JPH0363298A - コロニー形成刺激因子・脂質複合体 - Google Patents
コロニー形成刺激因子・脂質複合体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(利用分野)
本発明はコロニー形成刺激因子および脂質からなるコロ
ニー形成刺激因子・脂質複合体に関する。
ニー形成刺激因子・脂質複合体に関する。
(従来技術)
コロニー形成刺激因子(以下、C3F)は顆粒球やマク
ロファージの増殖と分化を促進する内因性因子である。
ロファージの増殖と分化を促進する内因性因子である。
C3Fは骨髄の顆粒球・マクロファージの幹細胞(GM
−CFU)に働き、1)顆粒球を形成するG−C3F
(顆粒球−〇S F)、2)単球マクロファージを形成
するM−C3F(マクロファージ−CSF)、3)顆粒
球とマクロファージも両方形成するGM−C3Fなどに
分類される。また、直接骨髄のGM−CFUには作用せ
ず、血液中の単球に働きGM−C8Fの分泌を促し、間
接的にマクロファージや顆粒球を増殖するC3 F−H
Uも、人尿から精製されている。
−CFU)に働き、1)顆粒球を形成するG−C3F
(顆粒球−〇S F)、2)単球マクロファージを形成
するM−C3F(マクロファージ−CSF)、3)顆粒
球とマクロファージも両方形成するGM−C3Fなどに
分類される。また、直接骨髄のGM−CFUには作用せ
ず、血液中の単球に働きGM−C8Fの分泌を促し、間
接的にマクロファージや顆粒球を増殖するC3 F−H
Uも、人尿から精製されている。
(発明が解決しようとする課題)
ところが、C3Fは血中での半fIi0が短いため、薬
理効果を発現させるためには比較的大量にしかも頻回に
用いなければならないという課題がある。
理効果を発現させるためには比較的大量にしかも頻回に
用いなければならないという課題がある。
そこで、本発明者らは上記の事情に鑑みて種々検討を重
ねた結果、CSFを脂質との複合体とすることにより、
血中での半減期を延ばし、生物学的有用性(バイオアベ
イラビリティ−)を高めることを見出して本発明を完成
した。
ねた結果、CSFを脂質との複合体とすることにより、
血中での半減期を延ばし、生物学的有用性(バイオアベ
イラビリティ−)を高めることを見出して本発明を完成
した。
(課題を解決するための手段)
本発明のC3Fは、顆粒球やマクロファージの増殖と分
化を促進する蛋白質因子であれば特に限定されない。
化を促進する蛋白質因子であれば特に限定されない。
このようなC3Fとして、公知のG−C3F、M−C3
F、GM−CSF、、C3F−HU (人尿由来C3F
ともいう) 、multi −CS F (I L3)
などが例示される。
F、GM−CSF、、C3F−HU (人尿由来C3F
ともいう) 、multi −CS F (I L3)
などが例示される。
C3Fの調製方法としては、人尿からの精製、C3F産
生細胞の培養、遺伝子工学法などの手法が挙げられる。
生細胞の培養、遺伝子工学法などの手法が挙げられる。
具体的には、特開昭54−140707 、同63−5
4398、同63−290900 、同63−2504
00等に開示されている。
4398、同63−290900 、同63−2504
00等に開示されている。
又、本発明において、その有効成分として、上記C3F
の活性ペプチド断片を利用してもよく、あるいはその断
片誘導体を利用してもよい。
の活性ペプチド断片を利用してもよく、あるいはその断
片誘導体を利用してもよい。
C3Fの比活性としては10h〜109単位/■蛋白程
度が例示される。
度が例示される。
(ii )脂質
脂質は小胞体(リポソーム)を作りうるちのであれば特
に限定されない、そのような脂質としては、リン脂質、
糖脂質、誘導脂質などが挙げられる。
に限定されない、そのような脂質としては、リン脂質、
糖脂質、誘導脂質などが挙げられる。
