporum）IFO−13695、コリネバクテリ
ウム・キセロシス（Corynebacterium xerosis）
ATCC−7094、エンテロバクター・クロアカ
（Enterobacter cloacae）IFO−3320、クレブシ
エラ・ニユーモニア（Klebsiella pneumoniae）
IFO−3317、ミクロコツカス・ルテウス
（Micrococcus luteus）IFO−3066、ノカルデイ
ア・エリスロポリス（Nocardia erythropolis）
IFO−12320、シユードモナス・フローレツセン
ス（Pseudomonas fluorescens）IFO−3081、セ
ラチア・マルセツセンス（Serratia
marcescens）IFO−3052、キヤンデイダ・フミ
コーラ（Candida humicola）CBS−1896，クリ
プトコツカス・テレウス（Cryptococcus
terreus）IFO−0727、トリコスポロン・ロウビ
エリ（Trichosporon loubieri）CBS−7065ハン
セヌラ・ミヌタ（Hansenula minuta）IFO−
0975、ピキア・ブルトニ（Pichia burtonii）IFO
−0844、ゲオトリカム・フアーメンタンス
（Geotrichum fermentans）CBS−2264，などを
挙げることができる。 本発明において、微生物を作用させる場合、式
（）の化合物を含む培地中に使用菌株の菌体を
接種し、培養するか、もしくは使用する菌が資化
しうる炭素源を含む培地中で予め培養した後、式
（）の化合物を加えて反応させるか、もしくは
使用する菌が資化しうる炭素源を含む培地中で予
め培養して得た菌体を式（）の化合物を含むリ
ン酸緩衝液の如き培地中で接触させて反応させ
る、いわゆる休止菌体反応のいずれも用いること
が可能である。 培養培地としては使用菌株の生育が良好であれ
ばよく、一般的に炭素源、窒素源、無機塩類など
を含有する培地が利用できる。炭素源としては使
用菌株が資化しうるものであればよく、例えば糖
類、油脂類、アルコール類、有機酸類、脂肪族類
などをあげることができるが、グリコースかグリ
セリンが望ましい。窒素源としては例えばコーン
スチープリカー、酵母エキス、ペプトン、魚か
す、肉エキス、大豆かす、大豆加水分解物、植物
たん白加水分解物、アンモニウム塩類、硝酸塩
類、尿素などがあげられる。さらに無機塩類とし
ては例えばリン酸塩類、マグネシウム塩類、マン
ガン塩類、ゴバルト塩類、鉄塩類、亜鉛塩類、カ
ルシウム塩類、モリブデン塩類、銅塩類などをあ
げることができる。休止菌体反応の場合は添加物
を加える必要はないが、グルコース、グリセリン
などを加えておこなうこともできる。 培養および反応は、振盪もしくは通気撹拌など
の光気条件下に行なうことが好ましいが、いわゆ
る静置条件下で行なうこともできる。温度はいず
れの場合も一般に20〜45℃程度が利用され、PHは
４〜9.5程度の条件が用いられる。式（）の化
合物は0.05〜20％、好ましくは0.5〜10％で反応
に供する。 反応の出発物質である式（）の３−メチル−
１，３，５−ペンタントリオールもしくはそのエ
ステルのＲ，R′，R″は、各々任意に独立して水
素又はアシル基を示し、すべてあるいはそのうち
の２つが同じ基を示す場合も含んでいる。アシル
基は炭素数１〜５のものが好ましい。 目的生成物は通常の条件下ではメバロン酸、メ
バロン酸の塩、メバロノラクトン、メバロノラク
トンのエステルの単独もしくは混合物として反応
液中に存在する。目的生成物である式（）のメ
バロン酸もしくはその塩のR1，R2は各々Ｒ，
R′と同じか、或いはＲ，R′がアシル基の場合、
それが反応中に水解されて水素を表わすこともあ
る。R3はＲがアシル基の場合、反応中に脱離
するので水素を表わすが、反応液中にある金属イ
オン、アンモニウムイオンなどと塩を形成してい
る場合が多い。この場合の塩としては、アルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、
置換アンモニウム塩が挙げられる。同じく式
（）のメバロノラクトンもしくはそのエステル
において、R1は式（）の場合と同じものを表
わす。 生成物は溶剤抽出、イオン交換クロマトグラフ
イー、蒸留、誘導体の結晶化などの手段を適宜組
