NO305583B1 - FremgangsmÕte for fremstilling av et farmas°ytisk preparat av et ikke-glykosylert t-PA - Google Patents

FremgangsmÕte for fremstilling av et farmas°ytisk preparat av et ikke-glykosylert t-PA Download PDF

Info

Publication number
NO305583B1
NO305583B1 NO913118A NO913118A NO305583B1 NO 305583 B1 NO305583 B1 NO 305583B1 NO 913118 A NO913118 A NO 913118A NO 913118 A NO913118 A NO 913118A NO 305583 B1 NO305583 B1 NO 305583B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
acid
citrate
pharmaceutical preparation
preparation according
Prior art date
Application number
NO913118A
Other languages
English (en)
Other versions
NO913118D0 (no
NO913118L (no
Inventor
Ulrich Kohnert
Rainer Rudolph
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of NO913118D0 publication Critical patent/NO913118D0/no
Publication of NO913118L publication Critical patent/NO913118L/no
Publication of NO305583B1 publication Critical patent/NO305583B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat av et ikke-glykosylert t-PA.
Human vevsplasminogen-aktivator (t-PA) har en stor terapeutisk betydning ved oppløsning av blodkoagler, for eksempel ved hjerteinfarkt. t-PA bevirker oppløsning av blodkoagler gjennom aktivering av plasminogen til plasmin. Plasmin oppløser fibrin som er hovedkomponentene til proteinmatrisen i koagulert blod.
Naturlig t-PA er sammensatt av flere funksjonelle domener F, E, Kl, K2 og P. Domene P innbefatter det proteolytiske aktive sentret som bevirker spaltning av plasminogen til plasmin. Den genteknologiske fremstillingen av t-PA eller forskjellige t-PA-mutiner, der en eller flere av domenene F, E, Kl og K2 er deletert i eukaryote og prokaryote celler, er allerede kjent. Her blir t-PA-derivater fra prokaryoter i forhold til naturlig t-PA i ikke-glykosylert form synteti-sert. Det er videre kjent at sukkerandelen har en betydelig innvirkning på oppløseligheten og aggregasjonen av proteiner (J. Biol. Chem. 263 (1988), 8832-8837). Det er nå blitt oppdaget at ikke-glykosylert t-PA er vesentlig dårligere oppløselig enn glykosylert t-PA.
Ikke-glykosylert t-PA (t-PA pro) blir dårlig oppløst i buffrene som vanligvis blir anvendt for solubilisering av proteiner som f.eks. 50 mmol/1 Na-sitrat, 50 mmol/1 fosfat eller fysiologisk NaCl-oppløsning. For anvendelse som terapeutisk virkestoff bør derimot t-PA pro foreligge med en høyere enzymatisk aktivitet på minst 0,1 MU/ml, fortrinnsvis 0,1 MU/ml til 10 MTJ/ml. Aktiviteten er definert tilsvarende WHO, National Institute for Biological Standards and Control (ZGIMAL 42 (1987), 478-486).
Fra EP-A 0-217.379 er det kjent å forhøye oppløseligheten av t-PA fra prokaryoter gjennom nøytrale eller lett alkaliske argininformuleringer. En ulempe ved denne fremgangsmåten er derimot at god oppløselighet av t-PA pro bare kan bli oppnådd med meget høye argininkonsentrasJoner.
En hensikt med oppfinnelsen var dermed å utvikle preparater som inneholder t-Pa pro med en aktivitet på mer enn 0,1 MU/ml, der t-PA pro skal være stabil over et lengre tidsrom.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat av et ikke-glykosylert t-PA, kjennetegnet ved at man oppløser ikke-glykosylert t-PA i en farmasøytisk tålbar buffer som inneholder sitrat og minst en forbindelse fra gruppen bestående av
a) askorbinsyre,
b) EDTA,
c) aminoforbindelser med formel
der
X = S03H, CH(NH2 )-C02H, C02H, H, NH2eller OH,
R=C^-Cg-alkylen, C3-C£,-cykloalkylen eller benzyliden, og
R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre H eller C^-C3~alkyl,
d) guanidinosmørsyre,
e) dimetylbiguanid,
f) arginin,
g) glukosamin, fruktose,
h) pyrimidinnukleosider og pyrimidinnukleotider,
i) med en eller flere hydroksy-, keto- eller/og ytterligere
karboksygruppe substituerte karboksyl syrer, idet de kan være hydroksy-, keto- eller/og ytterligere karboksylsyrer for eksempel substituert karboksylsyre, eplesyre, melkesyre, fumarsyre eller 2-oksoglutarsyre, idet det i tillegg kan innstilles en pH-verdi på 4,5 til 6 og at ikke-glykosylert t-PA blir tilsatt helt til preparatet har en enzymatisk aktivitet på minst 0,1 MU/ml, og eventuelt kan ytterligere en eller flere aminosyrer eller kloridioner bli tilsatt.