当該複合体を形成するためのリン脂質は、生理的に許容
され、そして代謝されうる無毒のリン脂質であればいず
れも本発明に用いられる。たとえば、ホスファチジルコ
リン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホス
ファチジルグリセリン、ホスファチジルエタノールアミ
ン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン
、ジセチルホスフェート、リゾホスファチジルコリン(
リゾレシチン)、あるいはこれらの混合物である大豆リ
ン脂質、卵黄リン脂質などが用いられる。
され、そして代謝されうる無毒のリン脂質であればいず
れも本発明に用いられる。たとえば、ホスファチジルコ
リン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホス
ファチジルグリセリン、ホスファチジルエタノールアミ
ン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン
、ジセチルホスフェート、リゾホスファチジルコリン(
リゾレシチン)、あるいはこれらの混合物である大豆リ
ン脂質、卵黄リン脂質などが用いられる。
好゛ましいリン脂質としては、大豆あるいは卵黄のリン
脂質が例示される。
脂質が例示される。
糖脂質としてはセレブロシド、硫脂質
(Sulfatide) 、ガングリオシドなどが例示
される。
される。
誘導脂質としてはコール酸、デオキシコール酸などが例
示される。
示される。
小胞体(リポソーム)の構造としてはマルチラメラベシ
クル(MLV)、スモールユニラメラベシクル、ラージ
ユニラメラベシクル、リバースフェーズエバボレーシッ
ンベシクルなどが例示される。
クル(MLV)、スモールユニラメラベシクル、ラージ
ユニラメラベシクル、リバースフェーズエバボレーシッ
ンベシクルなどが例示される。
(iii)複合体化
具体的にリン脂質の場合で説明する。
リン脂質は、溶媒、たとえばクロロホルム、エタノール
などに熔解して十分に混合し、容器を減圧乾燥して溶媒
を留去し、容器の内面にリン脂質を薄く付着させてリン
脂質のフィルムを形成させる。この場合、好ましくは、
リン脂質の安定化のために抗酸化剤、たとえばトコフェ
ロール(ビタくンE)を、好適にはリン脂質に対する重
量%が約0.01〜0.5%(−八)程度になるように
添加する。
などに熔解して十分に混合し、容器を減圧乾燥して溶媒
を留去し、容器の内面にリン脂質を薄く付着させてリン
脂質のフィルムを形成させる。この場合、好ましくは、
リン脂質の安定化のために抗酸化剤、たとえばトコフェ
ロール(ビタくンE)を、好適にはリン脂質に対する重
量%が約0.01〜0.5%(−八)程度になるように
添加する。
形成された脂質薄膜に(i)のCSFをpH4〜11好
ましくはpH6〜7に調整した緩衝液(例えば、クエン
酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、生理食塩溶液な
ど)に加えて溶解した溶液と接触させ、すばやく振とう
又は撹拌する。ここにC3F含有溶液添加量は蛋白質と
して脂質薄膜の形成に用いたリン脂質の1に対し、o、
oi〜10重量部である。
ましくはpH6〜7に調整した緩衝液(例えば、クエン
酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、生理食塩溶液な
ど)に加えて溶解した溶液と接触させ、すばやく振とう
又は撹拌する。ここにC3F含有溶液添加量は蛋白質と
して脂質薄膜の形成に用いたリン脂質の1に対し、o、
oi〜10重量部である。
なお、脂質薄膜の調製に際し、コレステロール、ホスフ
ァチジン酸、ジセチルホスフエート、ステアリルアミン
、バルミチン酸などの脂肪酸等を安定化剤として添加し
てもよいゆ また、本発明製剤はアルブミン、デキストラン、ビニル
