JPH03503885A - 配位子に促進された触媒不斉ジヒドロキシル化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 配位子に促進された触媒不斉ジヒドロキジル化１１皮１ 天然において、動物、微生物および植物の有機成分は、キラル分子、または、左 右像を示す分子、から成り立っている。鏡像異性体は、その立体配置（成分原子 の配列）がお互いの鏡像である立体異性体またはキラル分子であり；キラル中心 での絶対立体配置は、優先性を各置換基に割り合でる一組の規則によって決定さ れ、ＲおよびＳと呼ばれる。鏡像異性体の物理的性質は、それらが偏光面を回転 させる方向を除き、同一であって：１つの鏡像異性体は偏光面を右に回転させ、 他方の鏡像異性体はそれを左に回転させる。しかしながら、各々によってひき起 こされる回転の大きさは、同一である。

鏡像異性体の化学的性質もまた、それらの、光学的に活性な試薬との相互作用を 除けば同一である。光学的に活性な試薬は、結果として大きく変わり得る反応速 度を生じる異なる速度で、そしである場合には、１つの鏡像異性体または異性体 との反応が起こらないほど異なる速度で、鏡像異性体と相互作用する。

このことは特に生物学系において明らかであり、そこでは、酵素（生物学的触媒 ）および酵素が働く基質のほとんどは光学的に活性であるので、立体化学的特異 性が通則である。

等量の両鏡像異性体を含有する混合物は、ラセミ化合物（またはラセミ変！’Ｉ りである。１つの異性体の分子によりひき起こされる偏光の回転が、その鏡像異 性体の分子によりひき起こされる回転に等しくて反対方向であるという事実の結 果として、ラセミ化合物は、光学的に不活性である。光学的に活性でない化合物 であるラセミ化合物は、はとんどの合成法の生成物である。鏡像異性体のほとん どの物理的特性の同一性のため、これらは、分別蒸留（それらが同一沸点を有す るため）、分別結晶（溶媒が光学的に活性でない限りこれらは溶媒に等しく溶解 し得るので）およびクロマトグラフィー（吸着剤が光学的に活性でない限り、与 えられた吸着剤上にこれらが等しくしっかりと保持されるため）のような通常使 用される方法によって分離することができない、その結果、ラセミ混合物の各鏡 像異性体への分割は容易には達成されず、費用と時間がかかるものであり得る。

最近では、昆虫ホルモン類およびフェロモン類、プロスタグランジン類、抗腫瘍 化合物、およびその他の薬のような高い光学的純度をもつ錯有機分子に対する需 要が増大しつつあるため、キラル化合物の合成における関心が大きくなってきて いる。このことは、生体系では、一方の鏡像異性体は有効に機能し、他方の鏡像 異性体は生物学的活性を持たない、および／または第一の鏡像異性体の生物学的 機能を妨げる、ということはしばしば起こるので、例えば薬については、特に重 大な考察である。

現実に、与えられた化学反応に包含される酵素触媒は、反応が不斉に進行して、 正しい鏡像異性体（すなわち、生物学的または生理学的に機能的である鏡像異性 体ンのみを生成することを確実にする。しかしながら、これは実験室合成には当 てはまらず、所望のキラル分子（例えば選択された鏡像異性体の）の不斉生成を 実施することができる方法を開発することにおける興味およびそれに費したエネ ルギーにもかかわらず、これまでには限られた成功しか得られていない。

２つの鏡像異性体のラセミ化合物から所望の分子を分割することに加えて、例え ば、キラルプール（Ｃｈｉｒａｌ　　ｐｏｏｌ）または鋳型法（ｔｅ＋＋＋ｐｌ ａｔｅ　　ｓ＋ｅｔｈｏｄ）によって、選択された不斉分子を生成することも可 能であり、この方法では、その選択された分子を、先夜する天然に生じる不斉分 子から”造り上げる”、不斉均一水素化および不斉エポキシ化も、キラル分子を 生成するために使用されてきた。不斉水素化が、天然に起こる不斉反応を模擬す るための最初の人工反応とみられている。シャープレス。

ケイ・ビー（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ、に、　Ｂ）、≧ストｌ−・イン・ブｌ−ンＣ ｈｅ＋ｍ１ｓｔｒ　　ｉｎ　　Ｂｒ１ｔａｉｎ、１９８６年１月、第３８−４４ ベージ；モシャー、エイチ・ニス（Ｍｏｓｈｅｒ、Ｈ，Ｓ、　）およびジェイ・ ディー・モリソン（Ｊ　、　Ｄ　、　Ｍｏｒｒｉｓｏｎ）、９怪Ｉ」匹）、η１ ．１０１３−１０１９（１９８３）、マウ・ティー・エイチ（Ｍａｕｇｂ、Ｔ、 Ｈ，）、　　−（’Ｉ’ｙＸ　５ｃｉｅｎｃｅ）、荏１：３５１−３５４（１９ ８３）；スティンソン・ニス（Ｓｔｉｎｓｏｎ、Ｓ、　）、ミスト１−・　ノド ・エンジニア１ン　・ニューズＣｈｅｍｉｓｔｒ　　ａｎｄ　　Ｅｎ　１ｎｅｅ ｒｉｎＮシ幌＞、　　　：２４（６／２７８６）。

しかしながら、現在利用できる不斉合成法は、それらの適用性において制限され る。有効な触媒不斉合成反応は非常にまれであり；それらは指示基を必要とし、 このため基質によって制限される。このような反応はまれであり、キラリティが 、薬、フェロモン類および他の生物学的機能性組成物においては例外的に重要で あり得るので、触媒的な不斉ジヒドロキジル化法は、非常に有用であろう、さら に、多くの天然に生ずる生成物は、ジヒドロキジル化されあるいは、相当するビ シナルジオール誘導体から容易に誘導されることができる。

光呵ム鳳贋− 近接異種原子含有官能基をもつかまたはもたないオレフィン類またはアルケン類 は５本発明の主題であるオスミウム触媒法を用いて、不斉にジヒドロキジル化、 オキシアミノ化またはジアミノ化される。本発明の方法に有用な、新規アルカロ イド誘導体、特にジヒドロキニシン誘導体またはジヒドロキニーネ誘導体、であ るキラル配位子もまた、本発明の主題である。親アルカロイド顕、例えば、キニ ジンまたはキニーネも使用することができるが、触媒作用の速度はやや遅い７本 発明の不斉変形または付加法においては、オレフィン、選択されたキラル配位子 、有機溶媒、水、酸化体、オスミウム源および、場合により、オスミウム酸エス テル中間体の加水分解を促進する添加剤を、反応が起こるのに適当な条件下で合 わせる。本発明の配位子により促進された触媒作用法は、関心のあるオレフィン の不斉ジヒドロキジル化、不斉オキシアミノ化および不斉ジアミノ化を達成する のに有用である。この触媒不斉法の特別の利点は、少量のオスミウム触媒し、か 必要としないことである。

社団 第１図は、本発明の方法によって実施される、配位子に促進された触媒作用によ る不斉ジヒドロキジル化を図式的に表わしたものである。

第２図は、本発明の方法によって実施される、スチルベンの不斉触媒オキシアミ ノ化を図式的に表わしたものである。

第３図は、スチレンの触媒汀−ジヒドロキシル化についての二次反応速度定数Ｋ に対するアミン濃度のプロットである。

点ａではアミンは加えなかった。従って点ａは、加えられたアミン配位子の不在 における触媒法の速度を表わす。線すは、変化する量の、事実上触媒反応を遅延 させる配位子であるキヌクリジンの存在におけるこの触媒法の速度を表わす、線 Ｃは、第１図に表わされた安息香酸ジヒドロキニシン誘導体１の存在における、 この触媒法の速度を表わす、にはＫ　ｏｂｓ　／　［Ｏｓ　Ｏ４］。と定義され 、ここで速度＝−ｄ［スチレン］／　ｄｔ　＝　Ｋ　ｏｂｓ［スチレン］である 。条件：２５℃、　［Ｏｓ　Ｏ４コ０＝４．Ｘ１０−’Ｍ、［ＮＭＯ］、＝０． ２Ｍ［スチレン］。＝０．ＩＭ。

第４図は、提案された触媒オレフィンジヒドロキジル化のメカニズムを、図式に よって表わしたものである。この図式は、本発明の配位子により促進された触媒 作用に関係すると考えられる２つのジオール生成サイクルを示す０式１は、アル カロイド−オスミウム錯体を表わし：式２は、モノグリコラートエステルを表わ し：式３は、オスミウム（■）−トリオキソグリコラート錯体を表わし；式４は 、ビスグリコラートオスミウムエステルを表わし；そして式５はジオキソビスグ リコラートを表わす。

４ル」Ｉ瞠１ｊ− 不斉エポキシ化は、過去８年における多くの研究の主題であった。初期の仕事は 、チタン−酒石酸塩エポキシ化触媒が実際にお互いとの動的平衡にあるエポキシ 化触媒の錯混合物であること、および存在する主要な種（すなわち２：２構造） が最良の触媒であること（すなわち、酒石酸塩を帯びないチタンイソプロポキシ ドよりも約６倍活性）を証明した。この仕事はまた、この速度の有利さは、それ か、この触媒反応はキラル配位子を有する種含通して道を開かれることを確実に するので、この方法の成功には必須のものであることをも示した。

四酸化オスミウム（０５０４）とオレフィンとの反応は、高度に選択的で確かな 有機変形である。この反応が求核配位子によって促進されることは長い間知られ ていた。クリ−ジー、アール（Ｃｒｉｅｇｅｅ、Ｒ）、Ｊｕｓｔ、ｕ工Ｌｉｅｂ ｉ工ｓＡ旦ｎ、　Ｃｊ＋ｅｑ−、、５２２ニア５（１９３６）；クリ−ジー、ア ール（Ｃｒｉｅｇｅｅ、　Ｒ、）外、ノニミジｔ、見ｓＬ、ユ［仁ｂ−４旦４号 −−」へ」鼾１ニー４＝」リリ町ニー、−クー上５０：９９（１９４２）；ファ ンレーネン（Ｖ　ａｎ　　Ｒｈｅｅｎｅｎ）外、Ｔｅ、ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　 Ｌｅｔｔ、　。

１９７３（１９”’／’６）、非常に有効なオスミウム−触媒法を、化学量論的 不斉オスミル化法のような先に公知のヘントゲスらの方法に置き換えるために使 用することができることが今示された。ヘントゲス、ニス・ジー（Ｈｅｎｔ＆ｅ ｓ、　Ｓ　、　Ｇ　、　）およびゲイ・ビー・シャープレス（Ｋ、　Ｂ、　５ｈ ａｒｐｌｅｓｓ）凌）！＝１Ｌ二ｔ１−　’、；　−７−９２ΣＺ二−り−１５ テ」！Ｑレリｒｎａ１９ニー」ｊ旦Ａ＊ｅｒｉｅａｎ　　Ｃｈｅｍｉｅａｌ　　 Ｓ想註倶１）、１０２：４２６３（１９８０）、本発明の方法は、選択された配 位子の結合によって不斉誘導および反応速度の増大という結果になる０本発明の 配位子に促進された触媒法の使用によって、不斉ジヒドロキジル化、不斉ジアミ ノ化または不斉オキシアミノ化を達成することができる。

この方法の結果としで、２個のヒドロキシル基は、立体特異的に、炭化水素の骨 組内に導入され（その中に埋込まれ）、その結果ニービシナルジヒドロキシル化 がおこる。本発明の新規な触媒法は５有用な不斉導入水準と同様に、事実上改良 された速度およびターンオーバー数（これまで利用可能であった方法と比較した とき）を達成する。さらに、この改良された反応速度およびターンオーバー数の ため、本発明の方法においてはこれまで公知の方法におけるよりもより少ないオ スミウム触媒が必要とされる。結果として、これまで公知の方法に付随する費用 および可能な毒性の問題が減少する。

