JPH0386829A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は２°−チオキン−５−ト１７　フルオロメチル
ウリノン誘導体と３°−アジド−３゛−デオキシチミジ
ン誘導体或いは３゛−置換トリアゾール−３゛−デオキ
シチミジン誘導体との併用に関するものである。本発明
は抗腫瘍性及び抗ウイルス性を増強した医薬として有用
である。

（従来の技術） ２′−デオキシ−５−）　＋７　フルオロメチルウリノ
ン（以下１”Ｆ　、ｄＴ　ｈｄＪという）は、ハイデル
パー〃−（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｒ）らによって初め
て合成された化合物である［Ｊ　、Ａｍ、　Ｃｈｅｖａ
、　Ｓｏｃ、、　　１９Ｂ２゜８４、　３５９７］。

該化合物は抗腫瘍作用を有し、そのアデノカルシノーマ
７５５　（Ａｄｅｎｏｃａｒｅｉｎｏｍａ　７５５）に
対する治療係数は　２１−デオキシ−５−フルオロウリ
ジン（以下「Ｆ　ｄＵ　ｒｄＪという）よりも優れてい
る旨の報告がある［Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、ｙ　　１９
６４．　２４．　１９７９］。

上記の点より　Ｆ、ｄＴｈｄは、その医薬品としての有
用性の検討が種々重ねられてきたが、臨床的に期待され
る効果を奏しえず、抗腫瘍剤としての発展は現在向見い
出されていない。

又、該化合物は抗ウィルス作用も有しており［Ｃｈｅｍ
ｏＬｈｅｒａｐｙｙ　　１９６８ｙ　　ＩＬ　　１３９
］、抗つイ／ｌ。

ス剤としては現在点服薬として市販されている。

３゛−アジド−３゛−デオキシチミジン（以下「ＡＺＴ
Ｊという）はＨｏｒｕｉｔｚらにより最初に合成され（
Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ−、、１９，６４，２９，２０７
４）、後年ミツヤらにより後天的免疫不全症候群（ＡＩ
ＤＳ）の病原ウィルスであるＨ　Ｉ　Ｖ（Ｈｕｍａｎ゛
Ｔ　ｍｍｕｎｏｄｅｆｉｅｉｅｎｔ　　ｖｉｒｕｓ）に
対し、強い増強抑制効果を持つことが確認された化合物
である（Ｐ　ｒｏｅ。

Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡｓ　　１９
８５．　８Ｌ７０９６）、本化合物はＡＩＤＳ及びＡＲ
Ｃ（ＡＩＤＳ関連症候群）患者に対する臨床試験におい
て延命効果が確認され（Ｒ、Ｙ　ａｒｃｌ＋ｏａｎら、
　　Ｌ　ａｎｃｅｔｔ１９８７、　１．　１３２）かつ
他薬剤に比べ比較的低毒性であることからすでに治療薬
としての使用が許可されている。

（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は２゛−デオキシ−５−トリフルオロメチ
ルウリノン誘導体の抗腫瘍性及び抗ウイルス性を増強す
ることにある。

（課題を解決するための手段） 本発明は（ａ）下記一般式（１）の２゛−デオキシ−５
−ト１７　フルオロメチルウリノン誘導体ト、（ｂ、）
下記一般式（ＩＩ）の３°−アジド−３゛−デオ番：、
４Ｆ’ノン１道伏瞠いｔ±　（ｈ、）下記−持式（ＩＩ
Ｉ）の３゛−置換トリアゾール−３°−デオキシチミジ
ン誘導体を含有する抗腫瘍剤に係る。

本発明者らは上記Ｆ、ｄＴｈｄが核酸の生合成における
代謝拮抗物質として、他の代謝拮抗性抗腫瘍剤例えば５
−フルオロウラシル、−シトシンアラビノシド等とは異
なる作用機序を有することに着目し、Ｆ３ｄＴＩ＋ｄの
抗腫瘍性或いは抗ウイルス性の強化向上を企てるべく鋭
意検討を重りた。その結果Ｆ　ｓ　ｄ　Ｔ　ｌ＋　ｄ及
びその誘導体〔特開昭５８−１５２８９８゜特開昭５９
−３８６９６．　　特開昭５９−２１６８９９．　　特
開昭６Ｏ−６１５９３）にＡＺＴ或いはその誘導体（特
開昭６３−２５０３９６．　　特開昭６４−６６１９７
＞を併用することによって、Ｆ、ｄＴＩ＋ｄとしての抗
腫瘍及び抗ウイルス効果が着しく改善されることを見い
出し本発明を完成するに至った。

