JPH0381276A - ５−デアザフラビン系化合物を有効成分とする制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一紋穴■ （式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル基、ハロゲン置換
アルキル基、カルボキシ置換アルキル基、アルキルオキ
シカルボニルアルキル基、又は）工ニル基を表わし、 Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ア
ルキルアミノ基、フェニル置換アルキルアミノ基、ヒド
ロキシ置換アルキルアミノ基、アルコキシ基、ピリジル
基、フェニル基、又はノ）ロゲン原子若しくはニトロ基
若しくは低級アルコキシ基若しくはトリフルオロメチル
基のうちの一つで置換されたフェニル基を表わし、 Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒ
ドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシ基
、フェニル置換低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ
基、フェニル置換低級アルキルアミノ基、又は低級アル
キルスルホニル基を表わ腰 Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｘは、硫
黄原子、酸素原子、又は基＝Ｎ　　Ｒ５を表わす。

ここにおいて、Ｒ５は、アルキル基、シクロアルキル基
、フェニル置換低級アルキル基、フェニル基、ハロゲン
原子若しくは低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基
のうちの一つで置換されたフェニル基、低級アルキルジ
置換フェニル基、ナフチル基、低級アルキルジ置換アミ
ノナフチル基、又は次の基 〔ＣＨ２〕。

（この場合、 上記−紋穴Ｉは、 であり、Ｒ、Ｒ及びＲ４は上で定義した意味３ を表わし、ｎは１から２０までの整数を表わす。）を表
わす。）で表わされる５−デアザフラビン系化合物及び
この化合物の１種又は２種以上を含有することを特徴と
する制癌剤に関するものである。

［従来の技術］ 制癌作用を有する化合物として、これまでに様々な構造
を有する数多くの化合物が提案されている。すなわち、
シクロホスファミドのようなアルキル化剤、フルオロウ
ラシルのような代謝拮抗剤、マイトマイシンのような抗
生物質、メビチオスタンのようなホルモン類、ビンクリ
スチンのような植物成分、種々の放射性同位元素、その
他多種多様の化合物が制癌剤として用いられている。

しかしながら、これらの化合物は、優れた制癌作用を示
すものの、正常細胞に対しても程度の差こそあれ損傷を
与えるので毒性、副作用が強いという欠点を有している
。このため、毒性の低い制癌剤の開発がこの分野におい
ては最も重要なポイントの一つとなっている。

ところで、ビタミンＢ２として知られるリボフラビンは
生体内でＦＡＤ　（フラビンアデニンジヌクレオチド）
やＦＭＮ　（フラビンモノヌクレオチド）などの型でフ
ラビン酵素の補酵素として機能している。フラビン補酵
素ＣＦＩ＞の主な役割は、基質の脱水素、電子伝達、酸
素の活性化、光還元、化学発光などを遂行することであ
り、補酵素の中でもその機能性は最も多彩である。特に
Ｆ、１２が炎症、癌、老化などの現象に絡む酸素の活性
化機能を有する点に、近年高い関心が寄せられている。

Ｆ、Ｑと癌との関わりについては現象的に古くから知ら
れている（Ｒ，Ｓ、　Ｒｌｖｌｌｎ、”Ｒｉｂｏｆ　１
ａｖｉｎ”。

Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１
９７５）、　ｐ、　３６９）。例えば、担癌マウスにリ
ボフラビン欠乏飼料を与えると、正常飼料を与えた場合
に比して癌の生長が抑制されることが知られている。ま
た、リボフラビンのジエチルアナログがラットのＷａｌ
ｋｅｒｃａｒｃｉｎｏｍａの増殖速度を遅れさせること
や、組織培養で腹水癌の増殖がリボフラビンの添加によ
って抑制されることが報告されている。後者の場合、暗
室では効果がなく光の存在が必要といわれており、光に
よってリボフラビンが活性酸素を生成し、これが癌細胞
に作用すると推論されてい′る。

制癌とは直接関係はないが、最近ＦＭＮがベンゾ［ａ）
ピレンの発癌ストッパーとしての機能をもつことが見出
された（八木治産、ファルマシア。

２２、１５８　（１９８Ｂ）及びＡ、　Ｗ、　Ｗｏｏｄ
、　Ｊ、　Ｍ、　５ａｙｅｒ。

ｔＬ　Ｌ、　Ｎｅｖｍａｒｋ、　Ｈ，Ｙａｇｉ、　Ｄ、
　Ｐ、　Ｍｉｃｈａｒｄ、　Ｄ、　Ｍ。

Ｊｅｒｉｎａ、　Ａ、　Ｈ，Ｃｏｎｎｅｙ、　Ｐｒｏｃ
、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｔ、。

Ｕ、Ｓ、Ａ、、　７９．５１２２　（１９８２））、こ
れはベンゾ［ａ）ピレンから誘導される究極的活性物質
であるベンゾ〔ａ〕ピレンジオールエポキシド体をＦＭ
Ｎがトラップすることによると考えられている。一方、
Ｋｏｒｎｂｅｒｇらは７，１２−ジメチルベンゾ（ａ）
アントラセンによるマウスの皮膚発癌実験で、リボフラ
ビン投与群と非投与群の比較において、投与群に顕著な
発癌率の減少が見られることを報告している（Ａ、　Ｋ
ｏｒｎｂｅｒｇ、　Ｗ、　Ｅ、　Ｐｒ１ｃｅｒ　Ｊｒ、
、　Ｊ、　Ｂｌｏｔ。

Ｃｈｅｔｌ、、　　１８２．７６３　（１９５０））。

［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、上記リボフラビンの発癌抑制効果は必ず
しも満足のいくものではなく、その制癌効果は未だ全く
知られていない。

そこで本発明者らは、フラビン骨格を有する化合物の合
成及び制癌作用に関して鋭意研究を行なった結果、リボ
フラビンの５位のＮをＣＨに等価変換した５−デアザフ
ラビンの誘導体の中に優れた制癌活性を示す化合物が存
在することを発見し、この知見に基づいて本発明を完成
した。