本発明の方法を、特にＥ−スチルベン（Ｃｓ　Ｈｓ　ＣＨ：ＣＨＣｓ　Ｈｓ　） およびトランス−３−ヘキセン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ：ＣＨＣＨ２ＣＨ３）の不斉 ジヒドロキジル化におけるその使用に間して下に例示する。この方法は、下に示 したように一般的に説明することができ、この説明およびこれに続く例示は、配 位子に促進された触媒作用の劇的で予想外の結果を証明するばかりでなく、また 、この方法の平易性および有効性を明白にする。

本発明の不斉ジヒドロキジル化法は、第１図に具体的に示した図式によって表わ される３本発明の方法に従えば、選択されたオレフィ〉・の不斉ジヒドロキジル 化が、配位子に促進された触媒作用の結果として達成される。すなわち、本方法 に従えば、選択されたオレフィンを適当な条件下で、選択されたキラル配位子（ これは一般にキラル置換されたキヌクリジンであろう）、有機溶媒、水、酸化体 および四酸化オスミウムおよび、場合により酢酸塩化合物と合わせる。一つの具 体化では、選択されたオレフィン、キラル配位子、有機溶媒、水および酸化体を 合わせ；オレフィンおよび他の成分を合わせた後、Ｏｓ　Ｏ＜を加える。

こうして得られる組み自わせ物を、オレフィンのジヒドロキジル化が起こるのを 助ける条件（たとえば、温度、かきまぜなど）下に保持する。別法として、オレ フィン、有機溶媒、キラル配位子、水および０５０４を合わせ、酸化体を、こう して得られる組み合わせ物に加える。これらの添加は、時間的に非常に近接して （すなわち、続いて、または同時に）起こることができる。

本発明の好ましい具体化においては、最初の反応組み合わせ物を形成させるため に反応混合物の成分を合わせ、それに、一般に、かくはんのような、頻繁なまた は一定のかきまぜを行ないながら、オレフィンをゆっくり加える。この、“ゆっ くりした添加”法と呼ばれる具体化では、有機溶媒、キラル配位子、水、Ｏ２Ｏ ３および酸化体を合わせる０次にオレフィンを、他の反応体にゆっくり加えるこ とができる。かきまぜ、好ましくはかくはん、をオレフィンの添加中速用するこ とは重要である。

驚くべきことに、たとえ大部分のオレフィンではないとしても、多くのオレフィ ンについて、最初の組み合わせ物へのオレフィンのゆっくりした添加の結果、上 記の方法（すなわち５、反応のはじめに全部のす１７フインが存在する方法）よ りもはるかに良好な鏡像異性体過剰（ｅｅ）およびより速い反応速度が得られる ９ゆっくりしたオレフィン添加の有益な効果（すなわち、より高いｅｅ）が、第 ３表（第６欄）に示されている。このゆっくりし、た添加法の特別の利点は、不 斉ジヒドロキジル化法を適用することができるオレフィンの型の範囲が大きく広 げられることである。すなわち、それは、芳香族置換基または他の官能基をもた ない簡単な炭化水素オレフィンに適用することができる９この方法では、ｅｅを 最大にするために必要に応じてオレフィンをゆっくり（例えば時間を超過して） 加える。この方法は、それがより高いｅｅおよびより速い反応時間をもたらすの で、特に有用である。　本方法のもう一つの具体化では、オスミウム酸エステル 中間体の加水分解を促進する添加剤を、場合により、反応組み合わせ物に加える ことができる。これらの添加剤は、可溶性の、有機−可溶化対イオン（例えばテ トラアルキルアンモニウムイオン）とのカルボン酸塩であることができる９本反 応で好ましいカルボン酸塩は、有機媒質中および有８！／水性補助溶媒系中に可 溶である０例えば、酢酸テトラエチルアンモニウムは、いくつかのオレフィンの 反応速度およびｅｅを増大させることが示された（第３表）。添加剤は、この反 応においてアルカロイドに置き換わらない、使用するごとができる化合物どして は、酢酸ベンジルトリメチルアンモニウム、酢酸テ１へラメチルアンモニウムお よび酢酸テトラエチルア〉・モニウムがある。しかしながら、その他のオキシア ニオン化合物（例えばスルホネート類またはホスフェート類）もまたオスミウム 酸エステル中間体を加水分解する際に有用である。この化合物は、２オレフイン の添加前に、反応容器中の有機溶媒、キラル配位子、水およびＯｓ’、の反応組 み合わせ物に添加することができる。オレフィンの添加の間、反応組み合わせ物 をかきまぜる（例えばかくはんによって）ことが重要である。この添加剤はまた 、全部のオレフィンが反応の初めに加えられる上述の反応組み合わせ物に加える ことができる。一つの具体化では、添加剤の量は、一般゛にほぼ２当量でありニ 一般には、約１ないし約４当量が用いられるであろう。

本発明のもう一つの具体化では、この方法は、トルエンのような有機無極性溶媒 中で行なうことができる。この具体化は１、特に、ゆっくりした添加法において 有用である。好まし、くけ、オスミウム酸エステル中間体の加水分解を促進する カルボン酸塩化合物（例えば、酢酸・ア゛トラエチル−またはテトラアルキアン モニウム）を加える。この具体化は、“相間移動”法と呼ばれる。この具体化で は、７′七トン／水またはアセトニトリル／水の混合物中に可溶でないかまたは 限定された溶解度を有する固体オレフィンを、トルエン中に溶解させ、次に、ゆ っくり、有機溶媒、キラル配位子、水およびＯＳ　Ｏ，の混合物を添加する。

カルボン酸塩は、そこではそれがオスミウム酸エステルの加水分解を促進するこ とができる有機相中でアセテートイオンを可溶化すること、および加水分解のた めに必須である有機相内にそれを伴なった水を運ぶこと、という２つの機能を果 たす。より高いｅｅは５．二の方法を用いて、多くの基質について得られる。

本発明のさらに別の具体化では、ホウ酸それ自体くすなわちＢ（ＯＨ）ｚ）また はフヱニルホウＭ（すなわち、ｐｈ−Ｂ（ＯＨ）２）のようなホウ酸またはホウ 酸誘導体（Ｒ−ＢｃＯＨ）２．Ｒ・−アルキル、アリールまたはＯＨ）と、反応 混合物に加えることができる。ゆっくりした添加法では、ホウ酸を、第１／フイ ンの添加前に配位子−有機溶媒−〇　ｓ　０４混合物に添加する。加えるホウ酸 の量は、反応で生成されるジオールのホウ酸エステルを形成させるのに十分な量 である。理論でしばられることは望まないが、ホウ酸はオスミウムエステルを加 水分解し、反応中に発生するジオール類を捕えると考えられる、水も、カルボン 酸テトラアルキルアンモニウムのような可溶性カルボン酸塩も、本反応において オスミウムエステルを加水分解ｒることは必要でない、水の存在は、水溶性ジオ ール類の単離および回収を困難にし得るので、ホウ酸の添加は、これらのジオー ル類の単離をより容易にする。特に、アリールまたはアルキルホウ酸の場合には 、ジオールの代りに、生成物が７続いて加水分解さｉてジオールとなることので きる環状ホウ酸エステルであるので、それは容易である。イワサワ（Ｉ　ｗａｓ ａｗａ）外、）！Ｘ−ξ？−と一＝史二二一り丁−名ゆ一及触匝町は１ニーＬｅ ｊｔｅび９〉−９第１７２１−１７２４ページ（１９８８）。ホウ酸の添加は、 ゆっくり１〜た添加法において特に有用である。

反応混合物に加えられる水の量は、本方法ｔ７′、おいては重要な因子である。

加えられる水の最適Ｒは、経験に基づいて決定することができ、一般に６最大Ｑ ｅをもたらす景である。一般に、はぼ１０ないし１６当量の水を加えることがで き、好まし７くは１３７：ｉ：いし１４当量を用いるべきである。

興味ある第１．フィンは、本発明に従って不斉ジしドロキシル化を受けることが できる。例えば、官１ｍＭどし、て少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有 するどの炭化水素でも、主題方法に従って不斉にジヒドロキジル化することがで きる。この方法は、興味あるどのオレフィンにも適用することができ、プロキラ ルオレフィン（すなわち５キラリテイまたは左右像を示す生成物に変換すること ができるオレフィン）の不斉ジヒドロキジル化を達成するのに特に適する。本発 明の方法を用いてキラルオレフインを不斉ジヒドロキジル化する場合には、一方 の鏡像異性体が、他方よりもより反応性て゛あろう、−ｒ：の結果、鏡像異性体 を、分Ｍまたは動力学的に分別するごとが可能である８−イなわぢ、適当に選択 。された反応体の使用によって、不斉にン′しドロキシル化された生成物を未反 応の出発物質から分離す゛る不斉ジし）′：ロキ２・本化法で使用する。′Ｎ′ ラル配位配位子ζ−・・般に、７　／ｌ、力１コイドまたは塩基性窒素性有機化 合物であり、この塩基性窒素性１機化合物は一般に複素環性て゛あり、広く天然 に生ずるｃ７’）が見られＳ。不斉ジヒドロキジル化法においてキシル配位ぞと し７て使用することがて゛きるアルカ１フイトの例は、キ：二一ネギニジン、ン ′：コニン５およびシン７：′−シ゛〉のようなキナ皮アルカロイドである。本 発明の方法で有用なアルカ口・イド誘導体力例を、第１表に示す。以するこ詳細 に述べるように、２つのキナ皮アルカローイド、キニ・−ネおよびキニジンは、 第１図に表わｉ−、７′：２図式においてジアステレオマーよりもより鏡像異性 体のように働く。

第１ｒ３に表わすように、そして第２表に結果で示すように、ジヒドロキニシン 誘導体（Ｄ）（ＱＤと表わす）およびジヒドロキ一−ネ誘導体＜　Ｄ　１−Ｉ　 Ｑと表わす）は、本方法において疑似鏡像異性体間係を有している（ＤＨＱＤお よびＤＨＱは実際にはジアステレオマーである）。すなわぢ、これらは、反対の 、対立する面の選択を示す。他の形を使用することができるけれども、このよう な誘導体は、−ｉＲにエステル類であろう。ジヒドロキ−″７ジンを配位子とし て使用するときは、２個のヒドロキシル基の配給は、ジヒドロキジル化されてい るオレフィンの上部または上側の面から起こる（第１図に表わすように）。すな わち、この堝・今には、「ｅ−またはｒｅ−、ｒｅ−面の直接攻撃が起こる。対 ″Ｍ的イ・二、ジヒドロキニーネ誘導体が使用される配位子であるときは　２個 のしドロキシル基は、これも第１１図に表わすよ・うに、オレフィンの底部また は下側の面（ｓｉ−またはｓｉ−、ｓｉ−面）から配給される。、′：のことは 、第２表のエントリー】、２および５を参照することにより最もよく説明される 。示す通り、ＤＨＱＤ＜、、？ヒドロキニジンエステル類）を使用するときは、 得られるジオールは、ＲまたはＲ９Ｒ立体配置を有しており、配位子２（ジヒド ロキニーネニスデル類）を使用するときは、得られるジオールは、ＳまたはＳ、 Ｓ立体配置を有している。

