JPH03505465A - グリコシル化されていないt―PAの薬剤学的調整物及びその製法 - Google Patents
グリコシル化されていないt―PAの薬剤学的調整物及びその製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
t−PA pro安定化
ヒト組織−ブラスミノーゲンーアクチベータ(1−PA)は、凝血塊を溶解する
場合例えば心筋梗塞の場合に治療上大きな重要性を有する。t−PAは、プラス
ミノーゲンを活性化してプラスミンにすることにより凝血塊を溶解する作用を有
する。更にプラスミンは、凝血した血液の蛋白質マトリックスの主成分であるフ
ィブリンを溶かす。
天然のt−PAは、多くの機能性ドメインF、E。
K1、K2及びPから成っている。ドメインPはプラスミノーゲンを分解してプ
ラスミンにする作用をする蛋白質分解活性中心を有する。真核細胞及び原核細胞
中で、t−PA又は種々のt−PA突然変異体(ここではドメインF、E、、K
l及びに2の1個以上が欠失している)の遺伝子工学的製造は、既に公知である
。この場合、原核生物からのt−PA−誘導体は、天然のt−PAとは反対に、
グリコジル化されていない形で合成される。
更に、この糖分は、蛋白質の溶解性及び凝集に対して著しい影響を有することも
公知である( J、 Biol、 C−hem、263 (1988) 、88
32〜8837)、ところで、グリコジル化されていないt−PAは、グリコジ
ル化されたt−PAよりも著るしく劣悪な溶解性であることが判明した。
グリコジル化されていないt−PA(t−PA prO)は、蛋白質の可溶化
のために通常用いられる緩衝液例えば501モル/lクエン酸ナトリウム、50
1モル/I燐酸塩又は生理NaC1−溶液中に非常に劣悪にのみ溶ける。しかし
ながら、治療的作用物質として使用するためには、少なくとも0.1MU/mJ
有利に0.1M U / ml−10M U / mlの高い酵素活性を有する
1−PA proが存在すべきである。この活性は、WHO、ナショナル・イ
ンスティチュート・フォア・バイオロジカル・スタンダーズ・アンド・コントロ
ール(National In5titute for Biological
5tandards andControl; ZGMAL42 (1987
) 、478〜486)に従って定義されている。
欧州特許(EP−A)第0−217379号明細書から、原核生物からのt−P
Aの溶解性を、中性又は弱アルカリ性のアルギニン−処方物によって高めること
は公知である。しかしながら、この方法の欠点は、t−PA proの良好な
溶解性が非常に高いアルギニン濃度を用いてのみ達成されうろことである。
従って、本発明の課題は、0.1MU/++lより大きい活性を有するt−PA
proを含有し、この際1−PA proは長時間にわたって安定である
薬剤学的調製物を開発することであった。
本発明のこの課題は、pH4,5〜6で最低0.IMU / mlの酵素活性を
有するグリコジル化されていないt−PAの薬剤学的調製物により解決され、こ
の際、この組成物は、クエン酸塩及び次の化合物:a) アスコルビン酸
b) EDTA
C) 式:
%式%
[式中Xは5OsH,CH(NH2)−CO2HSCO2H,H,NH2又はO
Hであり、Rは−cl −C9−アルキレン、03〜C6−シクロアルキレン又
はベンジリデンであり、R1とR2は相互に無関係にH又はC1〜C3−アルキ
ルである]のアミノ化合物
d) グアニジノ酪酸
e) ジメチルビグアニド
f) アルギニン
g) グルコサミン、フラクトース
h) ピリミジンヌクレオシド及びピリミジンヌクレオチド