［課題を解決するための手段］ 本発明の化合物は、下記式（Ｉ）で表わされる新規化合
物であり、強力な制癌作用を有する。

式（Ｉ）において、Ｒ１は水素原子、アルキル基、ハロ
ゲン置換アルキル基、カルボキシ置換アルキル基、アル
キルオキシカルボニルアルキル基、又はフェニル基を表
わす。このうち、ハロゲン置換アルキル基とは、アルキ
ルの炭素のうちいずれか一つがフッ素原子、塩素原子、
臭素原子若しくはヨウ素原子で置換されたアルキル基を
意味し、例えば、３−ブロモ−ｎ−プロピル基、４−ブ
ロモ−ｎ−ブチル基あるいは５−ブロモ−ｎ−ペンチル
基などが挙げられる。カルボキシ置換アルキル基とは、
アルキルの炭素のうちのいずれか一つがカルボキシル基
で置換されたアルキル基を意味し、例えば、カルボキシ
メチル基が挙げられる。

アルキルオキシカルボニルアルキル基とは、式１式％（ ｎは自然数）を意味し、例えば、エチルオキシカルボニ
ルメチル基（Ｃ２Ｈ５０ＣＯＣＨ２−）が挙げられる。

Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ア
ルキルアミノ基、フェニル置換アルキルアミノ基、ヒド
ロキシ置換アルキルアミノ基、アルコキシ基、ピリジル
基、フェニル基、又はハロゲン原子若しくはニトロ基若
しくは低級アルコキシ基若しくはトリフルオロメチル基
のうちの一つで置換されたフェニル基を表わす。このう
ち、アルキルアミノ基は、式「−ＮＨＣｎＨ２ｎ＋１」
の形の基（ｎは自然数）を意味し、例えば、メチルアミ
ノ基、オクチルアミノ基が挙げられる。フェニル置換ア
ルキルアミノ基及びヒドロキシ置換アルキルアミノ基は
、それぞれ式ｒ−ＮＨ−ＣｏＨ２ｎφ」及び式ｒ−ＮＨ
−Ｃ，Ｈ２ｎＯＨＪの形の基（ｎは自然数、φはフェニ
ル基を表わす）を意味する。

前者の例としては、フェニルメチルアミノ基、２−フェ
ニルエチルアミノ基が、後者の例としては２−ヒドロキ
シエチルアミノ基が、それぞれ挙げられる。ハロゲン原
子若しくはニトロ基若しくはトリフルオロメチル基のう
ちの一つで置換されたフェニル基とは、ベンゼン環上の
任意の炭素原子の一つがこれらの原子及び基のうちの一
つで置換されたフェニル基を意味する。例として、３−
フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ニ
トロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリフ
ルオロメチルフェニル基などが挙げられる。

Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒ
ドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシ基
、フェニル置換低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ
基、フェニル置換低級アルキルアミノ基、又は低級アル
キルスルホニル基を表わす。このうち、低級アルキル基
とは、炭素原子数１〜６のアルキル基を意味し、好まし
いのはメチル基である。低級アルコキシ基とは、炭素原
子数１〜６のアルコキシ基を意味し、特に好ましいのは
メトキシ基である。フェニル置換低級アルコキシ基とは
、式「−〇ＣｎＨ２ｎφ」の形の基（ｎは１から６まで
の整数、φはフェニル基を表わす）を意味し、ベンジル
オキシ基（−〇ＣＨ２φ）が特に好ましい。低級アルキ
ルアミノ基とは、式１式％ での整数）を意味し、好ましい例としてメチルアミノ基
、エチルアミノ基などが挙げられる。

フェニル置換低級アルキルアミノ基とは、式１式％ での整数、φはフェニル基を表わす）を意味し、ベンジ
ルアミノ基（−ＮＨＣＨ２φ）が特に好ましい。低級ア
ルキルスルホニル基とは、式１式％ までの整数）を意味し、メチルスルホニル基（−８Ｏ２
ＣＨ３）が特に好ましい。

なお、Ｒ３の位置はフラビン環上の６−９位のいずれの
位置でも良い。Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を表わ
し、Ｒ４の位置はフラビン環上の６〜９位のいずれの位
置でも良い。

Ｘは、硫黄原子、酸素原子、又は基＝Ｎ−Ｒ５を表わす
。ここにおいて、Ｒ５はアルキル基、シクロアルキル基
、フェニル置換低級アルキル基、フエニ／Ｌ４、ハロゲ
ン原子若しくは低級アルキル基若しくは低級アルコキシ
基のうちの一つで置換されたフェニル基、低級アルキル
ジ置換フェニル基、ナフチル基、低級アルキルジ置換ア
ミノナフチル基、又は次の基 〔ＣＨ２〕 ！ であり、Ｒ，、Ｒ３及びＲ４は上で定義した意味を表わ
しそれぞれ上記置換基のＲ，、Ｒ３及びＲ４と同一であ
り、ｎは１から２０までの整数を表わす。）を表わす。

このうち、フェニル置換低級アルキル基とは、弐ｒ−Ｃ
Ｈφ」の形の基（ｎ　　　２ｎ は１から６までの整数、φはフェニル基を表わす）を意
味し、例えばベンジル基が挙げられる。ハロゲン原子若
しくは低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基のうち
の一つで置換されたフェニル基とは、ベンゼン環」二の
任意の炭素原子の一つがこれらの原子及び基のうちの一
つで置換されたフェニル基を意味し、この場合、低級と
は炭素数１から６までの整数を意味する。例としては、
４−クロロフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メ
チルフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−フルオ
ロフェニル基、４−メトキシフェニル基などが挙げられ
る。低級アルキルジ置換フェニル基とは、ベンゼン環上
の任意の二つの炭素原子が炭素数１〜６のアルキル基で
置換されたフェニル基を意味し、この場合、二つの低級
アルキル基は同じであっても異なっていても良い。例と
しては、２．４−ジメチルフェニル基及び３，４−ジメ
チルフェニル基が挙げられる。低級アルキルジ置換アミ
ノナフチル基とは、炭素数１〜６のアルキル基２個によ
って置換されたアミノ基により置換されたナフチル基を
意味し、例えば、８−（Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノ）−α
−ナフチル基が挙げられる。