第１表　アルカ口・イド誘導体 Ｒジヒドロキニシン誘導体　収率（＄）　　ｇｅｅ３−ＣＩＣ，Ｈ，３−クロロ ベンゾイル　　　　８９　　　９６．５２−ＭｅＯＣｄＬ　　　　　２−メトキ シベンゾイル　　　８９９６３−ＭｅＯＣｓＨｎ　　　　　３−メトキシベンゾ イル　　　８７　　　９６．７２−Ｃ，ｏ）Ｉ、　　　　　　２−ナフ）−イル 　　　　　　　９５．４　　９８．６Ｃ８ＨＩ＋　　　　　　　シクロヘキサノ イル　　　　９０９１４−ＰｈＣＪ４４−フェニルベンゾイル　　　８９９６２ ．８−（ＭｅＯ）ｚｃｓＨｚ　　２．６−シメトキシベンゾイル　８８９２４− ＭｅＯＣｓｌＬ　　　　４−メトキシベンゾイル　　　９１　　　９７．６４− ＣＩＣ，Ｈ，４−クロロベンゾイル　　　　９３９９２−ＣＺＣ，Ｆｆ、　　　 　　２−クロロベンゾイル　　　　８７　　　９４．４４−ＮＯ□Ｃ，Ｈ，４− ニトロベンゾイル　　　　７１９３Ｃ８）ｌ、　　　　　　　ベンゾイル　　　 　　　　　９２９８第１表（つづき） Ｈｅ２Ｎ　　　　　　　ジメチルカルバモイル　　９６９５Ｈｅ　　　　　　　 アセチル　　　　　　　　７２９４ＭｅＯＣＨ２ａ−メトキシアセチル　　６６ ９３＾ｃＯｃＨ２ａ−アセトキシアセチル　　９６　　　８２．５肚パー　　　 　　トリメ　ルアセ　ル　　　８９　　　８６．５下記の例は、ホスホリル誘導 体であり、そのため上に示したカルボン酸エステル誘導体とは異なっている；リ ン原子は、アルカロイドの酸素原子に直接結合している。

ｐｈ２ｐ（ｏ）　　　　　ジフェニルホスフィン酸　６９　　　９７．５エステ ル 第２表 オレフィン　　　　配位子；ｅｅａ； ジオールの立体配置 ＤＩ（Ｑ、（６０％、１６ｈ）　；ｓｓ、、Ｂｕ／Ｖｎ−Ｂｕ　　ＤＨＱＤ：　 （７０ｇ、ＩＺＯｈ）Ｃリヘ　　Ｄ）ＩＱＤ　；３５％・（４０２・１２ｈ）ａ かっこ内の鏡像異性体過剰は、指示された時間をかけてオレフィンをゆっくり添 加して、他に説明がある場合を除き０℃でかくはんして得た。指示された通りの いくつかの場合には酢酸テトラエチルアンモニウム四水和物を添加した。

第２表（つづき） オレフィン　　　　配位子；ｅｅ”； ジオールの立体配置 ａかっこ内の鏡像異性体過剰は、指示された時間をかけてゆっくりオレフィンを 添加して、他に説明がある場合を除き０℃でかくはんして得た。指示された通り のいくつかの場きには、酢酸テトラエチルアンモニウム四水和物を添加した。

第２表（つづき） オレフィン　　　　配位子；ｅｅ”； ジオールの立体配置 ａかっこ内の鏡像異性体過剰は、指示した時間をかけてゆっくりオレフィンを添 加して、他に説明がある場合以外は０℃でかくはんして得た。指示した通りのい くつかの場合には、酢酸テトラエチルアンモニウム四水和物を添加した。

第２表（つづき） オレフィン　　　　　　配位子；ｅｅＩＬ；ｎ−Ｃ＋　ｓＨ＋ｒメ０２ＥｔＤｔ ｌＱＤ：４７．４１．（６７％、３１ｈ）、／ＶＣＯｚＥｔＤＨＱＤ；５３％ ａかっこ内の鏡像異性体過剰は、指示した時間をかけてゆっくりオレフィンを添 加して、他に説明がある場合以外は０℃でかくはんｌ−で得な。指示したような いくつかの場合には、酢酸テトラエチルアンモニウム四水和物を添加した。

第２表（′つづき） ａかっこ内の鏡像異性体過剰は、指示された時間をかけてゆっくりオレフィンを 添加して、他に説明がある場合以外は０℃でかくはんして得た９指示された通り グ）いくつかの堝きには、酢酸テトラエチルアンモニウム四水和物を添加した。

第３表具なる条件下でのオレフィンの不斉ジヒドロキシ５　　　＃６９　　　　 ２０　　　６４　　　７０（１０ｈ）ａすべでの化学量論的反応を、アセトン− 水、ｌＱ：ｌＶ／Ｖ中、０°Ｃで各試薬中０．１５Ｍの濃度で実施した。ｂすべ での反応を、引例１（ａ）に報告された原注に従って０℃で実施した。Ｃすべで の反応を、２当量のＥ’ｔ　４　Ｎ　ＯＡ　ｃ・４Ｈ２０が存在することを除き 、厳密に、引例１　（ａ）に記載した通り（すなわち、ゆっくりした添加はしな い）に実施した。ｄすべでの反応を、アルカロイド濃度０．２．５Ｍでトランス −３−ヘキセ〉・に対する注２に記載した通りに、０℃で実施した。オレフィン のゆっくりした添加のための期間は、かっこ内に示している。表中に示したｅｅ は配位子としてｐ−クロロ安息香酸ジヒドロキニシンを用いて得た。同じ条件下 で、疑似鏡像異性体であるｐ−クロロ安息香酸ジヒドロキニーネは、ｅｅが５− １０％低い生成物を与える。すべての場合に、拳離された収率は８５−９５％で あった。ｅこの反応は、完了するのに７日かかった。ｆ添加期間１６時間とする と、６３および６５２６というｅｅが各々０℃および２０℃で得られ；１６時間 かけたゆっ・くりした添加と０℃での１当量のＥ　ｔ　４　Ｎ　ＯＡ　ｅ・４Ｈ ２０の存在とを組み合わせると、８１％というｅｅが実現した。ｇこの反応は、 完了するのに５日かかった。

ｈこの反応を２０℃で実施し、オレフィンを２４時間かけて添加したとき　５９ ％というｅｅを得た。

この表面選択規則または現象のために、本方法および適当なキシル配位子の使用 により、ジヒドロキジル化生成物の絶対立体配置を予備決定することが可能であ る。

第２表でも明らかなように、広範囲にわたる種々のオレフィン不斉ジヒドロキジ ル化は、本発明によってうま〈実施された。

記載された各具体化は不斉ジヒドロキジル化を起こし、゛ゆっくりした添加”法 は、この目的のために特に有用である。絶対立体配置が確定された表中に表わさ れた場合の各々において、表面選択”規則”（第１図に表わされた配向に関連さ せて説明される通り）が適合した：すなわちＤＨＱＤの使用は、上部または上側 の面から起こる攻撃またはジヒドロキジル化を結果としてのことは各々、Ｒまた はＲ，Ｒ立体配置をもつ生成物およびＳまたはＳ　、　Ｓ立体配置を有する生成 物の形成という結果ともならした。

一般に、使用されるキシル配位子の濃度は、０．０℃Ｍないし２．０Ｈの範囲で あろう。下に例示した一つの具体化では、溶液は、アルカロイド１（ジヒドロキ ニシン誘導体）中０．２６１Ｍである。室温で実施される方法の一つの具体化で は、第１図に表わされた両方のアルカロイドの濃度は、０．２５Ｍである。この ようにして、使用する条件下で得られる鏡像異性体過剰が最大になる。本発明の 方法に必要なキシル配位子の量は、反応が起こる温度が変わるにつれて変えるこ とができる０例えば、反応が実施される温度が変えられるにつれて使用するアル カロイド（または他のキシル配位子）の量を減少させることが可能である。例え ば、もしそれが、ジヒドロキニシン誘導体を用いて０℃で実施されるならば、ア ルカロイド濃度は、０．１５Ｍであることができる。０℃で実施されるもう−・ つの具体化では、アルカロイド濃度は０゜０６２５Ｍであった。

多くの酸化体くすなわち、事実上すべての酸素源）を、本発明に使用することが できる。例えば、アミンオキシド類（例えばトリメデルアミンオキシド頚）、ｔ ｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化水素、および酸素プラス金属触媒（ 例えば、銅（Ｃｕ”　−Ｃｕ″’１０？＞、白金（Ｐｔ１０□）、パラジウム（ Ｐｄ１０２））を使用することができる。本発明の一つの具体化では、Ｎ−メチ ルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）を酸化体として使用する。

ＮＭＯは商業的に手に入れることができる［例えば、アルドリッチ、ケミカルズ （Ａ　１ｄｒｉｃｈ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ＞　、　９７％ＮＭＯ無水物、その 他の源（例えば三塩化オスミウム無水物、三塩化オスミウム水和物）を使用する ことができるけれども、オスミウムは一般に、本発明の方法においては、四酸化 オスミウム（Ｏｓ’、）の形で提供されるであろう。Ｏｓ’、は、固体としてま たは溶液で、加えることができる。

本発明の方法で使用するオスミウム触媒は、次に続く反応で再使用するために、 再循環させることができる。このことは、この方法の費用を減少させることばか りでなく、また有毒なオスミウム触媒を回収することをも可能にする。例えば、 オスミウム触媒は、次のようにして再循環させることができる二還元触媒（例え ばＰｄ−Ｃ）を用いると、オスミウム４種が還元されて、還元触媒上に吸着され る。こうして得られる固体を濾過し、再懸濁させる。ＮＭＯ（または酸化体）、 アルカロイドおよび基質（オレフィン）を加えると、その結果Ｐｄ−Ｃ固体に結 きしているオスミウムがＯｓ　Ｏ、まで再酸化されて溶液に再び入り、所望のジ オールの形成においてその通常の触媒の役割を演じる。

この方法（下に表わされる）は、いくつかのサイクルによって、すなわち、オス ミウム種を再使用して、実施することができる。

パラジウムまたは炭素は、例えば固定床中に、またはカートリッジ中に、固定さ せることができる。

酸化体／アルカロイド Ｈ 一つの具体化においては、再結晶させたトランス−スチルベン（Ｃ，Ｈ，ＣＨ： ＣＨＣ６Ｈ５）のようなオレフィンを、キシル配位子（例えばｐ−タロロペンゾ イルヒドロキニジン）、アセトン、水およびＮＭＯと合わせる。これらの成分は 、順次または同時に添加することができ、これらが合わせられる順序は変えるこ とができる。この具体化では、これらの成分を合わせた後、得られる組み会わせ 物を冷却しく例えば１〜ランス−スチルベンの場合にはほぼ０℃まで）：冷却は 、氷−水浴を用いて実施することができる。次に、Ｏｓ　Ｏ４を、有機溶媒中（ 例えばトルエン中）のＯｓ’、の溶液の形で加える（例えば注入により）。Ｏｓ ’、を添加した後、得られる組み合わせ物を、ジヒドロキジル化反応が進行する のに適した条件下に保持する９もう一つの好ましい具体化においては、キシル配 位子（例えば、４−クロロ安息香酸ジヒドロキニシン）、ＮＭＯ、アセト〉・、 水およびＯＳｏ　４　（５Ｍ　）ルエン溶液として）を合わせる。これらの成分 は、順次または同時に加えることができ、これらと合わせる順序は、変えること ができる。この具体化では、成分を自わせな後、得られる組み合わせ物を冷却（ 例えばほぼ０℃まで）するが；冷却は、氷−水浴を用いて実施することができる 。この組み合わせ物をかきまぜる（例えばかくはんする）ことが特に好ましい。