重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシ
エチル澱粉から選ばれた高分子物質を安定化剤として配
合してもよい。
ァチジン酸、ジセチルホスフエート、ステアリルアミン
、バルミチン酸などの脂肪酸等を安定化剤として添加し
てもよいゆ また、本発明製剤はアルブミン、デキストラン、ビニル
重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシ
エチル澱粉から選ばれた高分子物質を安定化剤として配
合してもよい。
当該高分子物質安定化剤は、薬物と共にリポソーム内の
空隙に取りこまれていてもよいし、また薬物を取りこん
だリポソーム製剤に添加配合(即ち、リポソーム外に添
加・配合)してもよい。もちろんリポソームの内外とも
に配合してもよいことはいうまでもない。
空隙に取りこまれていてもよいし、また薬物を取りこん
だリポソーム製剤に添加配合(即ち、リポソーム外に添
加・配合)してもよい。もちろんリポソームの内外とも
に配合してもよいことはいうまでもない。
当該安定化剤の添加量は脂質1重量部に対して0.5〜
10重量部、好ましくは1〜5重量部である。
10重量部、好ましくは1〜5重量部である。
好ましくは次いで超音波処理を施し、粒子径を3μ以下
に調整する。超音波処理の条件としては0°C〜70℃
、好ましくは35°C〜45℃、l〜60分間程度であ
る。
に調整する。超音波処理の条件としては0°C〜70℃
、好ましくは35°C〜45℃、l〜60分間程度であ
る。
かくしてC3F・リン脂質複合体が形成される。
粒子径は約0.02〜3μm、好ましくは約0.025
〜0.1 μmとなる。
〜0.1 μmとなる。
複合体の単離・精製は遠心分離、ゲル濾過など自体既知
の手段にて行うことができる。
の手段にて行うことができる。
複合体は、次いで要すれば生理的に許容される水溶液で
洗浄し、除菌濾過、分注を行い、液状製剤、ペレット状
、懸濁状製剤として調製する。製剤化は医薬品の製法に
おいて広く公知の方法に準する。又本製剤は、液状製剤
を凍結させた後減圧下で乾燥させ、凍結乾燥製剤として
も提供される。
洗浄し、除菌濾過、分注を行い、液状製剤、ペレット状
、懸濁状製剤として調製する。製剤化は医薬品の製法に
おいて広く公知の方法に準する。又本製剤は、液状製剤
を凍結させた後減圧下で乾燥させ、凍結乾燥製剤として
も提供される。
本発明の複合体は白血球減少症、感染症、白血病、骨髄
・顆粒球減少症、造血器疾患、骨髄性白血病、悪性腫瘍
、免疫系増強、血症板減少症の治療に用いられる。
・顆粒球減少症、造血器疾患、骨髄性白血病、悪性腫瘍
、免疫系増強、血症板減少症の治療に用いられる。
その投与量としては、症状等に応じて患者成人−回当た
り10″〜10&単位/kg体重程度が例示される。ま
た、投与経路としては、たとえば静注または点滴静注、
筋肉内、皮下などが挙げられる。
り10″〜10&単位/kg体重程度が例示される。ま
た、投与経路としては、たとえば静注または点滴静注、
筋肉内、皮下などが挙げられる。
(効果)
本発明の複合体はC3Fそのものに比べて、生体内、特
に血中での消失を抑え、血中濃度を上昇させることがで
きる。
に血中での消失を抑え、血中濃度を上昇させることがで
きる。
従って、C3F本来の性質と併せて、C3Fの薬理活性
を増強することができる。
を増強することができる。
(実施例)
本発明をより詳細に説明するために実施例および実験例
を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるも
のではない。
を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるも
のではない。
ただし、実施例および実験例中で用いられる略号は以下
の通り。
の通り。