Under t-PA pro i forbindelse med foreliggende oppfinnelse forstås en t-PA, som begynner med aminosyrene -3 (Gly) til +1 (Ser) og som slutter ved 527 (Pro) (nomenklatur ifølge Harris, Protein Engineering, bind 1 (1987) 449-458). t-PA pro kan oppnås ifølge fremgangsmåten beskrevet i V/0 87/02673.
For solubilisering av t-PA pro er en sltrat-buffer spesielt egnet. Konsentrasjonen til sitrationene utgjør minst 5 mmol/1, fortrinnsvis 5 til 100 mmol/1, spesielt foretrukket er en konsentrasjon av sitrationer på 50 mmol/1. pH-verdien blir alt etter basisiteten til den tilsatte forbindelsen innstilt fortrinnsvis med HC1 eller en base som f.eks. NaOH eller KOH.
Det ble overraskende fastslått at oppløseligheten til ikke-glykosylert t-PA blir vesentlig redusert i andre buffersy-stemer, f.eks. fosfatbuffer, ved lik ionestyrke og lik pH-verdi. Det har vist seg egnet å innstille pH-verdien til alkaliske sitratoppløsninger med HC1, dvs. at sammensetningen i tillegg inneholder kloridioner. I nærvær av kloridioner er høykonsentrerte oppløsninger av t-PA pro overraskende vesentlig mer stabile enn f.eks. i nærvær av fosfationer. pH-verdien til sure sitratoppløsninger blir vanligvis innstilt med NaOH.
Egnet for en sammensetning fremstilt ifølge oppfinnelsen er en pH-verdi mellom 4,5 og 6,5, foretrukket er en pH-verdi på 6.
Fortrinnsvis blir det i en sammensetning fremstilt ifølge oppfinnelsen som aminforbindelser anvendt taurin, 4-aminobutanol-1,
5-aminopentanol-l, 6-aminoheksanol-l, 1,9-diaminononan, 1,8-diaminooktan, 1,7-diaminoheptan, 1,6-diaminoheksan, 1,5-diaminopentan, 1,4-aminobutan, 1,3-aminopropan,
lysin, ornitin, 8-aminooktansyre, 7-aminoheptansyre,
E-aminokapronsyre, S-aminovaleriansyre,
■y-aminosmørsyre, traneksamsyre eller p-aminometyl-benzosyre. Foretrukne konsentrasjon av taurin og analoge forbindelser utgjør 0,1 til 0,5 mol/l, spesielt foretrukket er 0,1 til 0,3 mol/l 4-aminobutanol-l, 5-aminopentanol-l, 6-aminoheksanol-1, 1,9-diaminononan, 1,8-diaminooktan, 1,7-diaminoheptan,
1,6-diaminoheksan, 1,5-diaminopentan, 1,4-diaminobutan eller 1,3-diaminopropan blir fortrinnsvis anvendt med 10 til 100 mmol/1. Lysin, ornitin, 8-aminooktansyre, 7-aminoheptan-syre, E-aminokaapronsyre, S-aminovaleriansyre,"Y-aminosmør-syre, traneksamsyre eller p-aminometylbenzosyre blir fortrinnsvis anvendt i 0,5 til 20 mmol/1, spesielt foretrukket med 1 til 10 mmol/1.
Som karboksyl syre, som er substituert med en eller flere hydroksy-, keto- eller/og ytterligere karboksygruppe, anvender man for eksempel eplesyre, melkesyre, fumarsyre eller oksoglutarsyre. Disse forbindelsene blir fortrinnsvis anvendt med 1 mmol/1 til 1000 mmol/1, spesielt foretrukket er med 10 til 500 mmol/1.