i) ヒドロキシ−、ケト−及び/又は他のカルボキン基の1個以上で置換され
たカルボン酸の群からの少なくとも1種を含有する。
本発明におけるt−PA proとは、アミノ酸−3(Gly) 〜+ 1
(Set)で開始し、527 (p r 。
)で終るt−PAである(No+aenklatur nach Harris
。
Protein Engineering、Bandl (1987)
、449〜458)o t−PA proは国際特許(WO)第871026
73号明細書に記載の方法で得られる。
t−PA proの可溶化のためには、クエン酸塩緩衝液が特に好適である。
クエン酸イオンの濃度は、最低5鳳モル/l特に5〜100属モル/lであるべ
きであり、特に50諺モル/!のクエン酸イオンの濃度が有利である。添加され
る化合物の塩基度に応じて、pH−億を特にHCI又は塩基例えばNaOH又は
KOHを用いて調節する。
意外にも、グリコジル化されていないt−PAの他の緩衝液例えば燐酸塩緩衝液
中での溶解性は、同じイオン濃度及び同じpH−値で著るしく低いことが確認さ
れた。アルカリ性クエン酸塩溶液のpH−値をHCIで調節する即ち、組成物が
なお付加的にクロリドイオンを含有することが好適であると立証された。即ち、
意想外にクロリドイオンの存在では、t−PAproの高濃度の溶液は、例えば
ホスフェートイオンの存在の場合よりも著るしく安定である。酸性クエン酸塩溶
液のpH−値は、通例は、N ao Hを用いて調節される。本発明による組成
物にとって4.5〜6.5のpH値特に6のpH−値が好適である。
本発明による組成物を得るために、アミノ化合物として次のものを使用するのが
有゛利である:タウリン、4−アミノブタノール−1,5−アミノペンタノール
−1,6−アミノへキサノール−1,1,9−ジアミノノナン、1.8−ジアミ
ノオクタン、1.7−ジアミノへブタン、1.6−ジアミツヘキサン、1.5−
ジアミノペンタン、1.4−アミノブタン、1.3−アミノプロパン、リシン、
オルニチン、8−アミノオクタン酸、7−アミノへブタン酸、ε−アミノカプロ
ン酸、δ−アミノバレリアン酸、γ−アミノ酪酸、トラネキサム酸又はp−アミ
ノメチル安息香酸。タウリン及び類縁化合物の有利な濃度は、0.1〜0.5モ
ル/I特に0.1〜0.3モル/!である。4−アミノブタノール−1,5−ア
ミノペンタノール−1,6−アミノへキサノール−1,1,9−ジアミノノナン
、1゜8−ジアミノオクタン、1.7−ジアミノへブタン、1.6−ジアミツヘ
キサン、1.5−ジアミノペンタン、1.4−ジアミノブタン又は1.3−ジア
ミノプロパンを10〜100厘モル/lで使用するのが有利である。リジン、オ
ルニチン、8−アミノオクタン酸、7−アミツヘブタン酸、ε−アミノカプロン
酸、δ−アミノバレリアン酸、γ−アミノ酪酸、トラネキサム酸又はp−アミノ
メチル安息香酸を0.5〜20票モル/l特に有利に1〜10講モル/lで使用
するのが有利ヒドロキシ−、ケト−及び/又は他のカルボキシ基の1個以上で置
換されているカルボン酸として、例えばリンゴ酸、乳酸、フマル酸又はオキソグ
ルタル酸を使用する。これら物質は、有利に、1真モル/l〜1000Mモル/
1特に有利に10〜500票モル/Iで使用される。
グアニジノ酪酸又はアルギニンは、有利に10〜200■モル/l特に有利に5
0〜100富モル/lで使用される。ジメチルビグアニドは、50〜400翼モ
ル/l特に100〜300冨モル/Iの濃度を有する。
EDTAは、有利に1〜100諺モル/lで、特に有利に10〜100.モル/
lで使用される。アスコルビン酸は、有利に0.1〜1モル/1特に有利に0.
