JPH0411544B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0411544B2 JPH0411544B2 JP57125752A JP12575282A JPH0411544B2 JP H0411544 B2 JPH0411544 B2 JP H0411544B2 JP 57125752 A JP57125752 A JP 57125752A JP 12575282 A JP12575282 A JP 12575282A JP H0411544 B2 JPH0411544 B2 JP H0411544B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydro
- methyl
- general formula
- compound
- benzoxazin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明は抗浮腫作用および鎮痛作用を有する下
記一般式（） （式中、Ｒは低級アルキル基を示しそしてＸは水
素、ハロゲンまたはニトロ基を示す）で示される
化合物の製法に関する。 従来、一般式（）で示される化合物は一般式 （式中、ＲおよびＸは前記の通りである）のアル
カリ塩とモノハロヒドリンまたはグリシドールま
たはこれらのアシル誘導体とを反応させて製造さ
れている（特開昭49−132083号公報参照）。 しかしながら一般式（）の化合物のアルカリ
塩および反応によつて生ずる無機塩類は反応液中
に沈澱するためにこれらを濾去抽出する操作が必
要になる。本発明者等は、一般式（）の化合物
から一般式（）の化合物を得る、目的化合物の
分離精製が容易な方法を目的として検討した結
果、触媒として第３級アミンおよび第４級アンモ
ニウム塩を使用することにより達成できることを
見出した。すなわち、一般式（）の化合物とグ
リシドールとを第３級アミンまたは第４級アンモ
ニウム塩の存在下で反応させると、無機塩類が生
成することなく、しかも高収率で一般式（）の
化合物が得られる。この反応に使用される溶媒は
特に限定はないが、トルエン、キシレン等の非プ
ロトン性溶媒が好ましい。反応温度は10℃ないし
200℃に及ぶが80℃〜140℃が好適である。 使用する第３級アミンまたは第４級アンモニウ
ム塩はいかなる形の有機第３級アミンまたは第４
級アンモニウム塩であつてもよいが、重合体に結
合した形のものが反応終了が分離が容易であつて
好ましい。そして具体的にはトリエチルアミンの
ようなトリ低級アルキルアミンやアンバーリスト
Ａ−27のような強塩基性イオン交換樹脂を挙げ
ることができる。またこれら触媒の使用量は、例
えばトリエチルアミンではグリシドールの1/10モ
ル程度で充分である。 一般式（）の化合物には不整炭素原子が２個
あり、下記に示すように２種の立体異性体があ
る。 この２種の立体異性体の組成は核磁気共鳴スペ
クトルまたは高速液体クロマトグラフイーにより
知ることができる。高速液体クロマトグラフイー
（担体ヌクレオシルC18、移動相水／メタノール＝
60：40、検出UV254nｍ）で前に溶出する異性体
は融点90〜91℃を示し、後に溶出する異性体は融
点100〜101℃を示し、薬理活性は後者の化合物よ
り前者の化合物の方が高い。 本発明方法において、これら立体異性体の組成
比は反応条件によつて変化し、また結晶化処理に
よつても変化する。さらに一般式ａ、ｂで示
される立体異性体の一方の比が高い異性体混合物
を強塩基で処理することにより約１：１の比率に
することができる。この場合強塩基は触媒量でよ
く、温度も室温から200℃近い範囲で可能である。
したがつて本発明方法および前記強塩基処理方法
を利用すると、異性体の一方を有利に製造するこ
とができる。 本発明を下記の実施例で説明するが、これに限
定されるものではない。異性体の組成比は高速液
体クロマトグラフイー（担体 ヌクレオシルC18、
移動相 水／メタノール＝60：40、検出UV254n
ｍ）によつた。 実施例 １ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４−（２，３
−ジヒドロキシプロピル）−２−メチル−１，
４−ベンゾオキサジン−３−オン ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−
１，４−ベンゾオキサジン−３−オン1.98ｇおよ
びグリシドール1.48ｇをキシレン７mlに溶解し、
得られる溶液に強塩基性イオン交換樹脂アンバー
リスト Ａ−27（Cl型）3.0ｇを加え、そして混合
物を２時間還流下に撹拌する。イオン交換樹脂を
除いた後、キシレン溶液*をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルムおよび酢
酸エチルで溶出する。溶出液を濃縮して６−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）−２−メチル−１，４−ベンゾオ
キサジン−３−オン2.08ｇ（収率77.3％）を得
る。 次に得られた反応生成物の物性を示せば下記の
とおりである。また反応生成物中の融点90〜91℃
を有する化合物（Ｘ）と融点100〜101℃を有する
化合物との立体異性体（Ｙ）の組成比（Ｘ／Ｙ）
は1.21である。 IRνnaxcm-1：3400、1702、1605、1500、1461、
1267、741 NMRδCDCl3 TMS：1.53（3H，ｄ，Ｊ＝7.2Hz）、3.3〜4.3
（7H，ｍ）4.60および4.63（1H，ｑ，Ｊ＝7.2