この十分にかくはんした混合物にオレフィン（例えばトランス−３−ヘキセン） をゆっくり添加する（例えば注入により）。最適添加速度（すなわち最大ｅｅを 与える）は、オレフィン性基質の性質によって変わるであろう。トランス−３− ヘキセンの場合には、このオレフィンを、約１６−２０時間かけて添加する。オ レフィン添加後、混合物を低温でさらに（トランス−３−ヘキセンの場合には１ 時間）かくはんすることができる。より良好なｅｅおよびより速い反応時間をも たらすので、ゆっくりした添加法が好ましい。

もう一つの具体化では、オスミウム酸エステル中間体の加水分解を促進する化き 物（例えば、酢酸テトラエチルアンモニウムのような可溶性カルボン酸塩）を、 反応混合物に加える。この化合物（はぼ１−４当量）は、キシル配位子、水、溶 媒、酸化体およびオスミウム触媒およびオレフィンの混合物に加えるか、または 、もしもオレフィンのゆっくりした添加法が用いられるならば、オレフィンの添 加前に加えることができる。

オレフィンのゆっくりした添加法が用いられるときに働くと考えられるジオール 生成メカニズムの図式は、第４図に表わされる。提案されたメカニズムに従えば 、少なくとも２つのジオール−生成サイクルが存在する。第４図に示すように、 第１のサイクルだけが、高ｅｅをもたらすと思われる。基本の中間体は、第４図 に式３として示されるオスミウム（■）トリオキソグリコラ−１−錯体であり、 これは下記の一般式を有する：（式中、■−はキシル配位子であり、Ｒ，、Ｒ２ ，Ｒ，およびＲ１は２第１．・フィンに相当する有機官能基である）。例えば、 Ｒ，、Ｒ，。

Ｒ３およびＲ２は、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基 または、反応工程に適合し７た他の有機官能基であることができた。使用するこ とができるオレフィンおよびそれらの官能基の例は、本明細書中の上記の第２表 に示されている。

この錯体は、２つのサイクルの闇の接合点で中枢の位置を占め、ジオール生成が どのように２つのサイクルの間に分削されるかを決定する。トリオキシグリコー ル酸オスミウムく■）錯体（第４図、弐３）が中間物であることを支持する証拠 は、第４図の結果が化学量論的条件下で段階的に工程を行なうことによって模写 されることができることを見出すことにより提供される。

これらの実験は、トルエン中で、無水条件下で行なった。第４図に示した方法で は、１当量のアルカロイドオスミウム錯体（第４図１式１として示した）を、オ レフィンと反応させて、エメラルドグリーンのモノグリコラートエステル（第４ 図２式２）を得る０次に別のオレフィンを加えた後、当量の無水アミンＮ−オキ シドを加えると、迅速なビスグリコラートエステル（第４図１式４）の形成が観 察される。このビスグリコラートエステルを還元加水分解すると、正確に１当量 の各ジオールが遊離する。これらの実験は、おそらくオスミウムトリオキソグリ コラート錯体によって、第２のサイクルが、オレフィンからジオールを生成する 際に第１のものと同様に有効であることを示している。また、この直列の添加順 序を実施するために両方の段階に同じオレフィンを使用することもできる。オレ フィンとして１−フェニルシクロヘキセン登用いてこの方法を行なったときは、 第１段階についてのｅｅは、８１％であり、第２段階についてのｅｅは、反対方 向で（すなわち、第１段階における重要でない鏡像異性体のために）７％であっ た。従って、この基質については第２のサイクルのどんな侵入も特に損傷を与え るものであり、原法の触媒条件下では１−フェニルシクロヘキセンは、８％ｅｅ を与えるだけであった（第３表、エントリー３）。

低下したｅｅはまさに、第２のサイクル上の回転の、意図とは逆の結果を招く部 分であって；低下したターンオーバーは、他の不利な点である。ビスオスミウム 酸エステルく第４図２式４）は、通常、再酸化および加水分解するのが遅く、こ のため、触媒と結びつく傾向がある。例えば、１−フェニルシクロヘキセンは、 原法の条件（上に挙げた８％ｅｅ）下で完了に到達するのに７日かかる。オレフ ィンをゆっくり添加すると、この酸化は、１日で完了し、９５％収率および７８ ％ｅｅでジオールが得られる（第３表、エントリー３）。

第４図に示したメカニズム図式から生ずる最も重要な予言は、もしオレフィンを ゆっくり加えるならば、第２のサイクルが最小になることである。オレフィンの ゆっくりした添加は多分、オスミウム（■）トリオキソグリコラート中間体に、 オレフィンと反応することによってオスミウム触媒が第２サイクル内に捕捉され ないような十分な加水分解時間を与える。繰り返すと、関係する錯体のあるもの は再酸化および／加水分解が遅いので、第２サイクルは、ｅｅをひき下げるばか りでなく、ターンオーバーを妨げもする。最適供給速度は、オレフィンに依存し ；それは、本明細書中に記載したように経験に基づいて決定することができる。

触媒法において得ることができる最大ｅｅは、オレフィン（すなわち、第３表の 最初の欄）へのアルカロイドオスミウム錯体く第４図２式１）の付加によって決 定される。従って、もし３（第４図）の加水分解を、第２のオレフィン分子との 別の反応を抑えて４（第４図）を生ずるように行なうことができるならば、化学 量論的付加は、触媒法において到達するかまたは近づくことができるｅｅ−最高 限度を人が決定するために使用することができる。末端オレフィンのスチレン（ 第３表）の場合には、ゆっくりした添加、または、オスミウム酸エステル加水分 解用添加剤の効果は、ｅｅをわずかに増大させるだけなので、トリオキングリコ ラートエステルは迅速に加水分解する。しかしながら、はとんどのオレフィンは 、オスミウム酸エステル中間体く第４図。

３）の加水分解を促進するいずれの改良からも大きな利益を得る（第３表、エン トリー２−５）、そして極端な場合には、オスミウム酸エステル−加水分解添加 剤の効果もゆっくりした添加も、単独では十分でない。ジイソプロピルエチレン （第３表、工なって、両方の効果を一斉に使用したときにのみ、その最高限度− ｅｅに近づく。表中のその他のエントリーは、ゆっくりした添加だけによってそ の最適ｅｅに達するが、しかしこれらの場合でさえ、もしも酢酸テトラアルキル アンモニウムのような化合物が存在するならば、添加時間を事実上短縮すること ができる。

多くの場合に、温度もまた、ｅｅに影響を与える。ｅｅが第２サイクルによって ひき下げられるときは、温度を上げることによってしばしばそれを増大させるこ とができる。例えば、ジイソプロピルエチレンは、０℃で４６％ｅｅを与え、そ して２５℃で５９％ｅｅを与える（どちらの場合もゆっくりした添加時間２４時 間）、オスミウムトリオキソグリコラート中間体の加水分解の速度は、明らかに 、そのオレフィンとの反応の速度よりもさらに温度依存性である。この温度効果 は、水をしばって加水分解を開始させるためにオスミウム錯体（３）からキシル 配位子を解離することの期待される必要性によって容易に説明されるが、配位子 はオレフィンの付加が起こるために解離する必要はない（事実、この第２サイク ルのオレフィン付加段階もまた配位子に促進されそうである）。

以下は、特定のオレフィンに対する最適条件をどのようにして決定することがで きるかについての説明である。オスミウムに触媒される不斉ジヒドロキジル化を 最適にするためには：１）もし公知の例から、最高限度ｅｅが何でありそうかに ついて疑いがあるなら、アセトン／水中−１０℃で、１当量の０９Ｏ１−アルカ ロイド錯体を用いて化学量論的オスミル化を行うことによって決定することがで きる；２）　０℃でのゆっくりした添加：第１表の最後の欄を、与えられた温度 で各オレフィンはそれ自身の“最も速い”添加速度を有し、それを超えると、第 ２のサイクルが始まるのでｅｅが損害を受けることを心に留めながら、添加時間 を選ぶための手引きとして使用することができる。オレフィンの添加速度が十分 遅いときは、反応混合物は黄−橙色（第４図、１の色）のままであり；速度が速 すぎるときは、溶液は黒味がかった色がつき、暗褐色から黒色のビスグリコラー ト錯体（第４図、４）が発生していることを示す；３）もし、最高限度ｅｅが段 階１および２の後に到達されないときは、０℃で、ゆっくりした添加プラス酢酸 テトラアルキルアンモニウム（またはオスミウム酸エステル中間体の加水分解を 助ける他の化合物）を使用することができる：４）室温で、ゆっくりした添加プ ラス酢酸テトラアルキルアンモニウムのような可溶性カルボン酸塩を使用するこ ともできる。これらのすべての変化については、全反応期間中混合物をかきまぜ る（例えばかくはんする）ことが好ましい。

本発明の方法は、広い温度範囲にわたって実施することがでて決定されるであろ う。この方法は、例えば約４０℃から約−３０℃までの温度範囲で実施すること ができる。個々の反応体く例えば、キシル配位子、酸化体など）の濃度は、本発 明の方法を実施する温度とともに変えることができる。飽和点（例えば、結果が 最大になるキシル配位子の濃度）は、温度に依存する。

先に説明した通り、例えば、この方法を比較的低い温度で実施するときは、使用 するアルカロイドの量を減少させることが可能である。

本方法で使用する有機溶媒は、例えば、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、Ｄ ＭＥ、エタノール、メタノール、ビナコロン、ｔｅｒｔ−ブタノールまたは２以 上の有機溶媒の混合物、であることができる。

例に記載した方法を用いたとき、ＨＰＬＣ分析は、得られるジオールのＭ像異性 体過剰が７８％であることを証明した。

本発明の別の具体化では、スチレンを、キシル配位子（ＤＨＱＤ）、アセトン、 水およびＮＭＯおよびＯｓ　Ｏ４と合わせた。スチレンの触媒による乞＆−ジヒ ドロキジル化についての、２次速度定数Ｋｌ−アミン濃度のスポットを第２図に 表わす。第２図の動力学データは明確に、本発明の方法の使用によって達成され る配位子に促進される触媒作用の劇的な効果を示している。第２図の点ａは、ア ミン配位子のない触媒法の速度を表わす（ｔｆｆｉ／２＝　１０８分）。線すは 、変動量のキヌクリジン、すなわち、事実上触媒作用を妨げる配位子、の存在で のこの方法の速度を示している（０．ＩＭより多いキヌクリジンでは、ｔｌ／２ は３０時間より大きい）。観察されたキヌクリジンの妨害作用（配位子に減速さ せられる触媒作用）のため、Ｉ！ｃによって表わされる結果は、予想外のもので あった。すなわち、本方法が安息香酸ジヒドロキニシン誘導体１の存在で起こる ときく第１図参照）、アルカロイド成分はその構造中にキヌクリジン成分が存在 するにもかかわらず、すべての濃度で、触媒法を強力に促進する（配位子１　＝ ０．４Ｍ、ｔｆ／２・４．５分）。