Ｒ５が基 を表わす場合は、 式■の化合物は次のようなフラ ビンのダイマー（ｄｉｍｅｒ） となる。

この場合、 ｎは１から２０までの整数を表わす。

−紋穴（Ｉ）で表わされる本発明化合物の具体例を第１
表〜第４表に示す。

第 ２ 表 ビン環上の８位がそれぞれＣｇで置換されていることを
意味する。

第 表 例えば、ｒ７−ＣＬ）Ｊは、５−デアザフラビン環上の
７位に置換されているＣｆＩを意味する。

２、ｒＰｈ　Ｊはフェニル基を意味する。

第 表 １、Ｒ３の欄の置換基の前にある数字は、各置換基の５
−デアザフラビン環上の位置を表わす。

例えば、ｒ７−ＣＨ３Ｊは、５−デアザフラビン環上の
７位に置換されているメチル基を意味する。

２、ｒＰｈＪはフェニル基を意味する。

−紋穴（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、下記の製法
Ａ〜製法Ｈのいずれかの方法によって製造することがで
きる。

隷　　ｊ 出発物質である６−Ｎ−置換−アミノウラシル（２）は
、常法により６−クロロウラシルと第一アミンとの縮合
によって製造する。このようにして得られた６−Ｎ−置
換−アミノウラシル（２〉と適当な０−ハロゲノベンズ
アルデヒド（３）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中
で、還流下用熱する。

加熱時間は３〜５時間が適当である。反応液を減圧下で
濃縮し、残留物を適切な溶媒で再結晶し、対応する５−
デアザフラビン（６）を得る。途中で中間体として生成
するアリールビス−（６−Ｎ−置換−アミノウラシル−
５−イル）メタン（５）を精製して更にＤＭＦ中で加熱
しても良い。

（製　法Ａ’　） 製法Ａによって得られる３−無置換（Ｒ１＝Ｈ）の５−
デアザフラビン（６）及びこれと等モルのＣＤ　ＣＨＣ
００ＣＨ、ＢｒＣ８Ｈ１７又２　　　２５ はＢ　ｒ（ＣＨ２）　ｎＢ　ｒなどの化合物を炭酸カリ
ウム在在下ＤＭＦ中で加熱することによって、３位が−
ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５，−Ｃ８Ｈｔ７゜（ＣＨ２）　ｎ
Ｂ　ｒなどの基で置換された５−デアザフラビン誘導体
が得られる。

諸 ６−Ｎ−置換−アミノウラシル（２）を適当なアリール
ベンズアルデヒド（３′）とともに酢酸中で加熱還流す
ることにより、中間体としてアリールビス−（６−Ｎ−
置換−アミノウラシル−５−イル）メタン（５゛）を得
る。（５゛〉を過剰のジエチルアゾジカルボキシレート
（ＤＡＤ）にスルホラン（ｓｕｌｆｏｌａｎｃ）の存在
下で溶解して加熱すると対応する５−デアザフラビン（
７〉を得る。

脱離基を有する５−デアザフラビン〈８〉を炭酸カリウ
ムの存在下で、ベンジルアルコール類（９）とともに加
熱し、反応させる。反応混合物を減圧下で濃縮（２、残
留物を水で処理して濾過した後、再結前して目的とする
ベンジルオキシ置換−５＝デアザフラビン（１０）を得
る。

区 製法Ｃ： ５−デアザフラビン誘導体（１１）をｍ−クロロ過安息
香酸を用いて酸化し、４ａ、５−エポキシ−５デアザフ
ラビン（（２）を得る。（１２）をＶｉｌｓｍｅｉｅｒ
試薬、すなわち、ＤＭＦ−ＰＯＣＩ）３　（５：１）で
処理し、その後冷却して５−クロロ−５−デアザフラビ
ン（１４）を沈殿させる。

製法Ｄ： 製法Ｃと同様にして４ａ、５−エポキシ−５−デアザフ
ラビン（１２〉を得る。（１２）をピリジンに加えて還
流させ、反応混合物を真空中で濃縮する。残留物をエー
テルで希釈すると１．５−ジヒドロ−５デアザフラビン
−５−オン（１３〉を得る。続いて、ＰＯＣｌ３を用い
て（１３）を塩素化し、目的の５クロロ−５−デアザフ
ラビン（１４）を得る。

（製法Ｅ） （１５） ６−アニリツウラシル誘導体（ｔ５）とアルデヒド類（
１６）とを溶融し、又はＤＭＦ中で艮Ｕ寺間力ｎ熱還流
し、対応する５−デアザフラビン（１７）を？昇る。

３−Ｎ−置換−６−クロロウラシル（（８）とα。

ω−ジアミノアルカン類とをｎ−ブタノール中で加熱還
流する。冷却して得た結晶を酢酸から再結晶して、ビス
（ウラシル−６−イルアミノ）アルカン（１９）を得る
。（１９）とＯ−ハロゲノ又はＯ−メトキシベンズアル
デヒド誘導体をＤＭＦ中で加熱還流する。冷却後、析出
した結晶をＤＭＦから再結晶して対応するビス（５−デ
アザフラビン１．０−イル）アルカン類（２０）を得る
。

３−Ｎ−置換−６−クロロウラシル（１８）とチオフェ
ノールとを、エタノール中でＫＯＨの存在下還流するか
、又はピリジン中で還流して、６−アリールチオウラシ
ル（２１〉を得る。次いで、（２１）をＤＭＦ−ＰＯ（
４）３で処理し、対応する６−アリールチオ−５−ホル
ミルウラシル（２２）を得る。

更に、（２２〉をポリリン酸中で加熱し、続いて水で希
釈して、１０−チア−５−デアザフラビン類（２３）を
得る。

３−Ｎ−置換−６−クロロウラシル（ｔ８）を適当なフ
ェノール類とともに、Ｋ２ＣＯ３の存在下で加熱還流し
て６−フェノキシウラシル類（２４）を得る。（２４）
をＤＭＦ−ＰＯＣＮ３　　（５：１）とともに加熱して
５−ホルミル−６−フェノキシウラシル類（２５）及び
５−ジメチルアミノメチレン−６−フェノキシ−３−フ
ェニルウラシル類（２６）を得る。