Hz）6.8〜7.3（3H，芳香環） 元素分析（C12H14NO4Clとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値：53.01 5.22 5.15 計算値：53.04 5.20 5.16 ＊ なお、上記の反応後のキシレン溶液を樹脂を
除去後に室温に冷却すると目的物が結晶として
得られる。1.12ｇ（収率44％）。この場合の得
られた結晶の立体異性体の組成比は1.36であ
り、一方母液を濃縮乾固した場合の立体異性体
の組成比は0.72であつた。 実施例 ２ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４−（２，３
−ジヒドロキシプロピル）−２−メチル−１，
４−ベンゾオキサジン−３−オン アンバーリスト Ａ−27をアンバーライトIRA
−68に代えた他は実施例１と同様な処理をして目
的物を得る。融点88℃、収量2.29ｇ（収率84.1
％）。 実施例 ３ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４−（２，３
−ジヒドロキシプロピル）−２−メチル−１，
４−ベンゾオキサジン−３−オン アンバーリスト Ａ−27をトリエチルアミン
0.2ｇに代えた他は実施例１と同様な処理をして
目的物を得る。融点88℃、収量2.16ｇ、（収率
79.4％）。 実施例 ４ ２，３−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロキ
シプロピル）−２−メチル−６−ニトロ−１，
４−ベンゾオキサジン−３−オン ２，３−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロ−
１，４−ベンゾオキサジン−３−オン2.08ｇ、グ
リシドール1.45ｇ、キシレン８mlおよび強塩基性
イオン交換樹脂アンバーリスト Ａ−27（Cl型）
6.0ｇを用い、実施例１と同様の処理をして２，
３−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−２−メチル−６−ニトロ−１，４−ベン
ゾオキサジン−３−オン2.33ｇ（収率82.5％）を
得る。融点96℃。 元素分析（C12H14N2O6として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値：50.98 5.03 9.91 計算値：51.06 5.00 9.93 次に本発明方法において反応条件および結晶化
の条件によつて反応生成物の立体異性体の組成比
が異なることを示すために以下に参考例を挙げ
る。 参考例 １ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−
１，４−ベンゾオキサジン−３−オン1.98ｇおよ
びグリシドール1.48ｇを溶媒に溶解し、得られる
溶液に塩基を加えた後、混合物を所定の温度およ
び時間で撹拌する。次いで必要により塩基を除い
た後反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルムおよび酢酸エチルを溶
出する。溶出液を濃縮して６−クロロ−２，３−
ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−
オンを得る。次にその結果を示せば第１表のとお
りである。
記一般式（） （式中、Ｒは低級アルキル基を示しそしてＸは水
素、ハロゲンまたはニトロ基を示す）で示される
化合物の製法に関する。 従来、一般式（）で示される化合物は一般式 （式中、ＲおよびＸは前記の通りである）のアル
カリ塩とモノハロヒドリンまたはグリシドールま
たはこれらのアシル誘導体とを反応させて製造さ
れている（特開昭49−132083号公報参照）。 しかしながら一般式（）の化合物のアルカリ
塩および反応によつて生ずる無機塩類は反応液中
に沈澱するためにこれらを濾去抽出する操作が必
要になる。本発明者等は、一般式（）の化合物
から一般式（）の化合物を得る、目的化合物の
分離精製が容易な方法を目的として検討した結
果、触媒として第３級アミンおよび第４級アンモ
ニウム塩を使用することにより達成できることを
見出した。すなわち、一般式（）の化合物とグ
リシドールとを第３級アミンまたは第４級アンモ
ニウム塩の存在下で反応させると、無機塩類が生
成することなく、しかも高収率で一般式（）の
化合物が得られる。この反応に使用される溶媒は
特に限定はないが、トルエン、キシレン等の非プ
ロトン性溶媒が好ましい。反応温度は10℃ないし
200℃に及ぶが80℃〜140℃が好適である。 使用する第３級アミンまたは第４級アンモニウ
ム塩はいかなる形の有機第３級アミンまたは第４
級アンモニウム塩であつてもよいが、重合体に結
合した形のものが反応終了が分離が容易であつて
好ましい。そして具体的にはトリエチルアミンの
ようなトリ低級アルキルアミンやアンバーリスト
Ａ−27のような強塩基性イオン交換樹脂を挙げ
ることができる。またこれら触媒の使用量は、例
えばトリエチルアミンではグリシドールの1/10モ
ル程度で充分である。 一般式（）の化合物には不整炭素原子が２個
あり、下記に示すように２種の立体異性体があ
る。 この２種の立体異性体の組成は核磁気共鳴スペ
クトルまたは高速液体クロマトグラフイーにより
知ることができる。高速液体クロマトグラフイー
（担体ヌクレオシルC18、移動相水／メタノール＝
60：40、検出UV254nｍ）で前に溶出する異性体
は融点90〜91℃を示し、後に溶出する異性体は融
点100〜101℃を示し、薬理活性は後者の化合物よ
り前者の化合物の方が高い。 本発明方法において、これら立体異性体の組成
比は反応条件によつて変化し、また結晶化処理に
よつても変化する。さらに一般式ａ、ｂで示
される立体異性体の一方の比が高い異性体混合物