2〜0.3モル/1で使用される。
グルコサミン及びフラクトースは、有利に1〜500真モル/1特に有利に10
〜300冨モル/A!で使用される。
ピリミジンヌクレオシド及びピリミジンヌクレオチドとしては、例えばチミジン
、シトシン及びウリジンもしくは相応するヌクレオチドが好適である。これらは
、有利に1〜300厘モル/I特に有利に10〜3001Iモル/lの濃度で使
用される。
更に、本発明の目的物は、付加的に1個以上のアミノ酸殊にヒスチジンを含有す
る本発明の組成物である次に、本発明により特に有利な一連の調製物を挙げる。
1処方物は、クエン酸−N a / N a OH(p H6)50露モル/l
及びタウリン0.1〜0.3モル/lを含有する。クエン酸ナトリウム(pH6
)50mモル/l及びアスコルビン酸0.3モルlを含有する処方物も有利であ
る。
更に、クエン酸−Na/MCI(pH6)50mモル/l及び7−アミツヘブタ
ン酸、8−アミノオクタン酸、p−アミノメチル安息香酸、ε−アミノカプロン
酸、δ−アミノバレリアン酸、γ−アミノ酪酸、ドアラネキサム酸、リジン又は
オルニチン1〜10諺モル/1を含有する処方物が有利である。
更に、クエン酸Na/HC1(pH6,0)50++モル/l及びグアニジノ酪
酸又はアルギニン50〜100禦モル/lを含有する処方物も特に有利である。
クエン酸Na (pH6)50mモル/l及びEDTA10〜100譚モル/l
を含有する処方物も有利である。更に、もう1つの処方物は、クエン酸Na/H
CI(pH6)50mモル/It及びジメチルビグアニド300票モル/lを含
有する。
もう1つの処方物は、クエン酸Na/HCI(pH6)50鳳モル/l及びチミ
ジン、シトシン又はウリジン10〜3001モル/lを含有する。更にもう1つ
の処方物は、クエン酸Na/HCI (pH6)50箇モル/l及び4−アミ
ノブタノール−1,5−アミノペンタノール−1,6−アミノへキサノール−1
,1,9−ジアミノノナン、1.8−ジアミノオクタン、1.7−ジアミノへブ
タン、1−6−ジアミツヘキサン、1.5−ジアミノペンタン、1.4−ジアミ
ノブタン又は1.3−ジアミノプロパン10〜100諷モル/!を含有する。も
う1つの処方物は、クエン酸N a / HC1(pH6)50i+モル/l及
びフラクトース又はグルコサミン10〜300冨モル/lを含有する。
更に、もう1つの処方物は、クエン酸Na (pH6)50mモル/l及びリン
ゴ酸、乳酸、フマル酸又は2−オキソゲルタール酸10〜500厘モル/lを含
有する。
前記化合物のいくつかとクエン酸塩との組合せも、t−PA−活性を有する蛋白
質の非常に良好な溶解性に作用する。
更に、作用物質としてのt−PA活性を有する蛋白質をベースとする溶液として
の又は前記の作用物質及び場合により他の薬剤学的に認容性の添加物、助剤、担
持剤及び充填剤を有する凍結乾燥物としての医薬品も本発明の目的物である。
本発明による薬剤学的調製物は、有利に、注射液、注入液として使用される。こ
のことは、本発明による組成を有する注射用の溶液を提供することにより実施す
ることができる。しかしながら、凍結乾燥物の形での薬剤学的調製物を提供する
ことも可能である。これは自体公知の注射目的に好適な薬剤又は溶液で復元され
る。注射用媒体として、注射液において慣用の添加物例えば安定剤、溶解助剤、
緩衝液及び等張添加物例えば生理用NaC1−濃縮物を含有する水を使用するの
が有利である。このような添加物は、例えば、マンニット、酒石酸塩−又はクエ
ン酸塩−緩衝液、エタノール、錯形成剤例えばエチレンジアミン四酢酸及びこれ
らの無害の塩並びに高分子量のポリマー例えば粘度調節用の液状ポリエチレンオ
キサイドである。注射液用の液体担持物質は滅菌され、有利にアンプル中に充填
されているべきである。
最後に、本発明の薬剤学的調製物の製造のためにt−PA proを使用する
ことも本発明に包含される次の実施例で、本発明の具体的な実施を更に説明する
。
精製t−PA pro (0,5モル/lアルギニン/H3PO4、pH7,