EPC: egg phosphatidylcho
lineMLV: llultilamellar
vesicleS^: stearylamin
e 実施例1 ボソームMLV の 25麟I容のナシ型フラスコにEPC300μmol
のクロロホルム溶液を入れ、ロータリーエバポレーター
で溶媒を除去し、脂質薄膜を調製した。これを−旦クロ
ロホルム溶解し再度、ロータリーエバポレーターで溶媒
を除去し、脂質薄膜を調製した。
lineMLV: llultilamellar
vesicleS^: stearylamin
e 実施例1 ボソームMLV の 25麟I容のナシ型フラスコにEPC300μmol
のクロロホルム溶液を入れ、ロータリーエバポレーター
で溶媒を除去し、脂質薄膜を調製した。これを−旦クロ
ロホルム溶解し再度、ロータリーエバポレーターで溶媒
を除去し、脂質薄膜を調製した。
このクロロホルムによる再溶解・蒸発操作を3回繰り返
した。フラスコをデシケータ−に入れ真空ポンプで1時
間吸引した。フラスコに参考例1により調製したm−C
3F(10’単位/ml) 0.6ml入れ、Vor
texミキサーで懸濁させた。
した。フラスコをデシケータ−に入れ真空ポンプで1時
間吸引した。フラスコに参考例1により調製したm−C
3F(10’単位/ml) 0.6ml入れ、Vor
texミキサーで懸濁させた。
ニ −ション
脂質懸濁液の入ったナシ型フラスコをソニケークーにセ
ットし、試験管の液相部を恒温水槽の水中に浸してソニ
ケーションした。ソニケーション条件はプローブ型ソニ
ケーターを用い、液温so’c以下で行った。
ットし、試験管の液相部を恒温水槽の水中に浸してソニ
ケーションした。ソニケーション条件はプローブ型ソニ
ケーターを用い、液温so’c以下で行った。
−i」d見場−
リポソーム分散液を次のようにしてゲル濾過を行った。
5ephacryl S〜400ゲルを充填したカラ
ム(φ 1.OX18cm)をゼラチン人りトリス緩衝
液plI7.4で平衡化したものでゲル濾過を行った。
ム(φ 1.OX18cm)をゼラチン人りトリス緩衝
液plI7.4で平衡化したものでゲル濾過を行った。
ボイド付近に溶出された脂質溶出画分を回収した。
実施例2
EPC300a mol の代わりに[+PC240u
+sol およびSA 60 μ1lol を用いる
以外は全て実施例1に準じて行い、同様に乾燥品を得た
。
+sol およびSA 60 μ1lol を用いる
以外は全て実施例1に準じて行い、同様に乾燥品を得た
。
参考例1
健常人の尿200 ffiをP I+ 8 、5に調整
し、沈殿物を濾過除去し、分画分子量50.000ダル
トンの限外濾過膜(アミコン社、H10X50)で濃縮
と脱塩を行った、次に、濃縮液をpH7,0に調整し、
密封容器内で60°C110時間加熱殺菌した。殺菌後
、遠心骨jl (5,000にg 30分間)して沈殿
物を除去した後、0.02Mリン酸緩衝液(pH7,2
)で平衡化したDEAE−セルロースと混合し、吸着さ
せた。DEAE−セルロースを0.02Mリン酸緩衝液
、0.05M食塩添加0゜02MIJン酸緩衝液(pH
7,2)で溶出させた。
し、沈殿物を濾過除去し、分画分子量50.000ダル
トンの限外濾過膜(アミコン社、H10X50)で濃縮
と脱塩を行った、次に、濃縮液をpH7,0に調整し、
密封容器内で60°C110時間加熱殺菌した。殺菌後
、遠心骨jl (5,000にg 30分間)して沈殿
物を除去した後、0.02Mリン酸緩衝液(pH7,2
)で平衡化したDEAE−セルロースと混合し、吸着さ
せた。DEAE−セルロースを0.02Mリン酸緩衝液
、0.05M食塩添加0゜02MIJン酸緩衝液(pH
7,2)で溶出させた。
溶出液を限外濾過膜(アミコン社HI P 10 )で
濃縮して、5ephacryl S −300(ファ
ルマシア社、φ4X80cm)を用い、1M硫安添加緩