この反応混合物をポリリン酸中で加熱し、続いて水中で
希釈して、１０−オキサ−５−デアザフラビン類（２７
）を得る。

以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明する。も
ちろん、本発明はこれらの例によって制限されるもので
はない。

６−Ｎ−ｎ−ブチルアミノウラシル（２，５ｍｍｏｌ）
及びＯ−ブロモベンズアルデヒド（３，０ｍ１ｏりをＤ
ＭＦ　（２０ｔｏｌ）中で、１．５時間、１４０℃で還
流下用熱し、ビスウラシル−５−イルメタンを得た。

この中間体（０，５ｇ、　０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
　（２０ｍｌ）中で３時間、加熱還流し、その後反応液
を減圧下で濃縮し、残留物をエタノールから再結晶して
、ＩＯ−ブチル−５−デアザフラビンを黄色結晶として
得た（収率７９％）。

融　　点＝３０２　°Ｃ 元素分析値（％）：Ｃ１，Ｈ１５Ｎ３０２ＨＮ 計算値　６８．９　５．６　１５．６ 実測値　６６．７　５．６　１５．５ ６−Ｎ−ブチルアミノウラシル（２，５ｍｍｏｌ）及び
２−ブロモ−５−二トロベンズアルデヒド（３，Ｏｍ＋
＋＋ｏｌ）を出発物質とし、実施例１と同様にして、７
−ニトロ−１Ｏ−ｎ−ブチル−５−デアザフラビンを黄
色結晶として得た（収率８０％）。

融　　点：２９０℃ 元素分析値（％）：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４０４ＨＮ 計算値　５７．３　４．５　１７．８ 実測値　５７．２　４．２　１７．６ 実施例３８−クロロ−１Ｏ−ｎ−ブチル−３−６−Ｎ−
ブチルアミノウラシル及び２−ブロモ−４−クロロベン
ズアルデヒドを出発原料として、再結晶溶媒エタノール
をＤＭＦに変更した以外は実施例１と同様にして８−ク
ロロ−１Ｏ−ｎ−ブチル−５−デアザフラビンを得た（
収率８０％）。

融　　点：　＞　　３００℃ 元素分析値（％）：Ｃ１５Ｈ１４ＣＤＮ３０２ＣＨＮ 計算値　５９．３　４．７　１３．８ 実測値　５９．２　４．５　１３．７ ３−メチル−６−メチルアミノウラシル（０，Ｏｌｍｏ
ｌ）及びベンズアルデヒド（０，Ｏｌｍｏｌ）を酢酸中
で１時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留
物を酢酸から再結晶して、５．５’−（フェニルメチレ
ン）ビス−（３−メチル−６−メチルアミノウラシル）
を、無色粉末として得た。この中間体（０，００１ｍｏ
ｌ）をジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＡＤ）　　
（０，８１ｇ、　０．００５ｍｏｌ）と混合し、その混
合物を３０分間、１８０℃でかく拌しながら加熱した。

冷却後、エタノールで希釈し、−夜室温で放置して、黄
色結晶を得た。エタノールから再結晶して、３，１０−
ジメチル−５−デアザフラビンを黄色結晶として得た（
収率５７％）。

融　　点：３２７℃ 元素分析値（％）：Ｃ１３Ｈ１、Ｎ３０２ＣＨＮ 計算値　６４．７　４．６　１７．４ 実測値　６４．６　４．６５　１７．３５３−メチル−
６−メチルアミノウラシル１．５５ｇ（０，Ｏｌｍｏｌ
）及びｐ−フルオロベンズアルデヒド１．２４ｇ　（０
，Ｏｌｍｏｌ）の混合物を酢酸３０ｍ１中で１時間還流
した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸から
再結晶して、５．５’−（ｐ−フルオロフェニルメチレ
ン）ビス−（３−メチル−６−メチルアミノウラシル）
を、無色粉末として１．８５ｆｒ得た（収率８９％）。

得られた５、５’−（ｐ−フルオロフェニルメチレン）
ビス−（３−メチル−６−メチルアミノウラシル）　０
．４２ｇ　（０，００１ｍｏｌ）をジエチルアゾジカル
ボキシレート（ＣＡＤ）　０．８７ｇ　（０，００５ｍ
ｏｌ）と混合し、その混合物を１８０℃で３０分間かく
拌しながら加熱した。冷却後、その混合物をエタノール
で希釈し、室温で一夜放置して黄色結晶を得た。

エタノールから再結晶して３，１０−ジメチル−８−フ
ルオロ−５−デアザフラビンＯ，１５ｇを得た（収率５
９％）。

融　　点：３２５℃、　　ｍ／ｅ　　：２５９（Ｍ　　
）　。

ＮＭＲ：δ（ＣＦ３Ｃｏ２）（’）。

３．６８（３Ｈ，ｓ、３−Ｍｅ）、４．５３　（３Ｈ，
ｓ、１．０−Ｍｅ）７．８５〜８．７０　（３１１，ａ
ｒｏｍａｔｉｃ　Ｉり。

９．７８　（ＬＨ，ｓ、５−Ｈ） 元素分析値（％）’　Ｃ１３Ｈ１ｏＦＮｓ　０２ＣＨＮ 計算値　６０．２３　３．８９　１８．２１実測値　８
０．４　４．０　１６．０ 実施例６８−ベンジルオキシ−３，１０−ジメチ号３３
） ３．１０−ジメチル−８−フルオロ−５−デアザフラビ
ン０．２６ｇ　（０，００１ｍｏｌ）及び炭酸カリウム
０．２８ｇ　（０，００２ｍｏｌ）の混合物をベンジル
アルコール３ｍｌ中で９０℃で１０時間かく拌しながら
加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で
処理して濾過した。酢酸から再結晶して８−ベンジルオ
キシ−３，１０−ジメチル−５−デアザフラビンの淡黄
色針状晶を０．３２ｇ得た（収率９６％）。