スチレンの四酸化オスミウムとの化学量論的反応の速度および相当する触媒法の 速度を比較した。この比較は、両者が同一速度定数［Ｋｓｔｏｉｃ＝（５，１± ０．１）ｘ１０２Ｍ−’ｍ１ｎ−’およびＫｃａｔ：（４，９±０．４）×１０ ２Ｍ−’＋＊ｉｎ−’コを有すること、およびこれらが、配位子１を添加すると 同じ速度促進を受けることを示す。低下したオスミウム種の加水分解および再酸 化、すなわち触媒のターンオーバーを達成する段階は、スチレンに関する触媒法 においては、動力学的には重要ではない９Ｍ限段階は、両方の方法において同一 であり、オスミウム酸エステルを形成する最初の付加反応より成る（第１図、２ ）。詳細なメカニズム的研究は、加えられた配位子１による観測速度促進が、ス チレンの場きには遊離の四酸化オスミウムよりも２３倍反応性の四酸化オスミウ ム−アルカロイド錯体の形成によることを示す。速度は配位子１の（はぼ）０． ２５Ｍ濃度を超える最大で一定の値に達する。この速度飽和の始まりは、むしろ 弱い結合定数（Ｋｅｑ＝１８±２　Ｍ−’）をもつＤＨＱＤと四酸化オスミウム との間の予備平衡に相当する。

ＤＨＱＤの濃度を０．２５士より上に増大させても、生成物ジオールのＭ像異性 体過剰の相当する増大は起こらない。事実、配位子−促進効果のため、この方法 のｅｅは、最大速度に到達するよりもはるかに速くその最大値に近づき、このこ とは最適ｅｅは、むしろ低アルカロイド濃度で達成することができることを意味 する。

少なくともスチレンの場合には、アルカロイドの存在における速度促進は、最初 のオスミル化段階の促進によって説明される。触媒作用に関するキヌクリジンお よびＤＨＱＤの著しく反する効果は、キヌクリジンもオレフィンへの四酸化オス ミウムの付加を促進するけれども、それは非常に強く得られるオスミウム（Ｗ） エステル中間体に結合して、サイクルの加水分解／再酸化段階を妨害することに より触媒のターンオーバーを妨げる、という事実に関係づけることができる。対 照的に、アルカロイドは、そのジヒドロキジル化触媒作用の促進剤としての役割 についてそれをほとんど完全にする平衡作用を達成すると思われる。それは、オ レフィンへの付加を促進するのに十分なほど強く結合するが、それが触媒サイク ルの次に続く段階を妨げる（キヌクリジンがするように）はどしっかりとは結合 しない。

０．２Ｍのキレート第三アミン類［例えば、２．２−ビピリジンおよび（−）− （Ｒ，Ｒ）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル−１，２−シクロヘキサンジア ミン）は、完全にこの触媒作用を阻害する。

０．２Ｍのピリジンも同じ作用をもつ。

第２表に表わしたように、本発明の方法は、多くのオレフィンに適用された。各 々の場合に、上に述べた表面選択規則が当てはまることが示されたく第１図に表 わされたようなオレフィンの配向に間して）９すなわち５ジヒドロキニシン誘導 体がキシル配位子である不斉ジヒドロキジル化反応の場合には、攻撃は、ｒｅ− またはｒｅ　、　ｒｅ−面上で起こり、ジヒドロキニーネ誘導体がキシル配位子 である場合には、攻撃は、ｓｉ−またはｓｉ、ｓｉ−面上で起こる。従って、第 ２表に示したデータにより証明されるように、本発明の方法は、触媒不斉ジヒド ロキジル化を達成する際に有効であり；すべでの場合に、ジオールの収率は８０ −９５％であって、ゆっくりした添加法を用いると、はとんどのオレフィンは４ ０−９０％の範囲のｅｅを与える。

本発明の方法は、薬のような、生物学的に活性なキシル分子のための重要な構成 単位であるキシル中間体を合成するために使用することができる。一つの具体化 では、本方法は、薬のディルティアズム（カルディゼムとしても公知である）を 合成するのに使用する光学的に純粋な中間体を生成するために用いられた。

この反応を、下記の反応工程に示す： 本発明の方法はまた、オレフィンの不斉ビシナルオキシアミ有用であることがで きる。２個の窒素または１個の窒素と酸素を置換する場合、アミノ誘導体は、ア ミノ転移剤としておよび酸化剤として用いられる。例えば、修飾するオレフィン 、有機溶媒、水、キシル配位子、アミノ誘導体およびオスミウム含有化合物を組 み合わせ、その組み合わせを、行なう反応に通した条件下で保持させる。アミン 誘導体は、例えばＮ−クロロカルバメートまたはクロロアミンＴであることがで きる。本発明の方法による、再結晶化したトランス形スチルベンの不斉接触オキ シアミノ化を、第２図に示す。

結晶化したトランス形スチルベン（アルドリッチ（Ａｌｄｏｒｉｃｈ）９６％） を１８０．２　ｇ　（１，０モル）、ヒドロキニジンのｐ−クロロ安息香酸塩（ １）を６２．４　ｇ　（０，１３４モル、　０．１３４当量）、アセトンを４５ ０−１水を８６ｄ　（溶液はアルカロイド（１）中の０．２６１モルである）お よび固体のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ、アルドリッチ９７％ ）を１８７．２　ｇ　（１，６モル、１．６当量）。壜に蓋をして３０秒間振と うし、氷水浴を用いてＯ″Ｃ〜４°Ｃまで冷却した。

０３ＯＬ（トルエン中、０３０１０．１２０　ｇ　／　ｔｄ　：　０．００２モ ル％、　０．００２当足を用いて調製した溶液４．２５ｍｆｆ１）を加えた。壜 を振とうし、約４°Ｃで冷蔵庫に置いて時々振とうを行なった。暗紫色に発色し 、徐々に深赤黄色のものに変わり、すなわち、不均一な反応混合が、次第に均一 になり、反応の最後に、透明な赤黄色の溶液を得た。反応は、薄層クロマトグラ フィー（ＴＬＣ）によって好都合に観察を行なうことができる（シリカゲル；Ｃ Ｈ，Ｃ１ｚを用いて規定の移動率（Ｒｆ）での出発物質の消失を観察した）、１ ７時間後、固体のメタ重亜硫酸ナトリウム（ＮａｚＳｚＯｓ　）　１００　ｇを 加え、反応混合物を振とうしく１分間）、２０°Ｃで１５分間放置した。次に、 反応混合物は、同量のＣＨｚＣｌｚで希釈し、および無水ＮａｔＳＯａ　（１０ ０ｇ）を加えた。更に１５分後に、固形物は、セライトのパッドを通してが遇す ることによって除去し、ＣＨｔＣｌｚ　２５０〆ずつで３回洗浄し、溶媒は、真 空下で蒸発させた（ロータリー・エバポレーターを用い、浴温度は３０°Ｃ〜３ ５°Ｃで行なった）。

この未精製油を酢酸エチル（７５０ｍ）に溶解させ、５００ｄずつの２．０モル Ｈ（Ｊで３回抽出し、２．０モルＮａＯＨで１回抽出してＮａ２５Ｏ。

上で乾燥させ、真空中で濃縮することにより粗ジオール１９０ｇ（８９％）が淡 黄色固形物として残った。粗Ｒ，Ｒ−ジオールの対掌体過剰量（ｅｎａｎｔｉｏ ｍｅｒｉｃ　ｅｘｃｅｓｓ）は、誘導体の２酢酸塩の高速液体クロマトグラフィ ー（ＨＰＬＣ）分析を行なうことによって７８％であると測定した（溶出液とし て５％イソプロパツール／ヘキサン混合物を用いるピルクル（Ｐｉｒｋｌｅ）　 Ｉ　Ａカラムを用いた）。

保持時間は、ｔ、が１８．９分であり、ｔ２が１９．７分である。　ＣＨｚＣＪ ｚ約１０００−からの再結晶化により、精製ジオール（ｅｅ＝９０％）１５０ｇ （７０％）を得た。２度目の再結晶化によってｅｅ　＝　９９％のジオール１． １５ｇ（収率５５％）を得た。ｅｅ　（対７体過剰量（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉ ｃｅｘｃｅｓｓ　）は、例えば対掌体Ｒについての関係式％式％ から計算する。

水性層をｏ　’ｃまで冷却し、２．０モルＮａＯＨ（約５００ｄ）でｐＨ７にな るまで処理を行なった。塩化メチレン（５００ｄ）を加え、ｐ）Ｉは、２４０モ ルＮａＯＨ（約５００ｍ）を更に用いて１０〜１１に調整した。水性層を分離し 、塩化メチレンで２回抽出しく２Ｘ３００ｄ）、合わせた有機層をＮａｚＳＯ− 上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、黄色の泡沫としてアルカロイドを得 た。この粗アルカロ、イドをエーテル（１０００ｄ、）に溶解させ、０°Ｃまで （水浴で）冷却し、乾燥Ｉ　Ｃ，ｌで酸性のｐＨ（約１〜２）になるまで処理し た。ｐ−クロロベンゾイルヒドロキニジン塩酸塩の薄黄色の沈殿を濾過して集め 、高度の真空下（０，０１ｍＨｇ）で乾燥させた。

遊離塩基は、酢酸エチル（５００ｄ）に塩を懸濁させることによって遊離させ、 ０°Ｃまで冷却して２８％ＮＨ，０）１をｐ）ｌが１１になるまで加えた。分離 後、水性層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をＮａｚＳＯａ上で乾燥 させ、溶媒を真空中で除去して遊離塩基を白色の泡沫として生じた。

、…−７２−２仕−％）Ｌｔ３．じイコ１しヨ刃うキヨ２ぞよ１−ト」２ヨ計り 、グ？イｈスチル・・、ンの不斉ジヒドロキジル化は、ＮＭＯを１．２当量用い たことを除いては、実施例１に記載のように行なった。

Ｌ隨例−ａ−ス±Ｌざ一ン互斉乏ふ」ター糺λル孔−スチルベンの不斉ジヒドロ キジル化は、ＮＭＯを１．２当量を水中６２重１％溶液として用いたことを除い ては、実施例１に記載のン（０，０５モル）１６．２ｇの溶液に、ＰｄＣｊ！、 　０．２ｇ　（０，０２２当量−０，００１１モル）を加えた。反応混合物は、 バール・シエイカー（Ｐａｒｒ　５ｈａｋｅｒ）中で圧力５Ｑｐｓ　ｉで水素化 を行なった。２時間後、触媒を、セライトのパッドを通して濾過することによっ て除去し、水１５０１１ｄ！で洗浄した。このようにして得られた薄黄色溶液は 、攪拌したＮａＯＨ水性溶液（Ｈ，０１５０ｄ中、ＮａＯＨ１５ｇ　）を徐々に 加えた。直ちに白色沈殿が生じた溶液のｐｉ（を、過剰の１５％水性Ｎａ０）［ を加えることによって１０〜１１にした。沈殿は、枦遇して集め、加圧乾燥して エタノール（１７５ｄ）に懸濁させた。沸騰溶液を直ちに濾過し、室温まで冷却 することによって、白色の針状結晶が晶出した。結晶を集め、真空下で（９０℃ 、０．０５ｍＨｇ）−夜乾燥させた。これにより、融点が１６９．５°Ｃ〜１７ ０°Ｃの精製ジヒドロキニシン８．６　ｇ　（５２，７％）を得た。母液を一１ ５°Ｃで冷凍庫中に一装置いた。濾過して結晶を乾燥させた後、別の精製物質４ ．２　ｇ　（２１，４％）を得て、ジヒドロキニシンの総量は１２．８　ｇ　（ ７４，１％）に増加した。