Guanidinosmørsyre eller arginin anvendes fortrinnsvis med 10 til 200 mmol/1, spesielt foretrukket med 50 til 100 mmol/1. For dimetylbiguanid utgjør konsentrasjonen 50 til 400 mmol/1, fortrinnsvis 100 til 300 mmol/1.
EDTA anvendes fortrinnsvis i 1 til 100 mmol/1, spesielt foretrukket med 10 til 100 mmol/1. Askorbinsyre anvendes fortrinnsvis i 0,1 til 1 mol/l, spesielt foretrukket med 0,2 til 0,3 mol/l.
Glukosamin og fruktose anvendes fortrinnsvis i konsentrasjoner på 1 til 500 mmol/1, spesielt foretrukket med 10 til 300 mmol/1.
Som pyrimidinnukleosider og pyrimidinnukleotider er f.eks. tymidin, cytosin og uridin hhv. tilsvarende nukleotider egnede. De anvendes fortrinnsvis i konsentrasjoner på 1 til 300 mmol/1, spesielt foretrukket 10 til 300 mmol/1.
Nedenfor er en rekke spesielt foretrukne preparater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse oppført.
En formulering inneholder 50 mmol/1 Na-sitrat/NaOH, pH 6 og 0,1 til 0,3 mol/l taurin. Foretrukket er også en formulering med 50 mmol/1 Na-sitrat, pH 6, og 0,2 til 0,3 mol/l askorbinsyre .
Videre foretrukket er en formulering med 50 mmol/1 Na-sitrat/HCl, pH 6 og 1 mmol/1 til 10 mmol/1 7-aminoheptansyre, 8-aminooktansyre, p-aminometylbenzosyre, E-aminokapronsyre, S-aminovaleriansyre,"Y-aminosmørsyre, traneksamsyre, lysin eller ornitin. Videre er også formuleringer som inneholder 50 mmol/1 Na-sitrat/HCl, pH 6,0 og 50 til 100 mmol/1 guanidi-nosmørsyre eller arginin, spesielt foretrukne.
Foretrukket er også en formulering som inneholder 50 mmol/1 Na-sitrat, pH 6 og 10 til 100 mmol/1 EDTA. Videre inneholder en ytterligere formulering 50 mmol/1 Na-sitrat/HCl, pH 6 og 100 til 300 mmol/1 dimetylbiguanid.
En ytterligere formulering inneholder 50 mmol/1 Na-sitrat/- HC1, pA 6 og 10 til 300 mmol/1 tymidin, cytosin eller uridin. Videre inneholder en ytterligere formulering 50 mmol/1 Na-sitrat/HCl, pH 6, og 1 til 100 mmol/1
4-aminobutanol-l, 5-aminopentanol-l, 6-aminoheksanol-l, 1,9-diaminononan, 1,8-diaminooktan, 1,7-diaminoheptan, 1,6-diaminoheksan, 1,5-diaminopentan, 1,4-diaminobutan eller 1,3-diaminopropan. En ytterligere formulering inneholder 50 mmol/1 Na-sitrat/HCl, pH 6, og 10 til 300 mmol/1 fruktose eller glukosamin.
Til slutt inneholder en ytterligere formulering 50 mmol/1 Na- sitrat, pH 6, og 10 til 500 mmol/1 eplesyre, melkesyre, fumarsyre eller 2-oksoglutarsyre.
Også kombinasjoner av flere av de ovennevnte forbindelser med sitrat tilveiebringer en meget god oppløselighet av pro-teinene med t-PA-aktivitet.
De farmasøytiske preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis som injeksjons- og infusjonsopp-løsninger. Dette oppnås ved at en allerede sprøyteferdig oppløsning blir stilt til rådighet som inneholder sammensetningen fremstilt ifølge oppfinnelsen. Det er derimot også mulig å stille de farmasøytiske preparatene til rådighet i form av lyofilisater. Disse blir dermed rekonstituert med kjente, for injeksjonsformål egnede, midler eller opp-løsninger. Som injeksjonsmedium anvendes fortrinnsvis vann som inneholder vanlige tilsetningsstoffer for injeksjons-oppløsninger som stabiliseringsmiddel, oppløsningsformidler, buffer og isotoniske tilsetningsstoffer, eksempelvis en fysiologisk NaCl-konsentrasjon. Slike tilsetningsstoffer er eksempelvis mannitt, tartrat eller sitratbuffer, etanol, kompleksdanner som f.eks. etylendiamin-tetraeddiksyre og ikke-toksiske salter derav, samt høymolekylære polymerer som flytende polyetylenoksid for viskositetsregulering. Flytende bærerstoffer for injeksjonsoppløsninger må være sterile og blir fortrinnsvis fylt i ampuller.