2中に溶解)をYM−10膜(^a+1−con)を通す限外濾過により濃縮さ
せる。この濃縮物(活性: 2.4 MU/ml)各1mj’を第1表に記載の
緩衝液に対して透析させる。試料の遠心の後に、澄明な上澄み中で酵素活性を測
定する。
この酵素活性を容量単位(M U / ml)として、かつ総活性をMUとして
記載する。
ここで、t−PA−活性の測定は、慣用方法で色原性基質の分解により測定する
ことができる(H,LillZGIMAL42 (1987) 、478〜48
6)。
単位Uは、WHOナショナル・インスティチュート・フォア・バイオロジカル・
スタンダーズ・アンド・コントロールの定義による活性の単位である。
緩 衝 液 MU/諺j MU50寓モルl
!クエン酸Na/ Na0tl、pH60,340,200,3モル/!タウリ
ン
50sモル1iクエン酸Na/ HCI、pH60,120,070,3モル/
AIフラクトース
50薦モル/lクエン酸Na/ NaOH1pt!6 0.34 0.1
80.3モルノ!アスコルビン酸
50薦モル/lクエン酸Na/ HCI、pH60,210,281θモル/l
ε−アミノカプロン酸
50mモル/lクエン酸Na/ HCI、pH60,170,1000諷モル/
Iリシン
50mモル/lクエン酸Na/ HCI、pH60,260,3610肩モル/
lトラネキサム酸
59mモ/し/1クエン酸Na/ HCI、pH6、0,240,3310調モ
ル/lp−アミノメチル安息香酸50真モル/Iクエン酸Na/ HCI、pH
6、1,201,500,3肩モル/Iジメチルビグアニド
0、05mol# )リス/)IcI、pH7,20,010,θ150s+モ
ル/l NH4HCO30,050,0450婁モル/!クエン酸Na/ HC
I、pH60,170,2310厘モル11 δ−アミノバレリアン酸50■モ
ル/1クエン酸Na/ HCLpH6o、 27 0.2010菖モル11
γ−アミノ酪酸
50m%)Lt/Iクエン酸Na/ BCI、pH60,200,2710mモ
ル/147−アミツヘブタン酸50mモル/lクエン酸Na/ ffcl、pH
60,190,2150寓モルl!アルギニン
50薦モル/Itクエン酸Na/ HCI、pH60,160,1950薦モル
/lグアニジノ酪酸
50薦モル/lクエン酸Na/ HCI、pH60,100,1210諷モル/
II EDTA
50薦モル/lクエン酸Na/ Na0HSpH60,180,2250寓モル
/l EDTA
50薦モル/lクエン酸Na/ NaOH,pH60,260,29100mモ
ル/l EDTA
50薦モル/Itクエン酸Na/ HCl5pH60,290,3750mモル
/11.6ジアミノヘキサン50寓モル/1クエン酸Na/ HCl5pH60
,290,3650麿モル/It 5−アミノペンタノール50薦モル/lクエ
ン酸Na/ HCI、pH60,270,280,3真モル/!グルコサミン
50薦モル/lクエン酸Na/ HCl5pH60,160,210,1厘モル
/lチミジン
50薦モル/lクエン酸Na/ HCl、pH60,070,095Q+wモ/
し/l Na2HPO4/B5PO4,pH60,020,035011モル/
1クエン酸Na/ NaOH1pH60,190,190,3票モル/lフマル
酸
要 約 書
クエン酸塩及び次の化合物:
a) アスコルビン酸
b) EDTA
C)式:
%式%
[式中X1tSO3HSCH(Nl2)−CO2H,C02H%H%NH2又は
OHTあり、Rlt−C,〜c9−アルキレン、03〜C6−シクロアルキレン
又はベンジリデンであり、R1及びR2は相互に無関係にH又は01〜C3−ア
ルキルである]のアミノ化合物
d) グアニジノ酪酸
e) ジメチルビグアニド
f) アルギニン
g) グルコサミン、フラクトース
h) ピリミジンヌクレオシド及びピリミジンヌクレオチド
i) ヒドロキシ−、ケト−及び/又は他のカルボキシ基の1個以上で置換され
たカルボン酸よりなる群からの少なくとも1種を含有し、最低0.1M U /