本発明で用いられる２°−デオキシ−５−トリフルオロ
メチルウリノン誘導体は一般式（式中、Ｒ１及びＲ２は
同時に水素原子、Ｏ １ −ＣＲ３基、 −ＣＨＯＲ’基であるか、又は一方が水素原子で４ 基又は−〇ＨＲ７基を示す。上記基においてＲ３は６ 炭素数１〜１９のフルキル基を示す、、Ｒ４は水素原子
、アルキル基又はアリール基を、Ｒ５はアルケニル基、
アラルキル基又は置換基としてテトラハイドロ７ラニル
基若しくはアルコキシ基を有してもよいアルキル基を示
す、又、Ｒ４及（／Ｒ’は互いに結合してテトラハイド
ロ７ラン環又はテトラハイドロピラン環を形成すること
ができる。ＲＧは水素原子又はメチル基を示し、Ｒ７は
置換基としてハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基
又はニトロ基を有してもよいフェニル基を示す、）で１ 表わされる。上記一般式〔■〕中、−ＣＲ３基のＲ／）
は炭素数１〜１９のアルキル基を示し、例としてメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、イソ７
ミル、ノニル、ペンタデシル、ノナデシル基等の直鎖状
又は分校状のアルキル基を挙げることができる。

Ｒ４及びＲ５のアルキル基としては炭素数１〜６のアル
キル基、例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イ
ソアミル、ヘキシル基等の直鎖状又は分枝状のアルキル
基を挙げることができる。Ｒ４の７リール基としては例
えばフェニル、ナフチル基等を、Ｒ５のアルケニル基と
しては炭素数２〜６のアルケニル基、例えばビニル、ア
リル、ブテニル、ペンテニル基等を、アラルキル基とし
ては炭素数１〜Ｇのフルキル基にフェニル基が置換した
もの、例えばベンノル、７エネチル、フェニルプロピル
基等を、Ｒ５のフルキル基に置換するアルコキシ基とし
ては炭素数１〜６のアルコキシ基、例えばメトキシ、エ
トキシ、プロピルオキシ、ブトキシ基等を挙げることが
できる。置換基としてテトラハイドロフリル基もしくは
アルコキシ基を有するアルキルとしては、テトラハイド
ロ７リル基又は上記アルコキシ基を有する炭素数１〜６
の直鎖状又は分枝状のアルキル基、例えば（２−テトラ
ハイドロフリル）メチル、２−（３−テトラハイドロフ
リル）エチル、メトキシエチル、メトキシメチル、エト
キシメチル、ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２
−エトキシメチル、４−ブトキシメチル基等を挙げるこ
とができる。上記−般式（１）中、Ｒ１及びＲ２の低級
アルキル基としては炭素数１〜６の低級アルキル基、例
えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ペンチル
、ヘキシル基等を例示することができる。Ｒ７の７エ二
ル基上の置換基としてのハロゲン原子の例としてはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素原子等を、７は分校状のアルキ
ル、例えばメチル、エチル、インプロピル、Ｌｅｒｔ−
ブチル基等を、アルコキシ基の例としでは炭素ＷＬ１〜
４のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ブトキ
シ等を挙げることができる。

本発明で２゛−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリ
ジン誘導体に併用される３゛−アンド−３゛−デオキシ
チミノン誘導体は一般式（） （式中％　Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ペンノル
基１．へロデン置換ベンジル基、低級アシル基又はベン
ゾイル基を示す）で表わされる。上記一般式Ｃｆ１）中
、Ｒ８で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜
６のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｓｅｃ又は分枝状のフルキル基を
挙げることができる。