Følgende eksempler skal forklare konkrete utførelsesformene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Oppløselighet til t- PA pro
Renset t-PA pro (oppløst i 0,5 mol/l), blir konsentrert gjennom ultrafiltrering over en YM 10-membran (Amicon). Denne 1 ml av konsentratet (Aktivitet: 2,4 MU/ml) blir dialysert mot bufferen oppført i tabell 1. Etter sentrlfugering av probene blir den enzymatiske aktiviteten målt i den klare supernatanten.
Den enzymatiske aktiviteten er angitt som volum-enhet i MU/ml og som totalaktivitet i MU.
Måling av t-PA-aktivitet kan bestemmes på vanlig måte gjennom spalting av et kromogent substrat (H. Lill, ZGIMAL 42
(1987), 478 - 486). U-enheten er en aktivitetsenhet ifølge definisjonen til WHO, National Institute for Biological Standards and Control.

Claims (14)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat av et ikke-glykosylert t-PA,karakterisertved at man oppløser ikke-glykosylert t-PA i en farma-søytisk tålbar buffer som inneholder sitrat og minst en forbindelse fra gruppen bestående av a) askorbinsyre, b) EDTA, c) aminoforbindelser med formel
der X = S03H, CH(NH2)-C02H, C02H, H, NE2eller OE, R = C^-Cg-alkylen, Cø-C^-cykloalkylen eller benzyliden, ogR<1>ogR<2>er uavhengig av hverandre H eller C^-C3~alkyl, d) guanidinosmørsyre, e) dimetylbiguanid, f) arginin, g) glukosamin, fruktose, h) pyrimidinnukleosider og pyrimidinnukleotider, i) med en eller flere hydroksy-, keto- eller/og ytterligere karboksygruppe substituerte karboksylsyrer, idet de kan være hydroksy-, keto- eller/og ytterligere karboksylsyrer for eksempel substituert karboksylsyre, eplesyre, melkesyre, fumarsyre eller 2-oksoglutarsyre, idet det i tillegg kan innstilles en pH-verdi på 4,5 til 6 og at ikke-glykosylert t-PA blir tilsatt helt til preparatet har en enzymatisk aktivitet på minst 0,1 MU/ml, og eventuelt kan ytterligere en eller flere aminosyrer eller kloridioner bli tilsatt.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat aminoforbindelsen er taurin, 4-aminobutanol-l, 5-amino pentanol-1, 6-aminoheksanol-l, 1,9-diaminononan, 1,8-diaminooktan, 1,7-diaminoheptan, 1,6-diaminoheksan, 1,5-diaminopentan, 1,4-aminobutan, 1,3-aminopropan, lysin, ornitin, 8-aminooktansyre, 7-aminoheptan-syre, E-aminokapronsyre, S-aminovaleriansyre,"Y-aminosmørsyre, traneksamsyre eller p-aminometylbenzosyre.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge et av kravene 1-2,karakterisert vedat sitratkonsentrasjonenen utgjør 5 til 100 mmol/1, fortrinnsvis 50 mmol/1.