衝液(pH7,2)でゲル濾過した。ゲル濾過での分子
量範囲70,000〜150.000ダルトンの両分を
上記1M硫安添加緩衝液で平衡化したPhenyl−5
epharose 4 Bカラム(ファルマシア社製、
φ2X20cm)に吸着させ、次いで0.5M1jil
安添加緩衝液(pH7,2)で溶出させた。溶出液を限
外濾過膜(旭化戒製、NM−3)でfi!iして、TS
KG−3,000SWカラム(東洋曹達型、φ4 X
600mmX 2 )で高速液体クロマトグラフィーに
かけ、分子量範囲70,000〜150.000ダルト
ンの両分を得た。この両分を再度′a縮し、!(+−P
ore RP−304(バイオラド社製、φ4X150
1111)の逆相カラムで0.1M)リフルオロ酢酸を
含む、アセトニトリルo−too%(pH2,0)の直
vAv:4度勾配による高速液体クロマトグラフィーに
かけ、C3Fを溶出し、精製された比活性1.4 X
10’単位/mg・蛋白質のC3Fを得た。
濃縮して、5ephacryl S −300(ファ
ルマシア社、φ4X80cm)を用い、1M硫安添加緩
衝液(pH7,2)でゲル濾過した。ゲル濾過での分子
量範囲70,000〜150.000ダルトンの両分を
上記1M硫安添加緩衝液で平衡化したPhenyl−5
epharose 4 Bカラム(ファルマシア社製、
φ2X20cm)に吸着させ、次いで0.5M1jil
安添加緩衝液(pH7,2)で溶出させた。溶出液を限
外濾過膜(旭化戒製、NM−3)でfi!iして、TS
KG−3,000SWカラム(東洋曹達型、φ4 X
600mmX 2 )で高速液体クロマトグラフィーに
かけ、分子量範囲70,000〜150.000ダルト
ンの両分を得た。この両分を再度′a縮し、!(+−P
ore RP−304(バイオラド社製、φ4X150
1111)の逆相カラムで0.1M)リフルオロ酢酸を
含む、アセトニトリルo−too%(pH2,0)の直
vAv:4度勾配による高速液体クロマトグラフィーに
かけ、C3Fを溶出し、精製された比活性1.4 X
10’単位/mg・蛋白質のC3Fを得た。
得られたC3Fの性状は以下の如くであった。
a)分子量
同一のサブユニット2個から成るホモ2量体であって、
ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気
泳動で測定した分子量が70,000〜90、000ダ
ルトンであり、還元剤で解離させて生物活性を消失させ
たサブユニットについてドデシル硫酸ナトリウム・ポリ
アクリルアミドゲル電気泳動で測定した分子量は、35
,000〜45.000ダルトンである。
ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気
泳動で測定した分子量が70,000〜90、000ダ
ルトンであり、還元剤で解離させて生物活性を消失させ
たサブユニットについてドデシル硫酸ナトリウム・ポリ
アクリルアミドゲル電気泳動で測定した分子量は、35
,000〜45.000ダルトンである。
b)サブユニットのアミノ酸配列
ホモ2量体を構成するサブユニット蛋白質は、第1表に
示す214個乃至238個のアミノ酸配列を有し、12
2番目のアスパラギン(Asn)はそれぞれ、アスパラ
ギン(Asn)−X−スレオニン(Thr)/セリン(
Ser)で表される典型的なN−グリコシド結合部位を
有する。ここでXは任意のアミノ酸を示す。
示す214個乃至238個のアミノ酸配列を有し、12
2番目のアスパラギン(Asn)はそれぞれ、アスパラ
ギン(Asn)−X−スレオニン(Thr)/セリン(
Ser)で表される典型的なN−グリコシド結合部位を
有する。ここでXは任意のアミノ酸を示す。
C)等電点
ポリアクリルア稟ドゲル等電点電気泳動法及びシュクロ
ース密度勾配等電点電気泳動法で測定した等電点(p!
)は、3.1〜3.7である。
ース密度勾配等電点電気泳動法で測定した等電点(p!