mlの酵素活性及び4.5〜6のpH値を有する、グリコジル化されていない
t−PAの薬剤学的調製物並びにグリコジル化されていないt−PAを作用物質
として含有する医薬品及びその製法。
手続補正書(自発)
特許庁長官殿 平成3年8月j”i日1、事件の表示
PCT/EP 90102251
、発明の名称
グリコジル化されていないt−PAの薬剤学的調整物及びその製法
3、補正をする者
事件との関係 特許出願人
名 称 ベーリンガー マンハイム ゲゼルシャフト ミツト ベシュレンクテ
ル ハフラング
4、代理人
住所 〒100 東京都千代田区丸の内3丁目3番1号新東京ビルヂング 5
53号 電話(3216)5031−5番6、補正の対象
明細書及び請求の範囲
7、補正の内容
(1)明細書第1頁第2行の発明の名称rt−PA pr。
安定化」を「グリコジル化されていないt−PAの薬剤学的調整物及びその製法
」と補正する。
請 求 の 範 囲
1、 最低0.1MU/mi’の酵素活性及びpH値4.5〜6を有するグリコ
ジル化されていないt−PAの薬剤学的調製、物において、これは、クエン酸塩
及び次の化合物:
a) アスコルビン酸
b) EDTA
C) 式:
%式%
[式中Xは503HSCH(Nl2) −C02H1CO2H,H,Nl2又は
OHであり、Rl;! C1〜C9−アルキレン、03〜C6−シクロアルキレ
ン又はベンジリデンでありR1及びR2は相互に無関係にH又はcl−c3−ア
ルキルである]のアミノ化合物d)グアニジノ酪酸e) ジメチルビグアニド
f) アルギニン
g) グルコサミン、フラクトース
h) ピリミジンヌクレオシド及びピリミジンヌクレオチド
i) ヒドロキシ−、ケト−及び/又は他のカルボキシ基の1個以上で置換され
たカルボン酸
よりなる群からの少なくとも1種を含有することを特徴とする、最低0.1MU
/の酵素活性を有するグリコジル化されていないt−PAの薬剤学的調製物。
2、7ミノ化合物は、タウリン、4−アミノブタノール−1,5−アミノペンタ
ノール−1,6−アミノへキサノール−1,1,9−ジアミノノナン、1.8−
ジアミノオクタン、1.7−ジアミノへブタン、1.6−ジアミツヘキサン、1
.5−ジアミノへブタン、1.4−アミツブクン、1.3−アミノプロパン、リ
ジン、オルニチン、8−アミノオクタン酸、7−アミノへブタン酸、ε−アミノ
カプロン酸、δ−アミノバレリアン酸、γ−アミノ酪酸、トラネキサム酸又はp
−アミノメチル安息香酸であることを特徴とする請求の範囲第1項記載の薬剤学
的調製物。
3、 ヒドロキシ−、ケト−及び/又は他のカルボキシ基の1個以上で置換され
たカルボン酸は、リンゴ酸、乳酸、フマル酸又は2−オキソゲルタール酸である
ことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の薬剤学的調製物。
4、 付加的に1種以上のアミノ酸を含有することを特徴とする請求の範囲第1
項に記載の薬剤学的調製物。
5、 クエン酸塩濃度は、5〜100mモル/任あることを特徴とする請求の範
囲第1項から第4項のいずれか1項に記載の薬剤学的調製物。
6、 付加的にクロリドイオンを含有することを特徴とする請求の範囲第1項か
ら第5項までのいずれか1項に記載の薬剤学的調製物。
7、 クエン酸Na (pH6)50s+モル/l及びアスコルビン酸0.1〜
1モル/吐含有することを特徴とする請求の範囲第1項に記載の薬剤学的調製物
。
8、 クエン酸Na (pH)50+モル/l及びEDとする、請求の範囲第1
項に記載の薬剤学的調製物。
9、 クエン酸Na (pH6)50mモル/l及びタウリン0.5モル/lを
含有することを特徴とする請求の範囲第1項に記載の薬剤学的調製物10、クエ
ン酸Na/HCl(pH6)50mモル/l及びリジン、オルニチン、8−アミ
ノオクタン酸、7−アミノへブタン酸、ε−アミノカプロン酸、δ−アミノバレ
リアン酸、γ−アミノ酪酸、トラネキサム酸又はp−アミノメチル安息香酸0.