4 . Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder 50 mmol/1 Na-sitrat, pH 6 og 0,1 til 1 mol/l, fortrinnsvis 0,2 til 0,3 mol/l askorbinsyre.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat Ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder 50 mmol/1 Na-sitrat, pH 6, og 1 til 200 mmol/1, fortrinnsvis 10 til 100 mmol/1 EDTA.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat Ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder 50 mmol/1 Na-sitrat, pH 6, og 0,1 til 0,5 mol/l, fortrinnsvis 0,1 til 0,3 mol/l taurin.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder 50 mmol/1 Na-sitrat/HCl, pH 6 og 0,5 til 20 mmol/1 lysin, ornitin, 8-aminooktansyre, 7-aminoheptansyre, E-aminokapronsyre, S-aminovaleriansyre, y-aminosmørsyre, traneksamsyre eller p-aminometylbenzosyre.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder 50 mmol/1 Na-sitrat/HCl, pH 6, og 10 til 100 mmol/1 4-aminobutanol-l, 5-aminopentanol-l, 6-aminoheksanol-1, 1,3-diaminopropan, 1,4-diaminobutan, 1,5-diaminopentan, 1,6-diaminoheksan, 1,7-diaminoheptan, 1,8-diaminooktan eller 1,9-diaminononan.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder 50 mmol/1 Na-sitrat/HCl, pH 6, og 10 til 200 mmol/1, fortrinnsvis 50 til 100 mmol/1 guanidinosmørsyre eller arginin.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder 50 mmol/1 Na-sitrat/HCl og 50 til 400 mmol/1, fortrinnsvis 100 til 300 mmol/1 dimetylbiguanid.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder 50 mmol/1 Na-sitrat/HCl, pH 6, og 1 til 500 mmol/1, fortrinnsvis 10 til 300 mmol/1 glukosamin eller fruktose.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder 50 mmol/1 Na-sitrat/HCl, pH 6, og 1 til 300 mmol/1, fortrinnsvis 10 til 300 mmol/1 tymidin, cytosin eller uridin.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder 50 mmol/1 Na-sitrat, pH 6, og 0,001 til 1 mol/l, fortrinnsvis 0,01 til 0,5 mol/l eplesyre, melkesyre, fumarsyre eller 2-oksoglutarsyre.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder 50 mmol/1 Na-sitrat, pH 6, og en kombinasjon av forbindelser fra gruppen a) til i) ifølge krav 1.
NO913118A 1989-12-20 1991-08-09 FremgangsmÕte for fremstilling av et farmas°ytisk preparat av et ikke-glykosylert t-PA NO305583B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3942143A DE3942143A1 (de) 1989-12-20 1989-12-20 T-pa pro stabilisierung
PCT/EP1990/002251 WO1991008766A1 (de) 1989-12-20 1990-12-19 t-PA pro STABILISIERUNG

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO913118D0 NO913118D0 (no) 1991-08-09
NO913118L NO913118L (no) 1991-08-09
NO305583B1 true NO305583B1 (no) 1999-06-28

Family

ID=6395926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO913118A NO305583B1 (no) 1989-12-20 1991-08-09 FremgangsmÕte for fremstilling av et farmas°ytisk preparat av et ikke-glykosylert t-PA

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5352453A (no)
EP (1) EP0458939B1 (no)
JP (1) JPH0657661B2 (no)
KR (1) KR920700684A (no)
AT (1) ATE103178T1 (no)
AU (1) AU633684B2 (no)
CA (1) CA2046929C (no)
DE (2) DE3942143A1 (no)
FI (1) FI96000C (no)
HU (2) HUT59610A (no)
LV (1) LV10199B (no)
NO (1) NO305583B1 (no)
WO (1) WO1991008766A1 (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3942141A1 (de) * 1989-12-20 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh K2p pro-stabilisierung
WO1992018157A1 (de) * 1991-04-16 1992-10-29 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische verpackungseinheit enthaltend plasminogenaktivatoren zur mehrfachbolusgabe
ATE173739T1 (de) * 1992-04-30 1998-12-15 Cor Therapeutics Inc Stabile zusammensetzung von polypeptiden
US6001480A (en) * 1993-06-11 1999-12-14 Zexel Corporation Amorphous hard carbon film and mechanical parts coated therewith