融　　点：２９８℃、　　Ｉｌ／ｅ　　：３３１　　（
Ｍ”）ＮＭＲ：δ（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。

３．８５（３１１，ｓ、３−Ｍｅ）、４．３８　（３１
１，ｓ、ｌＯ−Ｍｅ）　。

５．５２　（２ＪＩ、ｓ、ｂｅｎｚｙｌｌｃ　ＩＩ）、
　７．３０〜８．４５（８１１，ａｒｏａ＋ａｔｉｃ　
）り、　９．５８　（１１１，ｓ、５−１１）元素分析
値（％）：Ｃ２ｏＨ１□Ｎ３０２ＣＨＮ 計算値　７２．４９　５．１７　１２．６８実測値　７
２．６　５．１５　１２゜５５実施例７３−メチル−１
０−フェニル−５−プローアニリノ−３−メチルウラシ
ル（２，５ｍｍｏｌ）及び０−ブロモベンズアルデヒド
の混合物をｎ−ブタノール（３０ｍｌ）中で３時間還流
下に加熱した。反応混合物を冷却すると、０−ブロモフ
ェニルビス−（６−アニリノ−３−メチルウラシル−５
−イル）メタンの粗結晶が得られた。これを、ｎ−ブタ
ノールで再結晶した（収率９０％）。融点は２５８〜２
６１℃（分解）。この中間体（０，５ｇ。

０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　（２０ｍｌ）中で３時間
加熱還流し、冷却後、ＤＭＦで再結晶して３−メチル−
１０−フェニル−５−デアザフラビンを得た（収率９５
％）。

融　　点：　＞　　３３０℃。

元素分析値（％）：Ｃｌ８Ｈ１３Ｎ３０２ＣＨＮ 計算値　７１．３　４．３　１３．９ 実測値　７１．０　４Ｊ　　１３．９ 実施例８５−クロロ−３，１０−ジメチル−５−アザフ
ラビン ３．１０−ジメチル−５−デアザフラビン（３，０５ｍ
ｍｏｌ）を、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３，７７
ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣ！１３　　（５ｍｌ）溶液に加
え、溶温でかく拌する。１５０分後、反応液を減圧下濃
縮し、残留物をＤＭＦ−エーテル溶液から再結晶して、
４ａ、５−エポキシ−３，１０−ジメチル−５−デアザ
フラビンを得た（収率９２％、融点２１７°Ｃ）。

ｂ）　　５−クロロ−３，ＩＯ−ジメチル−５−デアザ
フラビン ４ａ、５−エポキシ−３，１０−ジメチル−５−デアザ
フラビン（２［１１１１１０１）をｆ）ＭＦ−ＰＯＣ，
Ｃ３（５：１）の溶液（３ｍｌ）中で、２時間９０℃で
加熱し、その後冷却して、５−クロロ−３，ｉｏ−ジメ
チル−５−デアザフラビンを得た（収率７４％）。

融　　点：２４７　℃ 元素分析値 （％） ”　１３ＨＩＯ”　Ｎ３０２ ＣＨＮ 計算値　５Ｂ、６３　３．６８　１５．２４実測値　５
Ｂ、７０　３．６１　１５．０２５−Ｎ−ブチルアニリ
ノウラシル（１ｍｍｏｌ）とｍ−フルオロベンズアルデ
ヒド（１，５１１１ｍｏｌ）とをＤＭＦ　（２０ｍｌ巾
で５時間加熱還流して、５−ｍフルオロフェニル−１０
−ブチル−５−デアザフラビンを得た（収率２２％）。

融　　点：＞３００　℃。

元素分析値（％）：Ｃ２□Ｈ１８ＦＮ３０２ＣＨＮ 計算値　６９．４０　４．９９　　Ｌｌ、５６実測値　
６９．５１　４．７４　１１．５５物番号１２９） ａ）　ビス−（ウラシル−６−イルアミノ）オクタン ６−クロロウラシル（６，８ｍｍｏｌ）と１．８−ジア
ミノオクタン（３，４ｍ１Ｉｌｏｌ）とをｎ−ブタノー
ル（２０ｍ１　）中で８時間加熱還流し、反応終了後冷
却した。母液を減圧下で溜去し、残渣を氷酢酸から再結
晶してビス−（ウラシル−６−イルアミノ）オクタンの
無色結晶を得た（収率８０％、融点〉３３０℃）。

ビス−（ウラシル−６〜イルアミノ）オクタン（１，４
ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３
，４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　（２０ｍｌ）中で８時間加熱
還流し、反応終了後冷却した。母液を減圧下で溜去し、
残渣をＤＭＦから再結晶してビス＝　（８−クロロ−５
−デアザフラビン−１０−イル）オクタンを黄色粉末と
して得た（収率５２％）。

融　　点：＞３３０　℃。

元素分析値（％）：Ｃ３ｏＨ２６Ｃｇ２Ｎ６０４ＣＨＮ 計算値　５９．５　４．３　１３．９ 実測値　５９．７　４．２　１３．５ ６−クロロウラシル（０，Ｏｌｍｏｌ）とチオフェノー
ル（０，Ｏｌｍｏｌ）とをピリジン（３０ｍｌ）中で１
時間還流した。ピリジンを減圧下除き、残留物を水で処
理して結晶を得て、これを濾過し、エーテルで洗浄した
。エタノールから再結晶して６−フェニルチオウラシル
を無色針状結晶として得た（収率９２％、融点２７５°
Ｃ）。

ｂ）　　６−フェニルチオ−５−ホルミルウラシル６−
フェニルチオウラシル（０，ＯＬｍｃｌ）を、ＤＭＦ−
ＰＯＣ，Ｑ　　混合物に加え、９０℃で２時間加熱した
。反応混合物に氷水を加え、沈殿物を濾過した。エタノ
ールから再結晶して淡かつ色の針状結晶を得た（収率９
６％、融点〉３００℃）。

ｃ）　　１０−チア−５−デアザフラビン６−フェニル
チオ−５−ホルミルウラシル（０，００５ｍｏｌ）をポ
リリン酸（３ｍｌ　）中に分散させ、混合物を１２０℃
で２時間かく拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し
、生じた結晶を炉別した。