合わせた通常の方法によつて、単独もしくは混合
物として分離することができる。メバロン酸は不
安定な物質であるため遊離の酸として単離するこ
とはむずかしいが、必要によりアルカリ金属塩、
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、又は置換
アンモニウム塩などの適当な塩、あるいは例えば
反応後、アルコールを作用させ脂肪族酸エステ
ル、芳香族酸エステルなどの適当なエステルとし
て、ベンゾヒドリルアミドなどの適当なアミドの
かたちで分離してもよい。しかし、メバロン酸と
平衡関係にあるメバロノラクトンは安定であり、
酸性側とくにPH４以下では殆んどがメバロノラク
トンとして存在するので、反応液を硫酸、塩酸な
どの酸でPH４以下に調節した後、回収操作を行う
のが最も好ましい。 以下実施例によつて本発明を説明する。 実施例 １ ペプトン肉エキス寒天斜面培地上で33℃、24時
間培養したエンテロバクター・クロアカIFO−
3320の菌体１白金耳を表１に示す組成の培地50ml
を分注した500ml容坂口フラスコに接種し、33℃、
24時間振盪培養を行なつて種菌液を調製した。 表 １ ペプトン 10ｇ 肉エキス 10ｇ 酵母エキス ５ｇ NaCl ３ｇ 上記組成物を蒸留水１に溶解し、NaOHで
培地のPHを7.0に調整、表２に示す組成の培地50
mlを500ml容坂口フラスコに分注し、３−メチル
−１，３，５−ペンタントリオール1.0ｇを加え、
120℃、15分間蒸気殺菌し、殺菌終了後に各フラ
スコに上記種菌液の１ml宛を接種し、33℃、72時
間振盪培養を行なつた。 表 ２ グルコース 20ｇ ペプトン 10ｇ 肉エキス 10ｇ 酵母エキス ５ｇ NaCl ３ｇ 上記組成物を蒸留水１に溶解し、NaOHで
培地のPHを7.0に調整した。 上述のようにして得られた培養液を過して除
菌した後、過液を１規定の硫酸でPH3.0とし、
更に硫安30ｇを加えた後、酢酸エチルで抽出して
得た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフに
かけ、クロロホルム−アセトン混合溶媒で溶離す
ると（Ｓ）−メバロノラクトン273mgが得られた。
比旋光度は〔α〕25 D＝19.8（Ｃ＝５ エタノール）
であつた。 生成物の確認は標準試料とのNMR，IR、マス
スペクトル及びガスクロクロマトグラムの比較に
よつた。 実施例 ２ ペプトン肉エキス寒天斜面培地上で30℃、24時
間培養したノカルデイア・エリスロポリスIFO−
12320の菌体１白金耳を表１に示す組成の培地50
mlを分注した500ml容坂口フラスコに接種し、30
℃、24時間培養を行なつて種菌液を調製した。表
３に示す組成の培地50mlを分注した500ml容坂口
フラスコに上記種菌液の１ml宛を接種し、30℃、
96時間振盪培養を行なつた。 表 ３ グリセリン 3.0ｇ K2HPO4 0.1ｇ KH2PO4 0.1ｇ MgSO4・7H2O 0.05ｇ プロエキス 0.5ｇ NaCl 0.1ｇ FeSO4・7H2O 0.5mg MnSO4 0.5mg ZnSO4・7H2O 0.5mg CaCO3 2.0ｇ 上記組成物を蒸留水100mlに溶解し、NaOHで
PH7.0とした後、120℃、15分間蒸気殺菌する。冷
却後、硫安1.0ｇ、３−メチル−１，３，５−ペ
ンタントリオール1.5ｇを加える。 上述のようにして得られた培養液を、実施例１
に述べたと同様の方法で処理してＳ−メバロノラ
クトン684mgを得た。比旋光度は〔α〕25 D＝＋22.1
（Ｃ＝５ エタノール）であつた。 実施例 ３ 実施例２に記載したのと同様の手順で調製した
種菌液を5000rpm、５℃、１分間遠心分離して得
た生菌体を0.5％のNaClで洗滌し、0.2Mリン酸緩
衝液中に菌体が10ｇ／となるように懸濁した。
蒸気菌懸濁液50mlを500ml容坂口フラスコに入れ、
３−メチル−１，３，５−ペンタントリオール２
ｇを加えて、30℃、96時間振盪させた。得られた
反応液を過して除菌した後、過を１規定の硫
酸でPH３とし、酢酸エチルで抽出して1220mgの油
状物を得た。これを減圧蒸留して２mmHg130℃の
画分714mgを得た。このものは比旋光度〔α〕25 D＝