DE4405426A1 (de) * 1994-02-21 1995-08-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutisches Präparat enthaltend Plasminogenaktivator (t-PA) oder dessen Derivate
US6576265B1 (en) 1999-12-22 2003-06-10 Acell, Inc. Tissue regenerative composition, method of making, and method of use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5951220A (ja) * 1982-08-02 1984-03-24 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規なプラスミノ−ゲン・アクチベ−タ−およびその製法ならびにこれを含有する薬剤
EP0156169B1 (en) * 1984-02-29 1991-12-18 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha An aqueous solution of a tissue plasminogen activator dissolved therein at an increased concentration and a method
ZW14486A1 (en) * 1985-07-29 1986-10-22 Smithkline Beckman Corp Pharmaceutical dosage unit
EP0218112B1 (en) * 1985-09-10 1992-12-09 Eisai Co., Ltd. Composition containing tissue plasminogen activator
JPH0672105B2 (ja) * 1985-10-02 1994-09-14 持田製薬株式会社 血栓溶解剤及びその製法
DE3537708A1 (de) * 1985-10-23 1987-04-23 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur aktivierung von t-pa nach expression in prokaryonten
US4777043A (en) * 1985-12-17 1988-10-11 Genentech, Inc. Stabilized human tissue plasminogen activator compositions
JPH0678241B2 (ja) * 1986-04-02 1994-10-05 エーザイ株式会社 ｔＰＡ医薬組成物
DE3718889A1 (de) * 1987-06-05 1988-12-22 Behringwerke Ag Verfahren zur herstellung einer loesung hoher spezifischer volumenaktivitaet von einem protein mit gewebe-plasminogenaktivator (t-pa)-aktivitaet, loesung, enthaltend protein mit t-pa-aktivitaet und verwendung der loesung in der human- und veterinaermedizin
AU4187389A (en) * 1988-08-02 1990-03-05 Invitron Corporation Method for preparing tpa compositions
US4980165A (en) * 1989-01-27 1990-12-25 Genetics Institute, Inc. Pharmaceutical formulations of plasminogen activator proteins
DE3942141A1 (de) * 1989-12-20 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh K2p pro-stabilisierung
JPH0813750B2 (ja) * 1990-03-01 1996-02-14 持田製薬株式会社 経口用トロンビン製剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU633684B2 (en) 1993-02-04
CA2046929A1 (en) 1991-06-21
JPH0657661B2 (ja) 1994-08-03
HU208637B (en) 1993-12-28
NO913118D0 (no) 1991-08-09
ATE103178T1 (de) 1994-04-15
WO1991008766A1 (de) 1991-06-27
FI96000B (fi) 1996-01-15
FI96000C (fi) 1996-04-25
LV10199A (lv) 1994-10-20
FI913909A0 (fi) 1991-08-19
AU7037591A (en) 1991-07-18
EP0458939B1 (de) 1994-03-23
DE59005128D1 (de) 1994-04-28
HUT59610A (en) 1992-06-29
DE3942143A1 (de) 1991-06-27
NO913118L (no) 1991-08-09
LV10199B (en) 1995-04-20
JPH03505465A (ja) 1991-11-28
US5352453A (en) 1994-10-04
EP0458939A1 (de) 1991-12-04
HU912742D0 (en) 1992-01-28
CA2046929C (en) 1997-01-14
KR920700684A (ko) 1992-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO305585B1 (no) FremgangsmÕte for fremstillig av et farmas°ytisk preparat av et ikke-glykosylert t-PA-derivat
JP3868997B2 (ja) プラスミノーゲン活性化因子を含有する医薬製剤
KR890000103A (ko) 조직 플라스미노겐 활성화제(t-PA) 활성을 갖는 단백질의 고농도 용액의 제조방법, t-PA 활성을 갖는 단백질을 함유하는 용액, 및 인체 및 수의약제에 있어서 용액의 용도
NO305583B1 (no) FremgangsmÕte for fremstilling av et farmas°ytisk preparat av et ikke-glykosylert t-PA
US5409699A (en) Compositions containing glycosylated molecules having human tissue type plasminogen activator enzymatic activity
NO305584B1 (no) FremgangsmÕte for fremstilling av et farmas°ytisk preparat av et ikke-glykosylert t-PA-derivat K1K2P pro
JPH0222233A (ja) スーパーオキシドディスムターゼ組成物
JPH04503525A (ja) グリコシル化されていないｔ―ＰＡ誘導体Ｋ１Ｋ２Ｐｐｒｏの製薬学的製剤および医薬品ならびに該製剤の製造方法
US6051223A (en) Method of improving solubility of tissue plasminogen activator
JPH0678241B2 (ja) ｔＰＡ医薬組成物
JP4025394B2 (ja) 組織プラスミノーゲン活性化因子医薬組成物
JPS62120321A (ja) ｔＰＡ含有医薬組成物
JPH04134033A (ja) エトポシド−２−ジメチルアミノ体の凍結乾燥製剤
EP1432437A2 (en) Human tissue urokinase type plasminogen activator formulation

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired