JPH0351702B2 - - Google Patents

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JPH0351702B2
JPH0351702B2 JP62292234A JP29223487A JPH0351702B2 JP H0351702 B2 JPH0351702 B2 JP H0351702B2 JP 62292234 A JP62292234 A JP 62292234A JP 29223487 A JP29223487 A JP 29223487A JP H0351702 B2 JPH0351702 B2 JP H0351702B2
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acid
mol
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water
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JP62292234A
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JPS63183558A (ja
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Jirai Junesu
Fuutomatsuhaa Kurausu
Kureeman Akuseru
Riito Toomasu
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Asta Medica GmbH
Original Assignee
Asta Pharma AG
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Publication date
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Publication of JPH0351702B2 publication Critical patent/JPH0351702B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は１，２−ジチオラン−３−ペンタン酸
（チオクト酸、α−リポ酸）を製造するための中
間体８−チオ−オクタン酸に関する。
チオクト酸は1953年に米国の生化学者L.Jリー
ド（Reed）及びJ.C.ガンセイラス（Gunsalus）
により初めて肝臓の抽出液から結晶形で取り出さ
れた。光学活性（＋）−α−リポ酸は、動物やヒ
トの器官中に低濃度で産生される天然物質であ
る。リポ酸はピルベートや他のα−ケト酸の酸化
的脱炭酸反応で数種の補酸素のうちの１つとして
作用する。肝臓の実質組織の疾病に有利に作用す
る物質に含まれる（ネフロトロープ物質）。Ｄ，
Ｌ−チオクト酸は急性及び慢性の肝疾患並びに中
毒を治療するための製薬的製剤として使用され
る。高用量の、肝臓に高い負担をかける化学療法
を必要とする疾病を治療する際に、チオクト酸が
肝臓の再生に作用する。チオクト酸の他の用途は
神経病の治療である。
従来の技術 チオクト酸の製造に当り、いくつかの多工程合
成法が公知であり、例えば米国特許第2752373号
明細書、同第2752374号明細書、同第2792406号明
細書、同第2980716号明細書、第3049549号明細書
及び同第3223712号明細書に記載されている。殆
んどの公知のチオクト酸合成は塩化アルミニウム
の存在における５−クロルカルボニル吉草酸メチ
ルエステル(1)とエチレン(2)との反応をベースとし
ている。この際に形成された８−クロル−６−オ
キソ−オクタン酸メチルエステル(3)を種々の方法
でチオクト酸に変換する。
L.J.リード（Reed）及びC.J.ニウ（Niu）共著、
“ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエテイ（J.Am.Chem.Soc.）”、77、
416項（1955年）に記載されている合成法は中間
工程(3)から出発して非常に激しく作用する三臭化
リンの使用下に酸塩化物(1)に対して17％という僅
かな全収量でチオクト酸を生成する。酸塩化物(1)
から出発するとL.J.リードによる米国特許第
2980716号明細書によれば多工程法により良好な
全収量が達成される。しかしこの合成の工業的実
施は多数回の真空蒸留が必要であるので、限定さ
れる。
チオクト酸の他の合成法はM.W.バロツク
（Bullock）及びその他共著、“ジヤーナル・オ
ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ”、
79、1978貢（1957年）により記載され、８−クロ
ル−６−オキソ−オクタン酸メチルエステル(3)か
ら出発してその分子中に特別なコバルトポリ硫化
物触媒及び硫化水素を用いて硫黄原子を導入する
ことを介して行なう。この合成法は経済的に重要
ではなく、それは触媒が全面的に再生されるわけ
ではなく、更に非常に高い圧力で作業しなければ
ならないからである。
D.S.アツカー（Acker）による米国特許第
2792406号明細書には、６，８−ジクロルオクタ
ン酸エステルと硫化ナトリウム及び硫黄とを反応
させることによりチオクト酸を生成することが記
載されている。この方法では、初めに硫化ナトリ
ウムと硫酸とから生成する二硫化二ナトリウムを
用いて塩素を硫黄で置換し、引続いてエステルを
けん化し、その後酸性にする。この方法の重大な
欠点は、分離が非常に困難で不完全である重合体
チオクト酸の形成であり、それ故純粋なチオクト
酸は僅かな収率でしか得られない。
多数の公知のチオクト酸合成にもかかわらず、
高い収率を伴なう経済的合成法への要求が生じて
いる。
発明が解決しようとする問題点 本発明は、簡単な化学的操作で厳しい条件なし
に反応する容易に入手し得る出発物質を用いてチ
オクト酸を製造する際に使われる中間生成物に関
し、この中間生成物を介した合成法では、８工程
を介してチオクト酸が理論量の47％という良好な
収率で得られる。
問題点を解決するための手段 本発明による中間生成物８−チオ−オクタン酸
は式： 〔式中ＲはC1〜C4−アルキル、フエニル又は
ベンジルを表わし、かつ〓Ｘは〈Ｓ−C1〜C4−
アルキル Ｓ−C1〜C4−アルキル〉又は＝Ｏを
表わす〕を有する。
１ アルキルメンカプタンとアクリル酸アルキル
エステルとを公知方法で反応させて式： の３−アルキルチオプロピオン酸アルキルエステ
ルに変換し、 ２ 式の３−アルキルチオプロピオン酸アルキ
ルエステルを公知方法でアルカリ水酸化物と反
応させて式： の３−アルキルチオプロピオン酸に変換し、 ３ 式の３−アルキルチオプロピオン酸を公知
方法で塩素化剤、例えば塩化チオニル、三塩化
リン、五塩化リンと反応させて式： の３−アルキルチオプロピオン酸クロリドに変換
し、 ４ シクロペンタノンから例えばモルホリン、ピ
ペリジン、ピロリジン、オキサゾリジン、Ｎ−
メチルピペラジンのような第２アミンにより公
知方法でエナミンを生成して式： 〔式中R1及びR2は一緒になつて−CH2−CH2
−Ｏ−CH2−CH2−、−（CH2）5−、−（CH2）4−、
−CH2−CH2−OCH2−、−CH2−CH2−Ｎ（CH3）
−CH2−CH2−を表わす〕の１−（ジアルキルア
ミノ）−シクロペンテン−１とし、 ５ 式の３−アルキルチオプロピオン酸クロリ
ドと式のシクロペンタノンのエナミンとを公
知方法で反応させて式： の２−（３−アルキルチオプロピオニル）−シクロ
ペタン−１−オンに変換し、 ６ 式の２−（３−アルキルチオプロピオニル）
−シクロペンタン−１−オンを当モル量か又は
過剰量のアルカリ水酸化物、例えば水酸化ナト
リウム又は水酸化カリウムと水中で温度約20〜
約90℃、殊に50〜80℃、特に70〜75℃反応さ
せ、引続いて用の酸、例えば塩酸で中性か又は
僅かに酸性のPH値まで酸性化して式： の８−アルキルチオ−６−オキソオクタン酸に変
換し、 ７ 式の８−アルキルチオ−６−オキソオクタ
ン酸を４〜６倍のモル過剰量のC1〜44−アルキ
ルメルカプタンと、ハロゲン化水素酸、例えば
塩化水素は臭化水素及び僅少量の酸性無機塩、
例えば塩化亜鉛、臭化亜鉛、三塩化硼素、三弗
化硼素の存在において溶剤を使つて又は使わず
に温度−20〜０℃、殊に−10〜０℃、殊に−５
〜０℃で反応させて式： ６，６，８−トリアルキルチオオクタン酸に変
換し、 ８ 式の６，６，８−トリアルキルチオオクタ
ン酸を６〜10倍のモル過剰量のナトリウムと、
液状アンモニア及び不活性有機溶剤、例えば
C1〜C5−アルキル基を有する脂肪族の対称又
は不斉エーテル並びに環式エーテル、特にジメ
チルエーテル、ジエチルエーテル、メチル−ｔ
−ブチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル中