を強塩基で処理することにより約１：１の比率に
することができる。この場合強塩基は触媒量でよ
く、温度も室温から200℃近い範囲で可能である。
したがつて本発明方法および前記強塩基処理方法
を利用すると、異性体の一方を有利に製造するこ
とができる。 本発明を下記の実施例で説明するが、これに限
定されるものではない。異性体の組成比は高速液
体クロマトグラフイー（担体 ヌクレオシルC18、
移動相 水／メタノール＝60：40、検出UV254n
ｍ）によつた。 実施例 １ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４−（２，３
−ジヒドロキシプロピル）−２−メチル−１，
４−ベンゾオキサジン−３−オン ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−
１，４−ベンゾオキサジン−３−オン1.98ｇおよ
びグリシドール1.48ｇをキシレン７mlに溶解し、
得られる溶液に強塩基性イオン交換樹脂アンバー
リスト Ａ−27（Cl型）3.0ｇを加え、そして混合
物を２時間還流下に撹拌する。イオン交換樹脂を
除いた後、キシレン溶液*をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルムおよび酢
酸エチルで溶出する。溶出液を濃縮して６−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）−２−メチル−１，４−ベンゾオ
キサジン−３−オン2.08ｇ（収率77.3％）を得
る。 次に得られた反応生成物の物性を示せば下記の
とおりである。また反応生成物中の融点90〜91℃
を有する化合物（Ｘ）と融点100〜101℃を有する
化合物との立体異性体（Ｙ）の組成比（Ｘ／Ｙ）
は1.21である。 IRνnaxcm-1：3400、1702、1605、1500、1461、
1267、741 NMRδCDCl3 TMS：1.53（3H，ｄ，Ｊ＝7.2Hz）、3.3〜4.3
（7H，ｍ）4.60および4.63（1H，ｑ，Ｊ＝7.2
Hz）6.8〜7.3（3H，芳香環） 元素分析（C12H14NO4Clとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値：53.01 5.22 5.15 計算値：53.04 5.20 5.16 ＊ なお、上記の反応後のキシレン溶液を樹脂を
除去後に室温に冷却すると目的物が結晶として
得られる。1.12ｇ（収率44％）。この場合の得
られた結晶の立体異性体の組成比は1.36であ
り、一方母液を濃縮乾固した場合の立体異性体
の組成比は0.72であつた。 実施例 ２ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４−（２，３
−ジヒドロキシプロピル）−２−メチル−１，
４−ベンゾオキサジン−３−オン アンバーリスト Ａ−27をアンバーライトIRA
−68に代えた他は実施例１と同様な処理をして目
的物を得る。融点88℃、収量2.29ｇ（収率84.1
％）。 実施例 ３ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４−（２，３
−ジヒドロキシプロピル）−２−メチル−１，
４−ベンゾオキサジン−３−オン アンバーリスト Ａ−27をトリエチルアミン
0.2ｇに代えた他は実施例１と同様な処理をして
目的物を得る。融点88℃、収量2.16ｇ、（収率
79.4％）。 実施例 ４ ２，３−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロキ
シプロピル）−２−メチル−６−ニトロ−１，
４−ベンゾオキサジン−３−オン ２，３−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロ−
１，４−ベンゾオキサジン−３−オン2.08ｇ、グ
リシドール1.45ｇ、キシレン８mlおよび強塩基性
イオン交換樹脂アンバーリスト Ａ−27（Cl型）
6.0ｇを用い、実施例１と同様の処理をして２，
３−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−２−メチル−６−ニトロ−１，４−ベン
ゾオキサジン−３−オン2.33ｇ（収率82.5％）を
得る。融点96℃。 元素分析（C12H14N2O6として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値：50.98 5.03 9.91 計算値：51.06 5.00 9.93 次に本発明方法において反応条件および結晶化
の条件によつて反応生成物の立体異性体の組成比
が異なることを示すために以下に参考例を挙げ
る。 参考例 １ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−
１，４−ベンゾオキサジン−３−オン1.98ｇおよ
びグリシドール1.48ｇを溶媒に溶解し、得られる
溶液に塩基を加えた後、混合物を所定の温度およ
び時間で撹拌する。次いで必要により塩基を除い
た後反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルムおよび酢酸エチルを溶
出する。溶出液を濃縮して６−クロロ−２，３−
ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−
オンを得る。次にその結果を示せば第１表のとお
りである。
【表】
【表】
参考例 ２
融点79.5〜87.0℃を有する６−クロロ−２，３
−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−
３−オン（立体異性体比：m.p.90〜91℃の化合