低級アシル基としては炭素数２〜６のアシル基、具体的
にはアセチル、プロピオニル、２−メチルプロピオニル
、ピバロイル、２−メチルブチリル、ヘキサ／イル基等
を例示できる。ハロゲン置換ベンジル基としでは、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子がフェニル基上
に置換したものが、Ａ体内ニ１！　４−　フルオロベン
ジル、２−クロロベンジル、４−クロロベンジル、、２
．４−ジクロロベンジル、４−ブロモベンノル基等を挙
げることができる。

同様に３゛−置換トリアゾール−３゛−デオキシチミノ
ン誘導体は一般式 （式中、Ｒ９及びＲ１０は水素原子、低級アルキル基又
は低級アルコキシカルボニル基を示す）で表わされる。

上記一般式（Ｉ［Ｉ）中、Ｒ９或いはＲ１’で示される
低級アルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、Ｌｅｒｔ−ブチル、ヘキシル基等
の直鎖状又は分校状のアルキル基を挙げることができる
。低級アルコキシカルボニル基としては、炭素数１〜６
のフルコキシ基、例えばメトキン、エトキシ、プロポキ
シ、インプロポキシ、ブトキシ、５ｅｅ−ブトキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ、ヘキシルオキシ基等の直鎖状又は分
枝状のフルコキシ基が結合したカルボニル基を挙げるこ
とができる。

本発明に於いて２゛−デオキシ−５−トリフルオロメチ
ルウリジン誘導体と３゛−アジド−３゛デオキシチミノ
ン誘導体或いは３゛−置換トリアゾール−３°−デオキ
シチミノン誘導体との使用割合は両溝導体の種類によっ
て異なり一概には言えないが、一般には前者１モルに対
して後者を０．５モル以上併用するのがよい。好ましく
は前者１モルに対して後者を０．５モル以上、１００モ
ル以下併用するのが良い。

本発明では２°−デオキシ−５−）　ＩＪフルオロメチ
ルウリノン誘導体と３°−アジド−３゛−デオキシチミ
ノン誘導体或いは３゛−置換トリアゾール−３゛−テ゛
オキシチミジン誘導体とをそれぞれ別個に投与すること
もできるが両者を予め配合しておき配合剤として投与す
ることもできる。本発明に係る抗腫瘍剤の投与単位形態
としては各種の形態を治療目的に応じて選択でき、例え
ば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口用剤、注射剤、坐
剤等の非経口用剤等を挙げることができる。斯かる投与
単位形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものが使用され、この分野で慣用されている
手段に従って製造される。斯かる種々の投与単位形態中
に配合されるべき２゛デオキシ−５−ト１７　フルオロ
メチルウリジン誘導体の量は配合する両溝導体の種類に
応じて異なりでは約１０〜２００ｍｇ、注射剤では杓５
０〜１０００＋＋＋ｇ、坐剤では５０〜１００ＯＢが望
ましい。又１日当たりの投与量も配合する両溝導体の種
類に応じて異なり特に限定することはできないが、通常
は１日当り、２゛−デオキシ−５−）　＋７　フルオロ
メチルウリノン誘導体として一般的には経口用剤では約
２０〜１２００闘、注射剤では約５０〜２０００＋＋＋
ｇ、坐剤では杓５０〜２０００＋ｕｒであるのが望まし
い。

（実　施　例） 以下に本発明の抗腫瘍剤の代表的な処方例を挙げる。

処方例１ ２°−デオキシ−５−）　ＩＪ　フルオロメチルウリジ
ン　　　　　　　　　　　　　　　１０１００１Ｉ１゛
−アジド−３°−デオキシチミジン　　２００ｍｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　３５０！Ｉ！？コ
ーンスターチ　　　　　　　　　　　　　４０ａａｇヒ
ドロキシプロピルセルロース　　　　　　１０ｍ１包当
り　　　　　　　　　　　　　　　　７００購ｇ処方例
２ ２゛−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリノン ３゛−アンド−３°−デオキシチミノン乳糖 ステアリン酸マグネシウム タルク ヒドロキシプロビルメチルセルロース １０＋ｎｇ ２５０鎗ｇ ５Ｂ １Ｂ ４論８ １０輸 １錠当り ６０ｍｇ 上記配合割合で錠剤を調製する。