で温度−60〜−10℃、殊に−50〜−35℃、特に
−45〜−35℃で反応させて式： の６，８−ジメルカプトオクタン酸に変換し、 ９ 式の６，８−ジメルカプトオクタン酸を水
中の約当モル量のアルカリ水酸化物、例えば水
酸化ナトリウム又は水酸化カリウムとPH約９で
及び鉄（）塩、例えば硫酸（）及び酸素と
公知方法で反応させて式： の１，２−ジチオラン−３−ペンタン酸（チオク
ト酸）に変換するか、もしくは工程６〜８の代り
に 10 式： 〔式中R1又はR5は水素、C1〜C4−アルキル、
フエニル又はベンジルを表わす〕の酸を５〜８倍
のモル過剰量のナトリウムと液体アンモニア及び
不活性有機溶剤、例えばC1〜C5−アルキル基を
有する指肪族の対称又は不斉エーテル並びに環式
エーテル、特にジメチルエーテル、ジエチルエー
テル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジ−ｎ−ブ
チルエーテル中で温度−60〜−10℃、殊に−45〜
−35℃で反応させて式の相応する６，８−ジメ
ルカプトオクタン酸に変換する。
例えばXII式の酸の製造は、式の８−アルキル
チオ−６−オキソオクタン酸から出発して公知方
法でエステル（ａ）、６−ヒドロキシ誘導体
（ｂ）及び式： 〔式中R3は塩素又は臭素を表わす〕の６−ハ
ロゲン誘導体に変換して、かつａ）ナトリウムベ
ンジルチオレートとアルコール性溶液中温度０〜
80℃、殊に50〜80℃、特に75〜80℃で、引続いて
水性アルカリ水酸化物と80〜100℃反応させるか
もしくはｂ）0.5〜２モル量の硫酸ナトリウム及
び硫黄とアルコール性溶液中で温度０〜80℃、殊
に50〜80℃、特に75〜80℃反応させ、次いで２〜
４倍のモル過剰量のアルカリ水酸化物、例えば水
中の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムと80〜
100℃で反応させ、最後に0.5〜１倍のモル量の硼
水素化ナトリウムで環元することにより行なう。
XII式の酸の製造は、例えば公知方法で式の６
−ハロゲン誘導体から製造可能ある式： の６−アセチルチオ−８−アルキルチオオクタン
酸エチルエステルの反応により、つまりアルカリ
水酸化物とアルコール性水溶液中で温度20〜80
℃、殊に50〜70℃、特に60〜65℃反応させること
によつても行なうことができる。
この製法はチオクト酸のラセミ形をもたら
す。ラセミＤ，Ｌ−チオクト酸から公知方法で分
別結晶によるラセミ体分割によりチオクト酸の光
学活性の純粋な鏡像体が得られる。
実施例 参考例 １ ３−メチルチオプロピオン酸エチルエステル(1)
の製造 メチルメルカプタン245ｇ（5.1モル）を０℃で
アセトン750ml中に導入し、トリトンB2.5ｇを添
加しかつ徐々に０℃でアクリル酸メチルエステル
500ｇ（5.8モル）を滴加する。10時間で室温に上
昇させ、過剰のアクリル酸メチルエステルとアセ
トンとを留去させる。残渣を分留する。沸点75
℃／17ミリバールの３−メチルチオプロピオン酸
メチルエステル645ｇ（理論量の95％）が得られ
る。
参考例 ２ ３−メチルチオプロピオン酸（）の製造 水960ml中の水酸化ナトリウム240.0ｇ（６モ
ル）の溶液中に３−メチルチオプロピオン酸メチ
ルエステル432.0ｇ（3.22モル）を撹拌装入し、
次いで1.5時間撹拌下に還流加熱する。10℃に冷
却した反応混合物を濃塩酸で酸性化し（PH１）か
つ相分離する。水相をジクロルメタンで抽出後、
合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶
剤の留去後、薄層クロマトグラフイにより均一の
３−メチルチオプロピオン酸375ｇ（理論量の97
％）が得られ、これを粗生成物のまま更に使用す
る。沸点：127〜130℃／14ミリバール 参考例 ３ ３−メチルチオプロピオン酸クロリド（）の
製造 塩化チオニル952.0ｇ（８モル）に３−メチル
チオプロピオン酸745.0ｇ（６モル）を滴加し、
その際に反応混合物は冷却する。引続いて20℃で
１時間及び50〜60℃で３時間撹拌する。過剰分の
塩化チオニルを常圧で留去させ、次いで分留によ
り沸点73〜76℃／14ミリバールの３−メチルチオ
プロピオン酸クロリド730.0ｇ（理論量の88％）
が得られる。
参考例 ４ １−（モルホリン−４−イル）−シクロペント−
１−エン（）の製造 この生成はS.ヒユーニツヒ（Hu¨nig）及びW.
レンドル（Lendl）共著、“ヒエーミツシエ．ベ
リヒテ（Chem.Ber.）”、93、909貢（1960年）に
より行なう。トルエン400ml中のシクロペンタノ
ン84.0ｇ（１モル）及びモルホリン130.5ｇ（1.5
モル）の溶液を水分離器を用いて４時間還流加熱
する。その後、モルホリン及びトルエンを留去さ
せかつ残渣を真空中で分別する。沸点105〜109
℃／18ミリバールの１−（モルホリン−４−イル）
−シクロペント−１−エン135ｇ（理論量の88％）
が得られる。
参考例 ５ ２−（３−メチルチオプロピオニル）−シクロペ
ンタン−１−オン（）の製造 ジクロルメタン1200ml中の１−モルホリン−４
−イル）−シクロペント−１−エン183.6ｇ（1.2
モル）及びトリエチルアミン121.2ｇ（1.2モル）
の溶液に０℃で徐々に（2.5時間）ジクロルメタ
ン100ml中の３−メチルチオプロピオン酸クロリ
ド170.0ｇ（1.23モル）を滴加する。完全に添加
した後で、10℃で１時間及び20℃で２時間後撹拌
しかつ析出したトリエチルアミンヒドロクロリド
を濾別する。この濾液に濃塩酸130ml及び水380ml
を加えかつ30℃で10時間激しく撹拌する。その
後、相を分離しかつ有機相を水及び飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で洗う。硫酸マグネシウムで乾燥
しかつ溶剤を留去させた後で、粗製２−（３−メ
チルチオプロピオニル）−シクロペンタン−１−
オン220.0ｇ（理論量の98％）が得られ、これは
次の工程で使用することができる。粗生成物の真
空分留により純粋なジケトン166.1ｇ（理論量の
74％）が沸点120〜135℃／0.5ミリバールの淡黄
色油状物として得られる。
例 ６ ８−メチルチオ−６−オキソオクタン酸（）
の製造 水1600ml中の水酸化ナトリウム88.0ｇ（2.2モ
ル）の溶液中に粗製２−（３−メチルチオプロピ
オニル）−シクロペンタン−１−オン387.0ｇを撹
拌装入しかつ70〜75℃に３時間加熱する。５℃に
冷却した反応混合物を濃塩酸で酸性化し、有機相
を分離しかつ水相をジクロルメタンで抽出する。
合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ真空
中で濃縮する。半結晶粗生成物415ｇ（理論量の
98％）が得られ、これをジエチルエーテルから再
結晶させることにより融点50〜52℃の純粋な結晶
の８−メチルチオ−６−オキソオクタン酸280ｇ
（理論量の69％）が得られる（添付図面参照）。1 H−NMR60MHz（CDCl3）： δ＝1.45−1.95（ｍ，4H）； 2.15（ｓ，3H）； 2.25−2.8（ｍ，4H）； 2.82（ｓ，4H）； 10.03ppm（s.1H）． IR（KBr）：ν＝2500〜3500（ｍ），2935（ｍ）， 1695cm-1（ｓ）． C9H16O3S Ｃ％ Ｈ％ Ｓ％ 計算値： 52.94 7.84 15.69 実測値： 53.21 8.02 14.96 例 ７ ６，６，８−トリメチルチオオクタン酸（）
の製造 メチルメルカプタン129.97ｇ（2.70モル）と８
−メチルチオ−６−オキソオクタン酸127.0ｇ
（0.62モル）との混合物に−10℃で塩化亜鉛2.5ｇ
（0.02モル）を加えかつ乾燥塩化水素の弱い流れ
を２時間導入する。その際、反応混合物の温度は
冷却により０〜５℃に保持する。塩化水素導入の
終結後、０℃〜２時間撹拌しかつ０〜−５℃で10
時間放置する。過剰のメチルメルカプタンを留去
し、残渣を水200ml中に取りかつ0.5時間後に、１
回当り200mlのジクロルメタンで２回抽出する。
合した抽出物を水100mlで洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥させかつ溶剤を留去させる。粗製６，６，
８−トリメチルチオオクト酸173.0ｇ（理論量の