)は、3.1〜3.7である。
d)糖鎖のti戒単糖
加水分解後高速液体クロマトグラフィーで分析したとこ
ろ、同定された糖鎖の構成単糖は、マンノース、ガラク
トース、N−アセチルゲルコサ5ン、N−アセチルガラ
クトサミン及びN−アセチルノイラミン酸である。
ろ、同定された糖鎖の構成単糖は、マンノース、ガラク
トース、N−アセチルゲルコサ5ン、N−アセチルガラ
クトサミン及びN−アセチルノイラミン酸である。
e)円二色性スペクトル
円二色性分散針による遠紫外部CDスペクトルは波長2
08ns及び222nsにそれぞれ極小ピークがあり、
α−ヘリックス構造を含んでいる。
08ns及び222nsにそれぞれ極小ピークがあり、
α−ヘリックス構造を含んでいる。
r)熱安定性
60±0.5℃で60分間加熱しても生物活性は失われ
ない。
ない。
g)赤外線吸収スペクトル
凍結乾燥粉末について透過測定法(KBr窓)によりフ
ーリエ変換赤外分光袋W (Nicolet社製)諏 を用いて測定した。本C3Fは1650c11−’、1
201cm−および1133cm−’に強い吸収、15
37C!1−’、1432cm及び1068cm−’に
中程度の吸収を示した。
ーリエ変換赤外分光袋W (Nicolet社製)諏 を用いて測定した。本C3Fは1650c11−’、1
201cm−および1133cm−’に強い吸収、15
37C!1−’、1432cm及び1068cm−’に
中程度の吸収を示した。
h)生理活性
哺乳動物の単球−マクロファージ系細胞のコロニー形成
刺激作用を有する。
刺激作用を有する。
なお、本発明のC3Fのコロニー刺激活性は、マウス骨
髄細胞による単層軟寒天ゲルでのコロニー形成試験法で
測定した。C3F試料を0.3%寒天、20%牛脂児血
清(FC3’)及びマウス骨髄細胞lXl0’個を含む
−cCoy’s 5 A培地1mlと混合し、7.5%
COt通気下、37℃で7日間培養した。
髄細胞による単層軟寒天ゲルでのコロニー形成試験法で
測定した。C3F試料を0.3%寒天、20%牛脂児血
清(FC3’)及びマウス骨髄細胞lXl0’個を含む
−cCoy’s 5 A培地1mlと混合し、7.5%
COt通気下、37℃で7日間培養した。
培養後、50個以上の細胞集塊をコロニーと判定し、形
成されたコロニー数を計測した。コロニー刺激活性は単
位で表現し、1単位は1コロニーを形成させるに必要な
C3Filと規定した。また比活性は、C3F蛋白X1
m1g当り形成されるコロニー数(単位)で表した。そ
の結果、本発明のC3Fは、1.4 X 10”単位/
■・蛋白質の比活性を有していた。また形成されたコロ
ニーをヘマトキシリン−エオシン染色して形態学的に分
類したところ、95%以上のコロニーが単球−マクロフ
ァージから形成されていた。
成されたコロニー数を計測した。コロニー刺激活性は単
位で表現し、1単位は1コロニーを形成させるに必要な
C3Filと規定した。また比活性は、C3F蛋白X1
m1g当り形成されるコロニー数(単位)で表した。そ
の結果、本発明のC3Fは、1.4 X 10”単位/
■・蛋白質の比活性を有していた。また形成されたコロ
ニーをヘマトキシリン−エオシン染色して形態学的に分
類したところ、95%以上のコロニーが単球−マクロフ
ァージから形成されていた。
(ほか3名)
Claims (1)
- (1)コロニー形成刺激因子および脂質からなるコロニ
ー形成刺激因子・脂質複合体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1196911A JPH0363298A (ja) | 1989-07-31 | 1989-07-31 | コロニー形成刺激因子・脂質複合体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1196911A JPH0363298A (ja) | 1989-07-31 | 1989-07-31 | コロニー形成刺激因子・脂質複合体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0363298A true JPH0363298A (ja) | 1991-03-19 |
Family
ID=16365708
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1196911A Pending JPH0363298A (ja) | 1989-07-31 | 1989-07-31 | コロニー形成刺激因子・脂質複合体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0363298A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0582932A1 (de) * | 1992-08-11 | 1994-02-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutisches System zur parenteralen Verabreichung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60243022A (ja) * | 1984-04-09 | 1985-12-03 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | インタ−リユ−キン療法に関する改良 |
JPH0334920A (ja) * | 1989-04-21 | 1991-02-14 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | リポソームに結合及至組合わされた生物活性化合物及びそれを含有する医薬 |
JPH03502574A (ja) * | 1987-12-03 | 1991-06-13 | ザ リポソーム カンパニー,インコーポレイテッド | メチルセルロース製薬学的組成物 |
JPH04506207A (ja) * | 1989-03-31 | 1992-10-29 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | リポソームおよび脂質複合体組成物の調製 |
-
1989
- 1989-07-31 JP JP1196911A patent/JPH0363298A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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JPH04506207A (ja) * | 1989-03-31 | 1992-10-29 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | リポソームおよび脂質複合体組成物の調製 |
JPH0334920A (ja) * | 1989-04-21 | 1991-02-14 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | リポソームに結合及至組合わされた生物活性化合物及びそれを含有する医薬 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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