」−二３−■−町安、ツ香１１景−）ｊｔｌ−１−ヨえン−」に１に上−ＸＪ− Ｗｑ製　゛、２−堪ユＪ　ｃ＋　−１；　　、丑ニジＬ）つ塩ｊ讃４嘉ヨー（ニ ア］２１佳−九−ムプ≦１−力さ−らし乾燥ＣＨｚＣｆｚ　３００ｄ中、ジヒド ロキニシン塩酸塩１００　ｇ　（０，２７５モル）の冷ｔ（Ｊ　した（Ｏ″Ｃ） 懸濁液に、ＣＨｙＣｆｆｉｚ　５０ｉｄに溶解したトリエチルアミン０５ｄ（０ ，８２６モル；３当量）を、３０分間を要して十分に攪拌しながら加えた。滴下 漏斗を、更にＣＨ，Ｃ１□２０ｄで洗浄しノ、・、０°Ｃで３０分間攪拌した後 、ｃｎｘｃｐｚ　１２０ｄに溶解した塩化Ｐ−クロロベンゾイル４２ｄ　（０， ３３モル；　５７．８ｇ　；１．２当量）を２時間を要して滴加した。次に、不 均一な反応混合物を、０°Ｃで３０分間および室温で１時間攪拌した後、３．０ モルＮａＯＨ熔液７００ｍを、ｐＨが１０〜１１になるまで徐々に加えた、分離 後、水性層をＣＨｚＣＦｚ　１００−ずつ３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎ ａｔＳＯｎ上で乾燥させ、溶媒を真空中（ロータリー　・コバボレーター）で除 去した、末債製油をエーテル１．ｆ２に溶解させｃｏ″Ｃまで冷却し、エーテル 溶液のｐｉが湿ったｐＨ試験紙を用いて約２になるまでＨＣｌガスで処理を行な った。僅かに黄色の沈殿を集酸塩１２６　ｇ　（９１，５％）を得た。

この塩は、酢酸エチル５００ｄに懸濁させてＯ’Ｃまで冷却し、ｐＨが１１１． こなるまで２８％Ｎ８４０Ｈで処理を行なった。分離後、水性層は、酢酸エチル ２００雇ずつ２回抽出を行なった８合わせた有機層を、Ｎａｐ、ＳＯ２上で乾浮 させ、溶媒を真空下で除去して、遊離塩基（１）が白色の泡沫として残った（１ １２ｇ　；全体で８８％）。この物質は、更に精製することなく用いることがで き、または足少量の熱アセトニトリルから再結晶させて約７０％へ・８０％の回 収率で無色結晶を生じることができる。

融点：　１０２〜１０４℃ｒ　　［α］　昌Ｄ７６．５°　［ｃ　１．１１．エ タノール］　；　ｒＲ（ＣＨ２Ｃ１ｚ）　２９４０．２８６０．１７２０．１６ ２０．１５９５．１５２０゜１１１５、１１０５．１０９５．１０２１０２Ｏ’ 　；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　８．７２（ｄ、ＸＩｌ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　８． ０５（ｂｒ　ｄ、３Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ＞。

７．４（ｍ、５１（）、　６．７２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　３．９７ （ｓ、３Ｈ）、　３．４２（ｄｄ、１）１゜Ｊ＝９．１９．５Ｈｚ）、　２．９ −２．７（ｍ、４）１）、　１．８７（ｍ、ＩＨ）、　１．’７５（ｂｒ　ｓ、 　ＩＨ）。

１．６４．４５（ｍ、６Ｈ）、　０．９２（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ＞。

Ｃ２７ＨｚｑＣＲＮｚＯｚについての 分析計算値：Ｃ１６９，７４＋　Ｈ，６゜２８　；　Ｃｊ！、　７．６２　；　 Ｎ、　６．０２実測値：　Ｃ，６９，９５；　Ｈ，６，２３；　Ｃ１，７，８１ ；　Ｎ、　５．９５ｊシ芸ｎ　ｏ−先玉２χ涛ニーら− ＣＨｚＣｆ、３Ｏｄ中、ジヒドロキニシン１．２２　ｇ　（０，００３７モル） の０”Ｃの溶液乙に、トリエチルレアミニ１０．７８ｄ（０゜００５６モル；１ ．５当量）を加え、続いてｃ１＋、ｃｅ２の１扉中、塩化ｐ−クロロベンゾイル ０．７１ａ！ｉ！（０，００５モル；１．２当量）を加えた。Ｑ７（’：で３０ 分間および室温で１時間攪拌し５た後、ｌＯ°％ＮａｚＣＯａ　（２０ｄ）を加 えるごとによ１０．て反応を消失させた。分離後、水性層は、ＣＨ２Ｃ１ｚ　Ｒ ｏｄ！ずつで３回抽出を行なった、合わせた有機層は、Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥さ 一１ｔｈ′、溶媒を真空下で除去した。粗生成物は、前記のように精製ヲ行なっ た。Ｐ−クロロ安息香酸ジヒドロキニシン（１）を白色泡沫として収率９１％（ １，５ｇ）で得た。

エニーター朋見λ、Ｖ香、酸疋よ−、Ｌ聾先壬乏ノーＱ劃収側水性の酸性抽出物 （実施例１を参照されたい）を合わせてＯ゛１′？まで冷却し、ｐＨが７になる まで２６０モルＮａ０）！溶液（５００ｄ）で処理を行なうプン９塩化メ千ｌ／ ン（５００ｄ　）を加え、更に２．０モルＮａＯＨを用いてｐｉを１０・〜１１ ムこ調整した。水性層を分離し、３００ｄずつのＣ１ｈＣｊ！ｚで２回抽出を行 なった。合わせた有機層は、ＮａｔＳＯ，ｌ上で乾燥させ、濃縮することにより 黄色泡沫として粗アルカロイドが残った。粗Ｐ−クロロ安息香酸ジヒドロキニジ 〕／（１）をエーテルｌｌに溶解させてＯ″Ｃまで冷却し、湿ったｐＨ試験紙を 用いて、ｐＨが１へ・２になるまでＨＣｅガスを溶液中に吹き込んだつ塩酸塩の 塩として（１）の淡黄色沈殿を濾過して集め、窩度の真空下（０，０１ｍｍ１ｇ ）で乾燥さセた。遊離塩基は、酢酸エチル（５００ａｄ）に塩を懸濁させ、不均 一・混合物を０℃まで冷却（，７て、ｐＨ１１ニなるまで２８％ＮＨ，ＯＨ（ま たは１５％Ｎａ０Ｈ）を加えることによって遊離させた。分離後、水性層は、酢 酸エチル１００−ずつで２回抽出を行ない、合わせた有機層はＮａｔＳＯｎ上で 乾燥させ、溶媒を真空中で除去することにより精製ｐ−クロロ安に、香酸ジヒド ロキニシン（１）５６ｇ　（回収率９１％）を白色泡沫として得た。

実１割エ　ジヒドロ先止乏−乙誘導潜」コ１製にｌ」」ｊ」Ｊ■し４社ドロキニ ジンの］接触水素化およびＰ−クロロベンゾイル化は、Ｐ−クロロ安息香酸ジヒ ドロキニシンについて記載のように行なって、白色非晶質固形物を収率８５％・ 〜９０％で得た。この固形物は、更に精製することなく用いることができ、また は最少量の熱アセトニトリルから再結晶させて無色結晶を得ることができる。

融点：　１３０〜１３３℃；　εｔ！　］　”Ｄ　＋Ｊ、５０°　［ｃ　１．０ ．エタノ・−ル１゜再結晶化前の固形物（すなわち「白色非晶質固形物」）の物 理的性質は、下記の通りである： ［α］　”Ｄ＋１４２．１　’　　［ｃ＝１．　　ｊ−タ）−ル］；ＩＲ（ＣＨ ｚＣｆｚ）　２９４０．２８６０．１？２０．１６２０．１５９５．１５０８． １１１５゜１１０５、１０９５．１０２１０２Ｏ’　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ！３）　８．７２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）、　８．０５（ｂｒ　ｄ、３Ｈ，Ｊ ＝８１＋ｚ）。

７．４（ｍ、５８）、　　６．７（ｄ、１８．Ｊ＝８Ｈｚ）、　　４．０（ｓ、 ３１１）、　　３．４８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５．１５．Ｈｚ）、３．１９（ ＋＊、ＩＢ）、　３．０８（ｄｄ、１Ｂ、Ｊ＝１１．　Ｘ５Ｈｚ）。

２．６９（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．１２．１５．８Ｈｚ）、　２．４（ｄｔ、１ ）１．Ｊ＝２．４．１５．８）ｔｚ）。

１．８５−１．３（ｍ、８Ｈ）、　０．８７（ｔ、３）！、Ｊ＝Ｈｚ）。

ＣｚｑｌｉｔｑＣＩＮｔ（ｈについての分析計算値：　Ｃ，６９，７’４　　； Ｈ７６，２８；　Ｃ１，７，６２Ｂ　Ｎ、　６．０２゜実測値：　Ｃ，６９，ｌ ’ｉ５　　；　Ｈ，６−４２；　Ｃ：ｆｌ、　？、８２；　Ｎ、　５．９８゜Ｌ ニア、−ｏ、穎支息ＪＬＪｔン占−ト只土三を玄１ＷΦ〜回、裂この方法は、（ １）の回収について前記に記載した方法と同様に宜乏旦上１１文火、化すｊ方法 、４−クロロ安息香酸ジヒドロキニシン０．４６５ｇ　（１ミリモル、０．２５ 当量−１，ｆｆｉ中０．２５モル）（アルドリッチ、９８％）と、Ｎ−メチルモ ルホリンＮ−オキシド（アルドリッチ、９７％）０．７ｇ（６ミリモル、１．５ 当量）と、四酸化オスミウムの０．５モルのトランス−３−ヘキセン（ウィリー （縁１１ｅｙ）　、９９．９％）正味０．５ｄ　（０，３４ｇ、４ミリモル）を 、注射器ポンプで調節された気密注射器を用いて、注射針の先端を反応混合物に 浸漬させて１６時間を要して徐々に加えた。混合物は、不均一から均一に徐々に 変化した。添加を完了し７た後、生じる透明な赤黄色液体を、０°Ｃで更に１時 間攪拌した。固体のメタ重亜硫酸ナトリウム（ＮａｚＳｔＯｓ　、１−２　ｇ　 ）を加え、混合物を５分間撹拌し７た後、ジクロロメタン（８−）で希釈して乾 燥させた（ＮａｔＳＯｎ）　＊固形物を炉遇して除去し、ジクロロメタンで３回 洗浄した。合わせたが液を濃縮し、残留油は、シリカゲルのフラッシュカラムク ロマトグラフィー（２５ｇ、ジエチルエーテル：ジクロロメタン２：３ｖ／νで 溶出、Ｒｆは０．３３）を行ない、適当な画分を集めることによりヘキサンジオ ール０．３０〜０．３２ｇ　（収率８５〜９２％）を得た。ジオールの対掌体過 剰量は、誘導されたビスーモシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）エステルの気液クロマトグ ラフィー分析（５％フェニル−メチルシリコン、フィルム０．２５ｍ、直径０． ３１７ｍ＋ｓ、長さ２９ｍ）によって測定し、７０％であった。

前記の反応をアセトン４ｄ中、６０％水性ＮＭＯ（アルトリ・７チ）１．２ｍ（ ６ミリモル、１．５当量）を用いて繰り返し、ｅｅ　７１％を得た。したがって 、この水性ＮＭＯにより、同等の結果が得られ、しかも９７％固体級よりもほぼ ２０倍経済的である。わずか０．１モル（すなわち０．１８６ｇ）のアルカロイ ド濃度でしかもオレフィン添加に０℃で２０時間を要すると、対掌体過剰量は、 ６５％であった。したがって、対掌体過剰量の少量の犠牲によって、アルカロイ ドを多量に節約することになる。０″Ｃで、トランス−３−ヘキセンおよびトラ ンス−β−メチルスチレンの両方ともが、アルカロイド濃度０．２０〜０．２５ モルでその最大のｅｅ値に達する。