＋19.8（Ｃ＝５ エタノール）のＳ−メバロノラ
クトンであつた。 実施例 ４〜12 実施例１に述べたと同様に行ない、表４の結果
を得た。
【表】 得られたメバロノラクトンはいずれも（Ｓ）体
であつた。 実施例 13 マルトエキストラクト寒天斜面培地上で30℃、
24時間培養したトリコスポロン・ロウビエリ
CBS−7065の菌体１白金耳を表５に示す組成の
培地50mlを分注した500ml容坂口フラスコに接種
し、30℃、24時間振盪培養を行なつて種菌液を調
製した。 表 ５ グルコース 30ｇ KH2PO4 ７ｇ （NH4）2HPO4 13ｇ MgSO4・7H2O 800mg ZnSO4・7H2O 60mg FeSO4・7H2O 100mg CuSO4・5H2O ５mg MnSO4 10mg NaCl 100mg 酵母エキス １ｇ 上記組成物を蒸留水１に溶解した。 表５に示す組成の培地50mlを500ml容坂口フラ
スコに分注し、３−メチル−１，３，５−ペンタ
ントリオール１ｇを加え、120℃、15分間蒸気殺
菌し、殺菌終了後、上記種菌液の１ml宛を接種
し、30℃、72時間振盪培養を行なつた。 上述のようにして得られた培養液を実施例１に
示したと同様の方法で精製したところ、比旋光度
〔α〕25 D＝8.6（Ｃ＝５ エタノール）のＳ−メバロ
ノラクトン77mgが得られた。 実施例 14〜18 実施例13に述べたと同様に行ない、表６の結果
を得た。
【表】 得られたメバロノラクトンはいずれも（Ｓ）体
であつた。 実施例 19 実施例２に記載したのと同様の手順で調製した
種菌液を5000rpm、５℃、10分間遠心分離して得
た生菌体を0.5％のNaCl液で洗滌し、0.2Mリン酸
緩衝液中に菌体が10ｇ／となるように懸濁し
た。上記菌懸濁液50mlを500ml容坂口フラスコに
入れ、１，５−ジアセチル−３−メチル−１，
３，５−ペンタントリオール２ｇを加えて、30
℃、120時間振盪させた。得られた反応液を過
して除菌した後、酢酸エチルで抽出して油状物
950mgを得た。このものをガスクロマトグラフイ
−で分析したところ１−アセチル−３−メチル−
１，３，５−ペンタントリオール、５−アセチル
−３−メチル−３，５−ジヒドロキシペンタノイ
ツクアシツド、メバロノラクトンの混合物であつ
た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ アースロバクター属、バチルス属、バクテリ
    ウム属、ブレビバクテリウム属、クロストリジウ
    ム属、コリネバクテリウム属、エンテロバクター
    属、クレブシエラ属、ミクロコツカス属、ノカル
    デイア属、シユードモナス属、セラチア属、キヤ
    ンデイダ属、クリプトコツカス属、ゲオトリカム
    属、ハンセヌラ属、ピキア属、トリコスポロン属
    に属する微生物を、 一般式（） （式中Ｒ，R′，R″は各々任意に水素又はアシル
    基を表す。） で表わされる３−メチル−１，３，５−ペンタン
    トリオールもしくはそのエステルに作用させるこ
    とを特徴とする、一般式（） （式中R1，R2は各々Ｒ，R′と同じか、異る場合
    は水素を表わす。R3は水素又はカチオンを表わ
    す。） で表わされる光学活性のメバロン酸もしくはその
    塩、及び又は一般式（） （R1は上記と同じ。） で表わされる光学活性のメバロノラクトンもしく
    はそのエステルの製造法。
JP1135184A 1984-01-24 1984-01-24 メバロン酸の発酵生産法 Granted JPS60153797A (ja)

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EP4021604A1 (en) * 2019-08-28 2022-07-06 Danisco US Inc. Methods for recovering mevalonic acid or salts or lactones thereof from aqueous solutions using water solvent crystallization and compositions thereof

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