5〜201モル/lを含有することを特徴とする請求の範囲第1項に記載の薬剤
学的調製物。
116 クエン酸Na/HCI(pH6)50g+モル/l及び4−アミノブ
タノール−1,5−アミノペンタノール−1,6−アミノへキサノール−1,1
,3−ジアミノプロパン、1.4−ジアミノブタン、1.5−ジアミノペンタン
、1,6−ジアミツヘキサン、1.7−ジアミノペンタン、1.8−ジアミノオ
クタン又は1.9−ジアミノノナンを10〜100Nモル/Q含有することを特
徴とする請求の範囲第1項に記載の薬剤学的調製物。
12、クエン酸Na/HCI(pH6)50+モル/l及びグアニジノ酪酸又は
アルギニン10〜2001モル/任含有することを特徴とする請求の範囲第1項
に記載の薬剤学的調製物。
13、クエン酸N a / HCl 50 mモル/l及びジメチルビグアニド
50〜400翼モル/A+を含有することを特徴とする請求の範囲第1項に記載
の薬剤学的調製物。
14、クエン酸Na/HCl(pH6)50mモ/し/l及びグルコサミン又は
フラクトース1〜500mモル/吐含有することを特徴とする請求の範囲第1項
に記載の薬剤学的調製物。
15、クエン酸Na/HC1(pH6)50mモル/l及びチミジン、シトシン
又はウリジン1〜300冨モル/L濠含有することを特徴とする請求の範囲第1
項に記載の薬剤学的調製物。
16、 クエン酸ナトリウム(pH6)50鳳モル/l及びリンゴ酸、乳酸、
フマル酸又は2−オキソゲルタール酸0.001〜1モル/L季含有することを
特徴とする請求の範囲第1項に記載の薬剤学的調製物。
17、クエン酸ナトリウム(pH6)50mモル/l及び請求の範囲第1項に記
載の群a)〜i)からの物質の組み合せを含有することを特徴とする請求の範囲
第1項に記載の薬剤学的調製物18、作用物質としてのt−PA活性を有する蛋
白質よりなる医薬品において、請求の範囲第1項から第17項に記載の組成物が
、場合により慣用の薬剤学的添加物、助剤又は/及び担持剤と一緒に含有するこ
とを特徴とする医薬品。
19、請求の範囲第1項から第18項までに記載の薬剤学的調製物を製造するた
めに、グリコジル化されていないt−PAを請求の範囲第1項に記載の群a)〜
i)からの物質少なくとも1種と共に、適当な薬剤学的な適用形に変じることを
特徴とする、薬剤学的調製物の製法。
20、薬剤学的適用形は、注射液又は凍結乾燥物であることを特徴とする請求の
範囲第19項に記載の方法。
国際調査報告
m−mm−m−−1aeshu、 PCT/EP 90102251国際調査報
告
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.最低0.1MU/mlの酵素活性及びpH値4.5〜6を有するグリコシル 化されていないt−PAの薬剤学的調製物において、これは、クエン酸塩及び次 の化合物: a)アスコルビン酸 b)EDTA c)式: R1R2N−R−X [式中XはSO3H、CH(NH2)−CO2H、CO2H、H、NH2又はO Hであり、Rは−C1〜C9−アルキレン、C3〜C6−シクロアルキレン又は ベンジリデンであり、R1及びR2は相互に無関係にH又はC1〜C3−アルキ ルである]のアミノ化合物 d)グアニジノ酪酸 e)ジメチルビグアニド f)アルギニン g)グルコサミン、フラクトース h)ピリミジンヌクレオシド及びピリミジンヌクレオチド i)ヒドロキシ−、ケト−及び/又は他のカルボキシ基の1個以上で置換された カルボン酸よりなる群からの少なくとも1種を含有することを特徴とする、最低 0.1MU/の酵素活性を有するグリコシル化されていないt−PAの薬剤学的 調製物。 2.アミノ化合物は、タウリン、4−アミノブタノール−1、5−アミノペンタ ノール−1、6−アミノヘキサノール−1、1,9−ジアミノノナン、1,8− ジアミノオクタン、1,7−ジアミノヘプタン、1,6−ジアミノヘキサン、1 ,5−ジアミノヘプタン、1,4−アミノブタン、1,3−アミノプロパン、リ ジン、オルニチン、8−アミノオクタン酸、7−アミノヘプタン酸、ε−アミノ カプロン酸、δ−アミノバレリアン酸、γ−アミノ酪酸、トラネキサム酸又はp −アミノメチル安息香酸であることを特徴とする、請求の範囲第1項記載の薬剤 学的調製物。 3.