処方例３ ２゛−デオキシ−５−）　ＩＪ　フルオロメチルウリジ
ン ３゛−アジド−３゛−デオキシチミノン乳糖 結晶セルロース ステアリン酸マグネシウム １５０１１ｇ ９０輸ｇ ７−ｇ ６０播ｇ ３鶴 １カプセル当り ４００１６ｇ 上記配合割合でカプセル剤を調製する。

処方例４ ２′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジン ３°−アジド−３゛−デオキシチミノンウイテプゾール
　Ｗ−３５ １００ａ＋ｇ ５００闘 ００ｍｇ １個当り ５００ｍｇ 上記配合割合で坐剤を調製する。

以下に本発明における抗腫瘍効果増強作用について実施
例を挙げて具体的に説明する。

〈薬理試験〉 Ｈ−９（ヒ）Ｔ細胞白血病細胞白米）細胞株を用い、Ｒ
ＰＭＩ　　１６４０（１０％ＦＣ３，２５μｇ／岬ｇｅ
ｎＬａｍｉｃｉｎ）培地にて５日間培養し、クリスタル
バイオレット染色法にて抗腫瘍効果の判定を行った。Ｆ
、ｄＴＩ＋ｄを一定量添加した時ＡＺＴのＥＣ９゜を第
１表に示す。又、ＡＺＴを一定量添加した時のＦ、ｄＴ
Ｉ＋ｄのＥＣ９゜を第２表に示す。

第 表 第 表 横軸にＡＺＴの濃度、縦軸にＦ＝ｄＴＩ＋ｄの濃度をと
り、上記第１表及び第２表のそれぞれの値を第１図にプ
ロットしたところ、ＡＺＴ単独とＦ、ｄＴｈｄ単独を結
ぶ相加効果を表わす直線に比べ明らかに下方である相乗
効果領域に位置した。

（発明の効果） 前記の試験結果に示されるように、ＦｓｄＴｈｄとＡＺ
Ｔの併用は単剤使用に比べ併用にて著明に効果を増強す
ることが明らかとなった。

【図面の簡単な説明】

第１図はＦ　、ｄＴ　ｈｄとＡＺＴのＥＣ５゜の関係を
示すグラフである。 （以　上） 出　願　人　　大鵬薬品工業株式会社 代　理　人　　弁理士　１）村　　巌

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同時に水素原子、▲数式、
   化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼であるか、又は一方が水素原子で 他方が▲数式、化学式、表等があります▼基、▲数式、
   化学式、表等があります▼基、低級アルキル 基又は▲数式、化学式、表等があります▼基を示す。上
   記基においてＲ＾３は炭素数１〜１９のアルキル基を示
   す。Ｒ＾４は水素原子、アルキル基又はアリール基を、
   Ｒ＾６はアルケニル基、アラルキル基又は置換基として
   テトラハイドロフラニル基若しくはアルコキシ基を有し
   てもよいアルキル基を示す。又、Ｒ＾４及びＲ＾５は互
   いに結合してテトラハイドロフラン環又はテトラハイド
   ロピラン環を形成することができる。Ｒ＾６は水素原子
   又はメチル基を示し、Ｒ＾７は置換基としてハロゲン原
   子、アルキル基、アルコキシ基又はニトロ基を有しても
   よいフェニル基を示す。）で表わされる２′−デオキシ
   −５−トリフルオロメチルウリジン誘導体と、 （ｂ＿１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中、Ｒ＾８は水素原子、低級アルキル基、ベンジル
   基、ハロゲン置換ベンジル基、低級アシル基又はベンゾ
   イル基を示す。）で表わされる３′−アジド−３′−デ
   オキシチミジン誘導体或いは （ｂ＿２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０床は水素原子、低級アル
   キル基又は低級アルコキシカルボニル基を示す。）で表
   わされる３′−置換トリアゾール−３′−デオキシチミ
   ジン誘導体を含有する抗腫瘍剤。