物／m.p.100〜101℃の化合物＝1.09）（以下Ａ物
質という）、融点86.0〜89.4℃を有する６−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）−２−メチル−１，４−ベンゾオ
キサジン−３−オン（立体異性体比＝1.60）（以
下Ｂ物質という）およびＡ物質に10倍量のトルエ
ンを使用して２回結晶化を行つて目的物質（以下
Ｃ物質という）を得た。これらの３種の供試物質
に第２表に示す溶媒を加えて撹拌しながら結晶化
を行う。得られた結晶の融点および立体異性体の
組成比を示せば第２表のとおりである。
−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−
３−オン（立体異性体比：m.p.90〜91℃の化合
物／m.p.100〜101℃の化合物＝1.09）（以下Ａ物
質という）、融点86.0〜89.4℃を有する６−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）−２−メチル−１，４−ベンゾオ
キサジン−３−オン（立体異性体比＝1.60）（以
下Ｂ物質という）およびＡ物質に10倍量のトルエ
ンを使用して２回結晶化を行つて目的物質（以下
Ｃ物質という）を得た。これらの３種の供試物質
に第２表に示す溶媒を加えて撹拌しながら結晶化
を行う。得られた結晶の融点および立体異性体の
組成比を示せば第２表のとおりである。
【表】
【表】
参考例 ３
下記第３表に示す立体異性体の組成比を有する
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４−（２，３−
ジヒドロキシプロピル）−２−メチル−１，４−
ベンゾオキサジン−３−オンに各種の塩基物質を
前記原料物質に対し当量で使用して異性化反応を
行つた。次にその結果を示せは第３表のとおりで
ある。
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４−（２，３−
ジヒドロキシプロピル）−２−メチル−１，４−
ベンゾオキサジン−３−オンに各種の塩基物質を
前記原料物質に対し当量で使用して異性化反応を
行つた。次にその結果を示せは第３表のとおりで
ある。
【表】
ルアミン
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、Ｒは低級アルキルを示しそしてＸは水
素、ハロゲンまたはニトロ基を示す）で示される
化合物とグリシドールとを触媒量の第３級アミン
または第４級アンモニウム塩の存在下に反応させ
ることを特徴とする一般式（） （式中、ＸおよびＲは前記の通りである）で示さ
れる化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57125752A JPS5916882A (ja) | 1982-07-21 | 1982-07-21 | ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57125752A JPS5916882A (ja) | 1982-07-21 | 1982-07-21 | ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5916882A JPS5916882A (ja) | 1984-01-28 |
| JPH0411544B2 true JPH0411544B2 (ja) | 1992-02-28 |
Family
ID=14917929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57125752A Granted JPS5916882A (ja) | 1982-07-21 | 1982-07-21 | ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5916882A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4640707A (en) * | 1984-07-23 | 1987-02-03 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Tetrahydrophthalimides and their herbicidal use |
| US4803270A (en) * | 1986-03-10 | 1989-02-07 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process of producing fluoroaniline derivatives |
| JPS6440206A (en) * | 1987-08-05 | 1989-02-10 | Citizen Watch Co Ltd | Numerically controlled compound lathe and machining method using same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2194421B1 (ja) * | 1972-08-03 | 1975-10-17 | Cerpha |
-
1982
- 1982-07-21 JP JP57125752A patent/JPS5916882A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5916882A (ja) | 1984-01-28 |
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