ＤＭＦから再結晶して、赤かっ色のｉｏ−チア−５−デ
アザフラビンを得た（収率８８％）。

融　　点：　＞　３００℃。

元素分析値（％）：Ｃ１、Ｈ６Ｎ２Ｏ。ＳＣ，ＨＮ 計算値　５７．３７　２．６３　１２．１７実測値　５
７．５８　２．８３　１２．５３６−クロロウラシル（
０，０１ａ＋ｏｌ）とフェノール（０，０３ｍｏ１）と
に２ＣＯ３（０，０５ｍｏｌ）との混合物を、ＤＭＦ　
（２０ｍｌ）中で１０時間かく拌還流した。反応混合物
を減圧下で濃縮し、残留物をエーテルで処理して過剰の
フェノールを除いた。こうして得た結晶を水に分散させ
酢酸で中和して、粗結晶を炉別した。エタノールから再
結晶して６−フニノキシウラシルを無色結晶として得た
（収率５３％、融点２７０°Ｃ）。

ｂ）　　５−ホルミル−６−フェノキシウラシル６−フ
ェノキシウラシル（０，００５ｍｏｌ）をＤＭＦ　−Ｐ
ＯＣ４）　３　（５ｍｌ：　１ｍ１）の混合物に加え、
９０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、生
じた沈殿を炉別し、デシケータ−中で五酸化リンにより
乾燥した。得られた化合物は再結晶を行うと不安定にな
るので、精製することなくそのまま次の反応に用いた。

ｃ）１０〜オキサ−５−デアザフラビン前記のようにし
て得た５−ホルミル−６−フニノキシウラシル（０，０
０５ｍｏｌ）をポリリン酸（７ｍｌ、　）に分散し、混
合物を１２０℃で２時間かく拌した。

冷却後、反応混合物を氷水で希釈し、生じた結晶を炉別
し、酢酸：無水酢酸（ｌｏｌｌ）の混合溶媒から再結晶
して、黄色板状晶の１０−オキサ−５デアザフラビンを
得た（収率８６％）。

融　　点：　３２５℃。

元素分析値（％）：　ＣＩＬＨ６Ｎ２０ａＣＨＮ 計算値　６１．８８　２．８２　１３．０８実測値　６
１．５７　２．９３　１２．９２前記第１表〜第４表に
掲げた本発明化合物のうち、実施例１〜実施例１２で触
れなかったその他の化合物についても、同様にして相当
する出発物質からそれぞれの製法によって合成した。こ
のようにして得られた本発明化合物の物性を第５表に示
す。

（注１）　　Ｃ−５：δ値とはＮＭＲ分析における５−
デアザフラビン環の５位の炭素に結合しているプロトン
のδ値（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中）を意味する。

（注２）　不安定なため再結晶は行なわなかった。

（注３）　対応する５−ヒドロキシ−５−デアザフラビ
ンをＰＯＣｌ３でクロル化して得たものと同定する。（
元素分析は行なわなかった。）（注４）　化合物番号１
３９〜１４９の化合物のＮＭＲデータは次の通りである
。

化合物　ＮＭＲデータ：δ（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）ｐｐ１１
１番号 ３９ ４０ ４１ ４２ ４３ ７．９９〜９．０２（４Ｈ，Ａｒ）Ｉ）、　１０．０２
（ＬＨｌｓ、Ｃ５−３）８．１２〜９．１８（３Ｈ，Ａ
ｒＨ）、　１０．０４（ＩＨｌＳ、Ｃ５−Ｈ）２．８２
　（３Ｈ，ｓ、Ｃ７＋　ＣＨ３）　、　７．９８〜８．
７２（３Ｈ，ＡｒＨ）、　１０．００（１１（、ｓ、Ｃ
５−）ｌ）３．６８　（３ｔ（、ｓ、Ｎ　　−Ｃ！−１
３）　、　８．０５〜８．８５（４１１，Ａｒ１１）、
　１０．０５（ＩＩＩ、ｓ、Ｃ５−ＩＤ３．６８　（３
１１，ｓ、Ｎ３−　ＣＩ＋３）　、　８．１０〜８．８
０（３１１，Ａｒ１１）、　９．９５　（ＩＩＬｓ−Ｃ
５−ＩＩ）化合物 番号 ＮＭＲデータ：δ（ＣＦ３Ｃ０２Ｈ）ｐｐｒＩｉ４４ ４５ ４Ｂ ４７ ４８ ４９ ２．８０　（ｓｏ、ｓ、Ｃ７−Ｃｌ５）　、　３．６８
（３Ｈ，ｓ。

Ｎ　ｓ　−ＣＨ３）　、　８．１１〜８．６９（３ｔ（
、ＡｒＨ）。

９．９７　（ＬＨｌｓ、Ｃ５−ｔ（） ２．８６　（３Ｈ２ｓ、ＣＢ　−Ｃｌ１３）　。

３．６８　（３１１，Ｓ、Ｎ３−Ｃ１ｒ３）　、　７．
９５〜８．７７（３Ｈ１Ａｒｌ（）、９．９４　（１１
１，Ｓ、Ｃ５−ＩＩ）２．９３　（３１Ｌｓ、Ｃｇ　−
ＣＨ１３）　。

３．６８　（３１１，ｓ、Ｎ３−Ｃ１１３）、　７．９
５〜８．８２（３Ｈ，Ａｒ１１）、　１０．０１＜１１
１．ｓ、Ｃ５−Ｉｔ）７．２０〜８．０５　（５１１，
Ｎｓ　−Ａｒｌｌ）　、　８．０５〜８．９２（４Ｈ，
ＡｒＨ）、　１０．０３（ＩＨｌｓ、Ｃ５−）１）７．
２８〜７．９６　（５１１，Ｎ３−Ａｒｌｌ）　、　８
．２３〜８．８４（３Ｈ，ＡｒＨ）、　１０．０３（Ｉ
Ｈｌｓ、Ｃ５−Ｉｆ）２．８０　（３Ｈ１ｓ、Ｃ７−Ｃ
！（３）　、　７．２６〜７．８１（５Ｈ，Ｎ５−Ａｒ
Ｈ）　、　８．２８〜８．６８（３Ｈ，ＡｒＨ）。