化 １−フェニルシクロヘキセン（０，１モル）をトランス−スチルベンに置き換え ることを除いては、実施例１に示した方法を行なった。反応は、３日間行なうこ とを要した後、ジオールへの転化率はわずか４０％であった（ｅｅ８％）。

前記の方法を、酢酸テトラエチルアンモニウム（ＥｔａＮＯＡｃ・４　Ｈ，０） 　２当量を反応開始時に反応混合物に加えるという相違点をもって繰り返した。

この方法を用いてｅｅ５２％を得て、この反応は、約１日で終了した。

１差」１　トルエン　の「　−二二上土Ｚムユム±酉丘ｌ坐玉済乏且上旦土之匹 化 ヒドロキニジンのＰ−クロロ安息香酸塩５８．２■（０，１２５ミ１，１−Ｆ− ルミ０．２５当量）、トルエンＩＷ１、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド８ ８ｍｇ　（０，７５ミリモル；１．５当量）、水酸化テトラメチルアンモニウム 五水化物１８１■（１ミリモル；２当量）、酢酸５７Ｉｉ（２ミリモル；２当量 ）、水０．１ｄおよび０ｓ０４（）　ＪＬｔエフ中、０ｓＯ−１２１ｍｇ／　ｍ ｌ　；　０．００４モル％、０．００４当量を用いて調製した溶液４．２Ｉｉ） の室温で十分撹拌した混合物に、トランス−スチルベン９０ｍｇ（０，４ミリモ ル）のトルエン溶液（ｌｄ）を、注射器ポンプで調節された気密注射器で、しか も注射針の先端を反応混合物に浸漬させて２４時間を要して徐々に加えた。添加 完了後、１０％ＮａＨＳＯｓ溶液（２，５ｍ）を混合物に加え、生じる混合物を １時間攪拌した。有機物質を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで 洗浄し、ＮａｚＳＯ４上で乾燥させた。溶媒は、減圧下で蒸発させ、残留物は、 シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５ｇ、ヘキサン：酢酸エチルの２　： 　１　ｖ／ｖで溶出、Ｒｆは０．１７）を行なってジオール６７．３■（６３％ ）を得た。ジオールの対掌体過剰量は、誘導された二酢酸塩を高速液体クロマト グラフィー（ＨＰＬＣ）分析（溶出液として５％イソプロパツール／ヘキサン混 合物を用いるピルクルＩＡカラム、保持時間は、ｔ、が２２．６分間；ｔ２が２ ３．４分間）を行なうことによって測定し、９４％であった。

遺」１督し乳　上、少エン　　の　　−ニドＴ：０）４エニ２署上」１ン２乙イ ］支怠」」ヒ乙入二、□ＬＬヱρＴＪヒム！Ｌ旦まｌヒドロキニジンの２−クロ ロ安息香酸塩１１６．３■（０，２５当量）、水化物５２２ａ＋ｇ（２ミリモル ；２当量）、水０．２ｄおよび０８０４（トルエン中、０ｓＯａ　１２１ｍｇ／ 　ＩＩＩ；　０．００４モル％、０．００４当量を用い°Ｃ調製した溶液８．４ ｔｄ）の室温で十分攪拌した混合物に、４−メトキシケイ皮酸トランス−メチル １９２ｍｇ　（ｌミリモル）のトルエン溶液（１ｄ）を、注射器ポンプで調節さ れた気密注射器で、しかも注射器の先端を反応混合物に浸漬させて２４時間を要 して徐々に加えた。添加を完了した後、１０％Ｎａ）ｌｓＯｘ溶液（５ｄ）を混 合物に加え、生じる混合物を１時間攪拌した。有機物質を酢酸エチルで抽出し、 合わせた抽出物をブライユノで洗浄し、Ｎａ　、Ｓ−１で乾燥させた。溶媒は１ 、減圧下で蒸発させ、残留物は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０ ｇ、ヘキザン：酢酸エチルの２：ｊ　ν／νで溶出、Ｒｆは０．０９）を行なっ てジオール１１８、．８Ｉ１ｇ（５３％）を得た８ジオールの対掌体過剰量は、 ｍＲされた二酢酸塩を高速液体クロマドグうフィー分析（溶出液として１０％イ ソプロパツール／ヘキサン混合物を用いるピルクル共有結合性フェニルグリシン カラム、保持時間は、ｔ、が２５．９分間；ｔ、が２６，７分間）を行なうこと によって測定し、８４％であ、た。

１差［１０本文段存五王９」−シーＺムニ入土火企ス曵不−斉一２旦皿見もＺ先 止 ヒドロキニジ〉′のＰ−クロロ安息香酸塩５８．２■（０゜１２５ミリモル；０ ．２５当量）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド７０■（０，６ミリモル；１ ．２当量）、ホウ酸３７■（０，６ミリモル；１．２当量）、ジクロロメタン０ ．５ｄ、および０ｓＯａ　（トルエン中、０ｓＯａ　１．２１■／戚；　０．０ ０４モル％、０．００４当量を用いて調製した溶液４．２ｍ）の室温で十分攪拌 した混合物に、トランス−スチルベン９０ｍｇ（０，５ミリモル）のジクロロメ タン溶液（１−）を、注射器ポンプで調節された気密注射器で、しかも注射針の 先端を反応混合物に浸漬させて２４時間を要して徐々に加えた。添加を完了した 後、１０％ＮａＨＳＯ３溶液（２，５ｄ）を混合物に加え、生じる混合物を１時 間攪拌した。有機物質を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をプラインで洗浄 し、ＮａｚＳＯ，上で乾燥させた。溶媒は、減圧下で蒸発させ、残留物は、シリ カゲルのカラムクロマトグラフィー（５ｇ、ヘキサン：酢酸エチルの２　：　１ 　ｖ／ｖで溶出、Ｉ’ｌｆは０．１７）を行なってジオール７８．３■（７３％ ）を得た。ジオールの対掌体過剰量は、誘導されたビスーモシャーエステルをＩ Ｈ−核磁気共鳴法（ＮＭＲ）　（溶媒：ＣＤＣｊ！３）分析を行なうことによっ て測定し、９４％であった。

遺」１例±土　土う」蛎存在玉（７）４ニノ一ト１文世敢」ｊつＧ（−ムチＪＪ 口ヨし弓祉ト旦まΔ囚ｈ ヒドロキニジンのＰ−クロロ安息香酸塩１１６．３ｍｇ（０，２５ミリモル；０ ０２５当量）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド１７５．．８■（１，５ミリ モル；１．５当量）、ホウ酸７４．４１１ｇ（１，２ミリモルフ１．２当量）、 ジクロロメタンＩＩｄｌ、および０ｓＯａ　（）ルエン中、０５０４１２１■／ ｄ　；　０．００４モル％、０．００４当量を用いて調製した溶液８．４Ｉ）の 室温で十分攪拌した混合物に、４−メトキシケイ皮酸トランス−メチル１９２■ （１ミリモル）のジクロロメタン溶液（１−）を、注射器ポンプで調節された気 密？ｊ射器で、しかも注射針の先端を反応混合物ｊζ浸漬させて２４時間を要し て徐々に加えた。添加を完了した後、ｌＯ％Ｈａ）ＩｓＯｓ溶液（５ｍｐ）を混 合物に加え、生じる混合物を１時間置坤し、た。有機物質を酢酸エチルで抽出し 、合ね−ＩＪだ抽出物をプラインで洗浄し、ＮａｚＳＯ＜上Ｃ乾燥させた。溶媒 は、減圧下で蒸発させ、残留油は、シリカゲルのカラムクロ７トグラフイ・−１ １０ｇ、ヘキサン二酢酸エチルの２　：　１　　ｖ、／ｖで溶出、訂は０．０９ ）を行なってジＡ−ル１５１．１ｇ（６７％）を得た。ジオールの対掌体過剰量 は、誘導された二酢酸塩を高速液体クロマトグラフィー分析（溶出液として１０ ％イソプロパツール／′ヘキサン混合物を用い之）ピルクル共有結合性フェニル グリシンカラム、保持時間は、１．が２４．θ分間二ｔ２が２４．７分間）を行 なうことによって測定し、７６％であった。

旦−乙　Δ！」存−召旺下’Ｏ）う］］ンーｌエーーーβ二＝−机ヨＦ１匹≦ダ テにニン（グちト旦Ｆ−０土２−ルー化 ヒドロキニジンのＰ−クロロ安息香酸塩５８．２■（０，１２５ミリモル；　０ ．２５当ｆｆ１）、Ｎ〜メチルモルホリンＮ−オキシド７０■（０，６ミリモル ；１．２当量）、フェニルホウ酸７２ｍｇ（０，６ミリモル；１．２当量）、ジ クロロメタン０．５ｄおよびＯｓＯ，（トルエン中、Ｏｓ０．１２１ｍｇ／　１ ｌｌｌｉ！；　０．００４モル％、０．００４当量を用いて調製した溶液４．２ ＩＪ１）のＯ″Ｃで十分攪拌（・た混合物Ｃ、トランス−β−ノチルスチ！ノン ６５１ｉ（０，５ミリモル）のジクロ１コメタン溶液（０，５ｄ）を、注射器ポ ンプで調節された気密注射器で、１．かも注射針の先端を反応混合物に浸漬させ て２４時間を要して徐々に麿え込−０添加を完ｒ　Ｌ、た餞１．１０％Ｎ　ａ　 ）ｌ　Ｓ　０３溶液（２ｏ５〆）を混合物に加え、生じる混合物を１時間攬：↑ した。有機物質を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をプラインで洗浄し、Ｎ ａｚＳＯ４士で乾燥させた６溶媒は、減王下で蒸発させ、残留油は、シリカゲル のカラムクロマＩ・グラフィー（５ｇ、ヘキサン：酢酸エチルの２：　ｉ　　ｖ ／ｖで溶出、ｔｉｆは０．６２）を行なって永う酸フェニル１０＋ｏｇ（９１％ ）を得ノこ。ホウ酸フェールをアセトン（３−）および１゜３−プロパン・ジオ ール（０，５ｄ）に熔解させ、生じる混合物を室温で２時装置いた。溶媒は減圧 下で蒸発させ、残留油は、シリカゲルのカラムクロ７トグラフイー（５ｇ１ヘキ サン：酢酸エチルの２：１　ν／νで溶出、Ｉｆｆは０．１０）を行なってジオ ール４８．６■（７０％）を得た。ジオールの対を体過剰量は、誘導された二酢 酸塩を高速液体クロマトグラフィー分析（溶出液として０．５％イソプロパノ− ・ル／ヘキサン混合物を用いるビルクルＩＡカラム、保持時間は、ｔｌが１７． １分間ｉｔｔが１８．１分間）を行なうことによって測定し、７３％であった。

均等範囲 当該分野の技術者は、日常実験の内で本明細書に記載の具体的な物質および方法 についての多数の変形について理解し、または確認できるものである。このよう な均等範囲は本発明に含まれるものであり、且つ下記請求の範囲に包含される。

Ｆ工ＧＵＲＥ　　３ 補正書の翻訳文提出書 （特許法１８４条の８） 平成　２年　７月ｌ１日 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　８９１０００８６ ２、発明の名称 配位子に促進された触媒不斉ジヒドロキジル化３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国マサチューセッツ州０２１３９．ケンブリッジ。

マサチ、−セッツ・アベニュー　７７ 名　称　マサチ、−セッツ・インスティチュート・・オブ・テクノロジ・＝４□ 代理人 住　所　　　東京都千代、田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル２０６区 す、補正書の提出日 水も、カルボン酸テトラアルキルアンモニウムのような可溶性カルボン酸塩も、 本ホウ酸塩反応においてオみミウムエステルを加水分解することは必要でない。