98％）が黄色油状物として得られる。1 H−NMR60MHz（CDCl3）： δ＝1.3〜2.1（ｍ，8H）； 2.03（ｓ，6H）； 2.11（ｓ，3H）； 2.15−3.85（ｍ，4H）； 11.0ppm（ｓ，1H）． IR（フイルム）：ν＝3000〜3450（ｂ，ｓ）， 2920（ｓ），2860（ｓ）， 2450〜2750（b.m）， 1700cm-1（ｓ）． Ｃ％ Ｈ％ Ｓ％ 計算値： 46.77 7.85 34.05 実施値： 46.77 7.85 32.66 参考例 ８ ，８−ジメルカプトオクタン酸（）の製造 アンモニア400ml中に−50℃でジエチルエーテ
ル150ml中の６，６，８−トリメチルチオオクタ
ン酸26.0ｇ（0.092モル）を装入し（0.3時間）、混
合物を−40℃に加温しかつナトリウム18.0ｇ
（0.780モル）を少量ずつ添加する。２時間撹拌
し、再び−50℃に冷却し、過剰のナトリウムは固
定塩化アンモニウムの添加により反応させかつア
ンモニアを留去させる。残渣を水200ml中に取り
かつ徐々に10％−塩酸で酸性化する。その際に生
じるメチルメルカプタンは室素流で搬出しかつ冷
却トラツプ中で凝縮する。水溶液を１回当り150
mlのジエチルエーテルで２回抽出し、合した抽出
物を流酸ナトリウムで乾燥しかつ溶剤を真空中で
除去する。６，８−ジメルカプトオクタン酸18.3
ｇ（理論量の96％）が明黄色油状物として得られ
る。
参考例 ９ Ｄ，Ｌ−チオクト酸（）の製造 水90ml中の水酸化ナトリウム1.54ｇ（0.038モ
ル）に６，８−ジメルカプトオクタン酸8.0ｇ
（0.038モル）を加えかつ生成する溶液を稀カセイ
ソーダによりPH９に調整する。１回当り30mlのメ
チル−ｔ−ブチルエーテルで２回抽出し、水溶液
を分離し、エーテル残分を真空中で除去する。溶
液を水200mlで稀釈し、硫酸鉄（）７mgを加え
かつ室温で撹拌下に酸素を導入する。2.5時間後
に、反応溶液はPH12.4に達し、酸素供給を終結さ
せかつ沈殿した鉄塩を濾別する。５〜10℃で明黄
色溶液を10％−塩酸で塩性化し、PH１で１時間撹
拌しかつ沈殿した粗生成物を濾取する。この沈殿
を水洗し、真空乾燥しかつ酢酸エチルエステル／
ヘキサンから再結晶させる。乾燥後、１，２−ジ
チオラン−３−ペンタン酸5.9ｇ（理論量の75％）
が融点61〜62℃の黄色結晶として得られる。1 H−NMR60MHz（CDCl3）： δ＝1.3〜2.30（ｍ，8H）； 2.15〜2.80（ｍ，2H）； 3.18（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H）； 3.3〜3.85（ｍ，1H）； 11.3ppm（ｓ，1H）． IR（KBr）：ν＝3000〜3250（ｂ，ｍ），2935（ｓ）， 2865（ｍ），2250〜〜2800（ｂ，ｍ）， 1690cm-1（ｓ）． Ｃ％ Ｈ％ Ｓ％ 計算値： 46.57 6.84 31.08 実測値： 46.46 6.70 30.77 参考例 10 ８−メチルチオ−６−オキソオクタン酸エチル
エステル（ａ）の製造 エタノール250ml中の８−メチルチオ−６−オ
キソ−オクタン酸130.0ｇ（0.64モル）の溶液に
濃硫酸26ｇを加えかつ４時間還流加熱する。次に
過剰分のエタノールを留去させ、残渣に水400ml
を加えかつ固体炭酸ナトリウムで中和する。ジク
ロルメタンで数回抽出した後、合した抽出物を水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥しかつ真空中で溶剤
を除去する。粗生成物142.0ｇ（理論量の95％）
が残留し、これは次の反応に好適である。真空蒸
留後に８−メタチルチオ−６−オキソオクオクタ
ン酸エチルエステル123.0ｇ（理論量の83％）が
沸点125〜132℃／１ミリバールの無色の油状物と
して得られる。
参考例 11 ６−ヒドロキシ−８−メチルチオオクタン酸エ
チルエステル（ｂ）の製造 エタノール150ml中の８−メチルチオ−６−オ
キソオクタン酸エチルエステル（ａ）208.0ｇ
（0.9モル）の溶液に５℃で水100ml中の硼水素化
ナトリウム18.0ｇ（0.47モル）を滴加する。引続
いて、10℃で１時間及び25℃で２時間撹拌する。
稀塩酸で酸性化後、エタノールを留去させ、水
300mlを添加しかつジクロルメタンで抽出する。
合した抽出物を１回当り100mlの水で２回洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥しかつ真空中で濃縮する。
分留後に、６−ヒドロキシ−８−メチルチオオク
タン酸エチルエステル178.3ｇ（理論量の85％）
が沸点152℃／0.5ミリバールの無色の油状物とし
て得られる。
参考例 12 ６−クロル−８−メチルチオオクタン酸エチル
エステル（）の製造：R3＝クロル ジクロルメタン300ml中の６−ヒドロキシ−８
−メチルチオオクタン酸エチルエステル（ｂ）
137.0ｇ（0.59モル）及びピリジン１mlの溶液に
５℃で塩化チオニル89.25ｇ（0.75モル）を除々
に滴加する。10℃で１時間撹拌した後、３時間還
流加熱し、引続いて真空中で濃縮する。残渣に水
200mlを加えかつジクロルメタンで抽出する。合
した抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を真
空中で除去する。分留により６−クロル−８−メ
チルチオ−オクタン酸エチルエステル125.1ｇ
（理論量の84％）が沸点135〜145℃／１ミリバー
ルの無色の油状物として得られる。
参考例 13a ６−ベンジルチオ−８−メチルチオオクタン酸
（XII）の製造：R1＝−CH2−C6H5、R2＝−CH3 無水エタノール75ml中のナトリウム2.3ｇ（ナ
トリウムエタノラート0.1モルに相当）の溶液に
ベンジルメルカプタン12.4ｇ（0.1モル）を加え
かつ10℃で0.5時間撹拌する。次に６−クロル−
８−メチルチオオクタン酸エチルエステル（）
22.72ｇ（0.09モル）を添加しかつ20時間還流加
熱する。冷却した反応混合物に水酸化カリウム
11.2ｇ（0.17モル）を加えかつ室温で20時間撹拌
する。水500mlの添加後、稀塩酸で酸性化し、ジ
クロルメタンで抽出し、合した抽出物を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗いかつ硫酸ナトリウムで乾燥
する。真空中で溶液の留去により粗製６−ベンジ
ルチオ−８−メチルチオオクタン酸28.0ｇ（理論
量の96％）が得られる。
Ｈ−NMR60MHz（CDCl3）： δ＝1.1〜2.0（ｍ，8H）； 2.06（ｓ，3H）； 2.05〜3.0（ｍ，5H）； 3.69（ｍ，2H）； 7.3（ｓ，5H）； 11.3ppm（ｓ，1H）． 参考例 13b ６−メルカプト−８−メチルチオオクタン酸
（XII）の製造：R1＝−Ｈ、R2＝−CH3 エタノール250ml及び水20mlからの混合物中の
硫化ナトリウム25.6ｇ（0.2モル）及び硫黄6.4ｇ
（0.2モル）の溶液に70℃で迅速に６−クロル−８
−メチルチオオクタン酸エチルエステル（）
72.0ｇ（0.31モル）を添加しかつ混合物を６時間
還流加熱する。引続いて水200ml中の水酸化ナト
リウム20.0ｇ（0.5モル）を添加し、３時間還流
加熱しかつエタノールの一部を留去させる。冷却
した残渣に水60ml中の水酸化ナトリウム25ｇ
（0.62モル）並びに水70ml中の硼水素化ナトリウ
ム８ｇ（0.21モル）を加える。この混合物を室温
で１時間及び還流下に３時間撹拌し、更に10時間
室温に放置する。次いで濃塩酸で酸性化し、ジク
ロルメタンで抽出し、合した抽出物を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
しかつ真空中で濃縮する。６−メルカプト−８−
メチルチオオクタン酸54ｇ（理論量の78％）が沸
点150〜170℃／0.5ミリバールの黄色油状物とし
て得られる。1 H−NMR60MHz（CDCl3）： δ＝1.36（ｄ，Ｊ＝７Hz，1H）； 1.30〜1.95（ｍ，8H）； 2.08（ｓ，3H） 2.0〜3.15（ｍ，5H）； 11.3ppm（ｓ，1H）． 参考例 14 ６−ブロム−８−メチルチオオタン酸エチルエ
ステル（）の製造：R3＝臭素 テトラクロルメタン150ml中の６−ヒドロキシ
−８−メチルチオオクタン酸エチルエステル（
ｂ）140.0ｇ（0.6モル）の溶液に０℃で三臭化リ
ン64.8ｇ（0.24モル）を滴加し、０℃で２時間撹