１０．０２（ＬＨｌＳ、Ｃ５−８） （ｔｔ　５　） 化合物番号１５０−１５３　、１５５　、１５６．１５
９−１８１１７）化合物のＵｖ及び可視光線吸収並びに
５−デアザフラビン環の５位の炭素に結合しているプロ
トンのδ値は次の通りである。

ＵＶ及び可視光線吸収 λ　（ＣＨＣｇ３）　ｎｓ（Ｉｏｇε）ａＸ ３１９（−）　、　３７０（−）　、　３１１７（−）
　、　４０９（−）（ａ）３２２（４，０２）　、　３
７１（４，０３）　、　３８ｇ（４，１２）　、　４０
ｇ（３，９６）３２３（４，１２）　、　３７７（４，
０７＞　、　３９７（４，１９）　、　４１９（４，０
７）３３４（４，０７）　、　３７３（４，２４）　、
　３９１（４，３６）　、　４１４（４，２２）３１７
（４，１０）　、　３８０（４，０２）　、　３９９（
４，１１）　、　４２０（３，９８）３２５（４，０４
）　、　３７２（４，２０）　、　３９２（４，２９）
　、　４１３（４，１０）３２５（４，１１）　、　３
７０（４，１７）　、　３８９（４，２５）　、　４１
０（４，０９）３１７（４，０９）　、　３８０（４，
０５）　、　３９７（４，１５）　、　４２１（３，９
９）３１６（４，１０）　、　３７ｇ（４，０８）　、
　３９７（４，１５）　、　４２０（４，００）（ａ）
この化合物は溶媒に難溶のため ｏｇεのデータは得られなかった。

（注６）化合物番号１５０〜１５３．　１５５．　１５
６゜１５９〜１６（の化合物はいずれも酢酸と無水酢酸
の混合溶媒（混合比１０　：　１）から再結晶した。

本発明の化合物は、種々の腫瘍細胞に対して抗腫瘍活性
を有することから、制癌剤として利用することが可能で
ある。

以下の薬理実験により、本発明化合物が優れた抗腫瘍性
を有することを説明する。

薬理実験：各種培養腫瘍細胞のｉｎ　ｖｌｔｒｏでの増
殖に及ぼす影響 各種培養腫瘍細胞（１０４個）及び被検化合物を含む培
養液を９６穴プレート（ＦＡＬＣＯＮ　　３０７２）の
各式に２００μＱになるように加え、３７°Ｃ，５％Ｃ
Ｏ２−９５％空気下で７２時間培養した。培養後、ＭＴ
Ｔ　（３−（４，５−ジメチル−チアゾール−２イル）
−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド〕溶液
（２ｍｇ／ｍｌ）を２５μＱずつ各式に添加し、さらに
４時間３７℃、５％Ｃｏ２−９５％空気下でインキュベ
ートした。培養液を除去後、１．５０μＱのジメチルス
ルホキシドを各式に加えて形成したＭＴＴ−フォルマザ
ンを溶解しマイクロプレート光度計を用いて５４０ｎｍ
における吸光度を測定し、細胞数の指標とした。以下の
式により抑制率を算出し、５０％抑制する被検化合物の
濃度（ＩＣ５ｏ）を求めた。

抑制率（％）＝ なお、各種腫瘍細胞株は１０％ＦＣ８を含むＲｐ　Ｍｆ
１１６４０培地（白水製薬）で培養した。

得られたＩＣ５ｏ値（μｇ／ｃｎｌ）を第６表にまとめ
た。

第 表 第 ６ 表 （つづき） 第 表 （つづき） 第 表 （つづき） 第 表 （つづき） ヘ ｚＫ （つづき） 第６表から明らかなように、本発明化合物は各種培養腫
瘍細胞に対し、優れた増殖抑制効果を示し、制癌剤とし
て有用である。

本発明の制癌剤の投与方法には特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度な
どに応じて腫瘍治療における一般的な方法が適用できる
。なすわち、注射剤として単独で若しくはブドウ糖、ア
ミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内に投与され、
あるいは、単独で皮下、筋肉内若しくは腹腔内へ投与さ
れる。また、錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤
又はカプセル剤の形で経口投与することもできる。

更には、坐剤として直腸内への投与及び外用剤として塗
布・点滴することも可能である。

本発明の制癌剤の投与量は、対象肺癌を有効に阻止し得
る量であればよく、例えば、投与化合物、腫瘍の症状、
投与経路、剤型などにより変動し得る。一般に、本発明
化合物の一回の投ＩＸｊ−量は０、ｌ〜５００■／　ｋ
ｇ体重、その上限は好ましくは約２５０　ｍｇ／ｋｇ体
重、更に好ましくは約１００ｍｇ／ｋｇ体重とするのが
良く、注射剤の場合、その上限は約５０■／　ｋｇ体重
程度の場合が多い。投与回数は１日に１回〜６回の範囲
で適宜選択される。

本発明化合物を制癌剤として投与する場合は、ヒ述のよ
うに一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常
使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、
表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用い
て調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療
目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、
乳剤、散剤、液剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙
げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て当該技術分野で公知のものを広く使用できる。例えば
、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、
炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸な
どの賦形剤、水、エタノール、プロパツール、単シロッ
プ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキ
シメチルセルロース、メチルセルロース、リン酸カリウ
ム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン
、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖な
どの崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添
加油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩、ラウリ
ル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デン
プンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベント
ナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、
ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールな
どの滑沢剤などが挙げられる。

さらに、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例
えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコ
ーティング錠あるいは多層錠とすることができる。乳剤
の形態に成形する場合は、担体として当該技術分野で従
来公知のものを広く使用できる。例えば、ブドウ糖、乳
糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タル
クなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラ
チンなどの結合剤、ラミナラン末、カンテン末などの崩
壊剤などが例示できる。重刑の形態に成型するに際して
は、担体として従来公知のものを広く使用できる。例え
ば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコー
ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチンなどが挙げ
られる。注射剤として調製される場合には、液剤、乳剤
及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが望ま
しい。

これら液剤、乳剤及び懸濁剤を調製するに際しては、稀
釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべ
て使用することができる。例えば、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げる
ことができる。なお、この場合、等優性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを制
癌剤中に含有せしめてもよく、また、通常の溶解補助剤
、緩衝剤、無痛化剤などを含有せしめてもよい。更に必
要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤や
他の医薬品を当該制癌剤中に加えてもよい。

以下に、本発明化合物を用いた制癌剤の製剤例を示す。

製剤例　１（錠剤） （１）化合物番号７５の化合物　　　　　５ｇ（２）乳
　　　　糖　　　　　　　　　　　　　５０ｇ（３）コ
ーンスターチ　　　　　　　　３０ｇ（４）結晶セルロ
ース　　　　　　　　２５ｇ（５）メチルセルロース　
　　　　　　２ｇ（６〉ステアリン酸マグネシウム　　
　　１ｇ化合物番号７５の化合物、乳糖、コーンスター
チ及び結晶セルロースを充分混和し、メチルセルロース
の５％水溶液を加えて顆粒化し乾燥する。

乾燥した顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合し、錠
剤機で打錠して錠剤１錠当り有効成分（１）を５■含有
する錠剤を製造する。

製剤例　２（カプセル剤） （１）化合物番号１５８の化合物　　　　５ｇ（２）乳
　　　　糖　　　　　　　　　　　　１２０ｇ（３）デ
ンプン　　　　　　　　３０ｇ（４）タルク　　　　　
　　５ｇ （５）ステアリン酸マグネシウム　　　　２ｇ全戊分を
細かく粉末にし、均一な混合物になるように充分撹拌し
たのち、硬質ゼラチンカプセルに充填し、カプセル１個
当り有効成分５■を含有するカプセル剤を製造する。

製剤例　３（注射剤） （１）化合物番号８７の化合物　　　　　１ｇ（２）プ
ロピレングリコール　　　　　　３ｇ（３〉ポリオキシ
エチレン ソルビタンモノオレエート２ｇ （４）メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　０．１ｇ：（５
）メチル−パラベン　　　　　　　０．１８　ｇ（６）
プロピル−パラベン　　　　　　　０．０２　ｇ（７）
注射用水にて　　　　　　全量１００ｍ１上記のプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエート、メチル−パラベン
及びプロピル−パラベンに化合物番号８７の化合物を混
合し、撹拌する。

得られた溶液にメタ重亜硫酸ナトリウムを加え、更に注
射用水にて全Ｉｎ　１００ｍ１とし、ミリポアフィルタ
−で滅菌濾過した後、ガラスアンプルに充填して注射剤
を特徴する

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I で表わされる５−デアザフラビン化合物
   。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は、水素原子、アルキル基、ハロゲン置
   換アルキル基、カルボキシ置換アルキル基、アルキルオ
   キシカルボニルアルキル基、又はフェニル基を表わし、 Ｒ＿２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、
   アルキルアミノ基、フェニル置換アルキルアミノ基、ヒ
   ドロキシ置換アルキルアミノ基、アルコキシ基、ピリジ
   ル基、フェニル基、又はハロゲン原子若しくはニトロ基
   若しくは低級アルコキシ基若しくはトリフルオロメチル
   基のうちの一つで置換されたフェニル基を表わし、 Ｒ＿３は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシ
   基、フェニル置換低級アルコキシ基、低級アルキルアミ
   ノ基、フェニル置換低級アルキルアミノ基、又は低級ア
   ルキルスルホニル基を表わし、 Ｒ＿４は、水素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｘは、
   硫黄原子、酸素原子、又は基＝Ｎ−Ｒ＿５を表わす。 ここにおいて、Ｒ＿５は、アルキル基、シクロアルキル
   基、フェニル置換低級アルキル基、フェニル基、ハロゲ
   ン原子若しくは低級アルキル基若しくは低級アルコキシ
   基のうちの一つで置換されたフェニル基、低級アルキル
   ジ置換フェニル基、ナフチル基、低級アルキルジ置換ア
   ミノナフチル基、又は次の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この場合、上記一般式 I は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿１、Ｒ＿３及びＲ＿４は上で定義した意味
   を表わし、ｎは１から２０までの整数を表わす。）を表
   わす。） ２、有効成分として一般式 I で表わされる５−デアザ
   フラビン化合物の１種又は２種以上を含有することを特
   徴とする制癌剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は、水素原子、アルキル基、ハロゲン置
   換アルキル基、カルボキシ置換アルキル基、アルキルオ
   キシカルボニルアルキル基、又はフェニル基を表わし、 Ｒ＿２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、
   アルキルアミノ基、フェニル置換アルキルアミノ基、ヒ
   ドロキシ置換アルキルアミノ基、アルコキシ基、ピリジ
   ル基、フェニル基、又はハロゲン原子若しくはニトロ基
   若しくは低級アルコキシ基若しくはトリフルオロメチル
   基のうちの一つで置換されたフェニル基を表わし、 Ｒ＿３は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシ
   基、フェニル置換低級アルコキシ基、低級アルキルアミ
   ノ基、フェニル置換低級アルキルアミノ基、又は低級ア
   ルキルスルホニル基を表わし、 Ｒ＿４は、水素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｘは、
   硫黄原子、酸素原子、又は基＝Ｎ−Ｒを表わす。 ここにおいて、Ｒ＿５は、アルキル基、シクロアルキル
   基、フェニル置換低級アルキル基、フェニル基、ハロゲ
   ン原子若しくは低級アルキル基若しくは低級アルコキシ
   基のうちの一つで置換されたフェニル基、低級アルキル
   ジ置換フェニル基、ナフチル基、低級アルキルジ置換ア
   ミノナフチル基、又は次の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この場合、上記一般式 I は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿１、Ｒ＿３及びＲ＿４は上で定義した意味
   を表わし、ｎは１から２０までの整数を表わす。）を表
   わす。）