ヒドロキシ−、ケト−及び/又は他のカルボキシ基の1個以上で置換された カルボン酸は、リンゴ酸、乳酸、フマル酸又は2−オキソグルタール酸であるこ とを特徴とする、請求の範囲第1項に記載の薬剤学的調製物。 4.付加的に、1種以上のアミノ酸を含有することを特徴とする、請求の範囲第 1項に記載の薬剤学的調製物。 5.クエン酸塩濃度は、5〜100mモル/l有利に50mモル/lであること を特徴とする、請求の範囲第1項から第4項のいずれか1項に記載の薬剤学的調 製物。 6.付加的にクロリドイオンを含有することを特徴とする、請求の範囲第1項か ら第5項までのいずれか1項に記載の薬剤学的調製物。 7.クエン酸Na(pH6)50mモル/l及びアスコルビン酸0.1〜1モル /l有利に0.2〜0.3モル/lを含有することを特徴とする、請求の範囲第 1項に記載の薬剤学的調製物。 8.クエン酸Na(pH)50mモル/l及びEDTA1〜2005モル/l有 利に10〜100mモル/lを含有することを特徴とする、請求の範囲第1項に 記載の薬剤学的調製物。 9.クエン酸Na(pH6)50mモル/l及びタウリン0.5モル/l有利に 0.1〜0.3モル/lを含有することを特徴とする、請求の範囲第1項に記載 の薬剤学的調製物。 10.クエン酸Na/HCl(pH6)50mモル/l及びリジン、オルニチン 、8−アミノオクタン酸、7−アミノヘプタン酸、ε−アミノカプロン酸、δ− アミノバレリアン酸、γ−アミノ酪酸、トラネキサム酸又はp−アミノメチル安 息香酸0.5〜20mモル/lを含有することを特徴とする、請求の範囲第1項 に記載の薬剤学的調製物。 11.クエン酸Na/HCl(pH6)50mモル/l及び4−アミノブタノー ル−1、5−アミノペンタノール−1、6−アミノヘキサノール−1、1,3− ジアミノプロパン、1,4−ジアミノブタン、1,5−ジアミノペンタン、1, 6−ジアミノヘキサン、1,7−ジアミノペンタン、1,8−ジアミノオクタン 又は1,9−ジアミノノナン10〜100mモル/lを含有することを特徴とす る、請求の範囲第1項に記載の薬剤学的調製物。 12.クエン酸Na/HCl(pH6)50mモル/l及びグアニジノ酪酸又は アルギニン10〜200mモル/l有利に50〜100モル/lを含有すること を特徴とする、請求の範囲第1項に記載の薬剤学的調製物。 13.クエン酸Na/HCl50mモル/l及びジメチルビグアニド50〜40 0mモル/l有利に100〜300mモル/lを含有することを特徴とする、請 求の範囲第1項に記載の薬剤学的調製物。 14.クエン酸Na/HCl(pH6)50mモル/l及びグルコサミン又はフ ラクトース1〜500mモル/l有利に10〜300mモル/lを含有すること を特徴とする、請求の範囲第1項に記載の薬剤学的調製物。 15.クエン酸Na/HCl(pH6)50mモル/l及びチミジン、シトシン 又はウリジン1〜300mモル/l有利に10〜300mモル/lを含有するこ とを特徴とする、請求の範囲第1項に記載の薬剤学的調製物。 16.クエン酸ナトリウム(pH6)50mモル/l及びリンゴ酸、乳酸、フマ ル酸又は2−オキソグルタール酸0.001〜1モル/l有利に0.01〜0. 5モル/lを含有することを特徴とする、請求の範囲第1項に記載の薬剤学的調 製物。 17.クェン酸ナトリウム(pH6)50mモル/l及び請求の範囲第1項に記 載の群a)〜i)からの物質の組み合せを含有することを特徴とする、請求の範 囲第1項に記載の薬剤学的調製物。 18.作用物質としてのt−PA活性を有する蛋白質よりなる医薬品において、 請求の範囲第1項から第17項に記載の組成物が、場合により慣用の薬剤学的添 加物、助剤又は/及び担持剤と一緒に含有することを特徴とする医薬品。 19.請求の範囲第1項から第18項までに記載の薬剤学的調製物を製造するた めに、グリコシル化されていないt−PAを請求の範囲第1項に記載の群a)〜 i)からの物質少なくとも1種と共に、適当な薬剤学的な適用形に変じることを 特徴とする、薬剤学的調製物の製法。 20.薬剤学的適用形は注射液又は凍結乾燥物であることを特徴とする、請求の 範囲第19項に記載の方法21.請求の範囲第1項から第18項に記載の薬剤学 的調製物の製造のために、グリコシル化されていないt−PAを使用すること。
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