拌しかつ室温で10時間放置する。０℃に冷却した
反応混合物に水150ml及び引続いてジエルチルエ
ーテル600mlを滴加する。有機相を分離し、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥しかつ溶剤を真空中で除去する。残渣の真
空蒸留後に６−ブロム−８−メチルチオオクタン
酸エチルエステル135.0ｇ（理論量の76％）が沸
点140〜145℃／１ミリバールの帯黄色油状物とし
て得られる。
参考例 15 ６−アセチルチオ−８−メチルチオオクタン酸
エチルエステル（XI）の製造 無水エタノール20ml中のチオ酢酸8.6ｇ（0.113
モル）を10％−エタノール性カセイカリ81ml（水
酸化カリウム0.113モル）でフエノールフタレイ
ンに対して中和しかつ６−ブロム−８−メチルチ
オオクタン酸エチルエステル29.7ｇ（0.1モル）
を添加する。室素零囲気下に６時間還流加熱しか
つ室温で10時間放置する。沈殿した臭化カリウム
を吸引濾別し、濾液を真空中で濃縮し、残渣をジ
エチルエーテル300ml中に取りかつ濾過する。濾
液を１回当り100mlの水で２回洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥しかつ真空中で濃縮する。粗製６−
アセチルチオ−８−メチルチオオクタン酸エチル
エステル26ｇ（理論量の89％）が得られる。
参考例 16 ６−メルカプト−８−メチルチオオクタン酸
（XII）の製造：R1＝−Ｈ、R2＝−CH3 メタノール100ml及び水５ml中の水酸化カリウ
ム7.5ｇ（133.7ミリモル）の溶液に６−アセチル
チオ−８−メチルチオオクタン酸エチルエステル
（XI）11.9ｇ（40.7ミリモル）を加えかつこの混
合物を室素下に10時間還流加熱する。室温で更に
10時間後に溶剤を真空中で除却し、残渣を3N−
塩酸100ml中に取りかつ１回当り100mlの酢酸エチ
ルエステルで３回抽出する。合した抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶剤を真空中で除去す
る。残渣のフラツシユ蒸留により６−メルカプト
−８−メチルチオオクタン酸7.1ｇ（理論量の78
％）が沸点150〜170℃／0.5ミリバールの淡黄色
油状物として得られる。
参考例 17 ６，８−ジメルカプトオクタン酸（）の製造 ａ アンモニア200ml中のナトリウム2.0ｇ
（0.087モル）の溶液にジエチルエーテル50ml中
の６−メルカプト−８−メチルチオオクタン酸
（XII）9.0ｇ（0.040モル）を−50℃で徐々に
（１時間）滴加する。引続いて、更にナトリウ
ム3.0ｇ（0.130モル）を少量ずつ添加し、−50
℃で２時間撹拌しかつ−35℃で10時間放置す
る。過剰のナトリウムを固体の塩化アンモニウ
ムの添加により変換し、アンモニアを留去させ
かつ残渣を水100ml中に取る。倍稀釈された塩
酸で酸性化し、１回当り150mlのジエチルエー
テルで３回抽出し、合した抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥しかつ溶剤を真空中で除去する。
粗生成物のフラツシユ蒸留により６，８−ジメ
ルカプトオクタン酸14.7ｇ（理論量の81％）が
沸点146〜152℃／0.5ミリバールの黄色油状物
として得られる。
【図面の簡単な説明】
添加図面は本発明の８−メチルチオ−６−オキ
ソオクタン酸（）のIR吸収スペクトルを示す
図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １式： 〔式中ＲはC1〜C4−アルキル、フエニル又は
    ベンジを表わし、かつ〓Ｘは〈Ｓ−C1〜C4−ア
    ルキル Ｓ−C1〜C4−アルキル〉又は＝Ｏを表
    わす〕の８−チオ−オクタン酸。
JP62292234A 1985-04-11 1987-11-20 ８−チオ−オクタン酸 Granted JPS63183558A (ja)

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