水の存在は、水溶性ジオール類の単離および回収を困難にし得るので、ホウ酸の 添加は、これらのジオール類の単離をより容易にする。特に、アリールまたはア ルキルホウ酸の場合には、ジオールの代りに、生成物が、続いて加水分解されて ジオールとなることのできる環状ホウ酸エステルであるので、それは容易である 。イワサワ（１ｗａｓａｗａ）外、ｌ−えり６　レクニ−，＜（Ｃｈｅｍｉｓ↓ ｒｌ」徂ｔｔｅニジ）、第１７２１−１７２４ページ（１９８８）　、ホウ酸の 添加はゆっくりした添加法において特に有用である。

反応混合物に加えられる水の量は、本方法においては重要な因子である。加えら れる水の最適量は、経験に基づいて決定することができ、一般に、最大ｅｅをも たらす量である。一般に、はぼ１０ないし１６当量の水を加えることができ、好 ましくは】３ないし１４当量を用いるべきである。

興味あるオレフィンは、本発明に従って不斉ジヒドロキジル化を受けることがで きる。例えば、官ｒｉとして少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有するど の炭化水素でも、主題方法に゛従って不斉にジヒドロキジル化することができる ９この方法は、興味あるどのオレフィンにも適用することができ、プロキシルオ レフィン（すなわち、キラリティまたは左右像を示す生成物に変換することがで きるオレフィン）の不斉−゛クヒドロキシル化を達成するのに特に適する。本発 明の方法を用いてキシルオレフィンを不斉ジヒドロオシル化する場合には、一方 の鏡像異性体が、他方よりもより反応性であろう。

第３表　異なる条件下でのオレフィンの不斉ジヒドロキジル化で得た鏡像異性体 過剰 ７６（２４ｈ＋ＯＡｃ、） ａ　すべでの化学量論的反応を、アセトン−水、１０：１　シ／シ中、０℃で、 各試薬中０．１５Ｍの濃度で実施した。ｂ　すべでの反応を、引例１（ａ）に報 告された療法に従ってＯ″Ｃで実施した。

Ｃすべでの反応を、２当量のＥｔ＃Ｎ０Ａｃ・４Ｈ７０が存在することを除き、 厳密に、引例１（ａ）に記載した通り（すなわち、ゆっくりした添加はしない） に実施した。ｄ　すべでの反応を、アルカロイド濃度００２５Ｍでトランス−３ −ヘキセンに対する注２に記載した通りに、０°Ｃで実施した。オレフィンのゆ っくりした添加のための期間は、かっこ内に示している。表中に示したｅｅは、 配位子としてＰ−クロロ安息香酸ジヒドロキニシンを用い穐 て−た。同じ条件下で、疑似鏡像異性体であるＰ−クロロ安息香酸ジヒドロキニ ーネは、ｅｅが５−ｉｏ％低い生成物を与える。

すべての場合に、単離された収率は、８５−９５％であった。

ｅ　この反応は、完了するのに７日かかった。ｆ　゛添加期間１６時間とすると 、６３および６５％というｅｅが各々０′Ｃおよび２０°Ｃで得られ；１６時間 かけたゆっくりした添加と０°Ｃでの１当量のＥｔ４ＮＯ＾Ｃ・４Ｈ２０の存在 とを組み合わせると、８１％というｅｅが実現した。ｇ　この反応は、完了する のに５日かか、った。ｈ　この反応を２０℃で実施し、オレフィンを２４時間か けて添加したとき、５９％というｅｅを得た。

文献１　（ａ）　：　ｆａｃｏｂｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、　　〃咀Ｌｕ１：　１ ９６８（１９８８）以下は、特定のオレフィンに対する最適条件をどのようにし て決定することができるかについての説明である。オスミウムに触媒される不斉 ジヒドロキジル化を最適にするためには：１）もし、公知の例から、最高限度ｅ ｅが何であるかについて疑いがあるなら、アセトン／水中１．０″Ｃで、１当量 のＯｓＯ，−アルカロイド錯体を用いて化学！論的オスミル化を行うことによっ て決定することができる；２）Ｏ”Ｃでのゆっくりした添加：第１表の最後の欄 を、与えられた温度で各オレフィンは、それ自身の“最も速い”添加速度を存し ０、それを超えると、第２のす・イクルが始まるのでｅｅが損害を受けることを 心に留めながら。

添加時間を選ぶための手引として使用することができる。オレフィンの添加速度 が十分遅いときは、反応混合物は黄橙色（第４図、１０色）のままであり；　速 度が速すぎるときは、溶液は黒味がかった色が一つき、暗褐色から黒色のビスグ リコラート錯体（第４図、４）が発生していることを示す；３）もし、最高限度 ｅｅが、段階ｌおよび２の後に到達されないときは、ｏ′ｃで、ゆっくりした添 加プラス酢酸テトラアルキルアンモニウム（または、オスミウム酸エステル中間 体の加水分解を助ける他の化合物）を使用することができるっ　４）室温で、ゆ っくりした添加プラス酢酸テトラアルキルアンモニウムのような可溶性カルボン 酸塩を使用することもできる。これらのすべての変化については、全反応期間中 混合物をかきまぜる（例えばがくはんする）ことが好ましい。

本発明の方法は、広い温度範囲にわたって実施することができ、この範囲の限界 は、例えば使用する有機溶媒の限界によって決定されるであろう、この方法は、 例えば約４０°Ｃから約−３０°Ｃまでの温度範囲で実施することができる。個 々の反応体（例えば、キシル配位子、酸化体など）の濃度は、本発明の方法を実 施する温度とともに変えることができる。飽和点（例えば、結果が最大になるキ シル配位子の濃度）は、温度に依存する。

先に説明した通り、例えば、この方法を比較的低い温度で実施するときは、使用 するアルカロイドの量を減少させることが可能である。

本方法で使用する有機溶媒は、例えば、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、　 ＤＭＥ、エタノール、ビナコロン、ｔｅｒ　ｔブタノールまたは２以上の有機溶 媒の混合物であることができる。

例に記載した方法を用いたとき、ＨＰＬＣ分析は、得られるジオールの鏡像異性 体過剰が７８％であることを証明した。

本発明の別の具体化では、スチレンを、キシル配位子（ＤＨＱＤ）、アセトン、 水およびＮＭＯおよび０ｓｅｓと合わせた。スチレンの触媒による之ムージヒド ロキシル化についての、２次速度定数に対アミン濃度のプロットを第３図に表わ す。第３図の動力学データは明確に、本発明の方法の使用によって達成される配 位子に促進される触媒作用の劇的な効果を示している。第３図の点ａは、アミン 配位子のない触媒法の速度を表わす（ｔｊ２　／　２　＝１０８分）。線すは、 変動量のキヌクリジン、すなわち、事実上触媒作用を妨げる配位子、の存在での この方法の速度を示している（０．１Ｍより多いキヌクリジンでは、ｔ！／２は ３０時間より太きい）。観察されたキヌクリジンの妨害作用（配位子に減速させ られる触媒作用）のため、線Ｃによって表わされる結果は、予想外のものであっ た。すなわち、本方法が安息香酸ジヒドロキニシン誘導体１の存在で起こるとき （第１図参照）、アルカｌイド成分は、その構造中にキヌクリジン成分が存在す るにもかかわらず、すべての濃度で、触媒法を強力に促進する　（配位子１＝０ ．４Ｍ、ｔｌ／２＝４．５分）。

スチレンの四酸化オスミウムとの化学量論的反応の速度および相当する触媒法の 速度を比較した。この比較は、両者が同一速度定数［Ｋｓｔｏｉｃ＝（５，１± ０．１）　Ｘ１０”Ｍ−’５ｉｎ−’およびＫｃａｔ−（４，９±０．４）　Ｘ １０”Ｍ−’ｖｉｎ−’　〕を有すること、およびこれらが、配位子１を添加す ると同じ速度促進を受けることを示す。低下したオスミウム種の加水分解および 再酸化、すなわち触媒のターンオーバーを達成する段階は、スチレンに関する触 媒法においては、動力学的には重要ではない。制限段階は、両方の方法において 同一であり、オスミウム酸エステルを形成する最初の付加反応より成る（第４図 、２）、詳細なメカニズム的研究は、加えられた配位子１による観測速度促進が 、スチレンの場合には遊離の四酸化オスミウムよりも２３倍反応性の四酸化オス ミウム−アルカロイド錯体の形成によることを示す。速度は、配位子１の（はぼ ）　０．２５Ｍ−濃度を超える最大で一定の値に達する。

この速度飽和の始まりは、むしろ弱い結合定数（Ｋｅｑ＝１８＋２及び）をもつ ＤＨＱＤと四酸化オスミウムとの間の予備平衡に相当する。ＤＨＱＤの濃度を０ ．２５Ｍより上に増大させても、生成物ジオールの鏡像異性体過剰の相当する増 大は起こらない。

請求の範囲 １、配位子促進触媒作用の方法であって、キシル配位子、有機溶媒、水、酸化剤 およびオスミウム触媒を、反応が生ずるに適当な条件下で混合し、該混合物にオ レフィンを徐々に添加することから成る、方法。

２、オスミウムに触媒されるオレフィンへの不斉付加の方法であって、オレフィ ン、ジヒドロキノンまたはジヒドロキノン誘導体、有機溶媒、水、酸化剤および オスミウム触媒を、オレフィンへの不斉付加が生ずるに適当な条件下で混合する ことから成る、方法。

３、有機溶媒がアセトンであり、酸化剤がアミンオキシド、過酸化水素、ｔ−ブ チルヒドロペルオキシド、金属触媒／酸素結合Ｎ−クロロ−Ｎ−金属カルバメー トおよびクロラミン−Ｔから成る群から選択され、且つオスミウム含有化合物が 四酸化オスミウムである、請求項２に記載の方法。

４、可溶性カルボン酸塩を加えることを更に含んで成る、請求項２に記載の方法 。

５、可溶性カルボン酸塩が、テトラアルキル酢酸アンモニウムである、請求項４ に記載の方法。

６、オスミウムに触媒されるオレフィンの不斉ジヒドロキジル化の方法であって 、選択されたキナ・アルカロイド、アセトン、水、アミンオキシドおよびオスミ ウムの触媒量を与えるのに十分な量のオスミウム含有化合物を混合し、該混合物 に不斉ジヒドロキジル化が生ずるに適当な条件下で徐々にオレフィンを添加する ことがらる、方法。

７、キナ・アルカロイドが、ジヒドロキノンまたはジヒドロキニシン誘導体であ り、アミンオキシドが、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドであり、且つオスミ ウム含有化合物が、四酸化オスミウムである、請求項６に記載の方法。

９、カルボン酸テトラアルキルアンモニウムを加えることを更に含んで成る、請 求項６に記載の方法。

１０、カルボン酸テトラアルキルアンモニウムが、酢酸テトラアルキルアンモニ ウムである、請求項９に記載の方法。

１１、オスミウムに触媒されるオレフィンの不斉ジヒドロキジル化の方法であっ て、選択されたキナ・アルカロイド、有機溶媒、ホウ酸誘導体、アミンオキシド およびオスミウムの触媒量を与えるのに十分な量のオスミウム含有化合物を混合 し、該混合物に、不斉ジヒドロキジル化が生ずるに適当な条件下で徐々にオレフ ィンを添加することから成る、方法。

１２、キナ・アルカロイドが、ジヒドロキノンまたはジヒドロキニシン誘導体で あり、アミンオキシドが、Ｎ−メチルモルホリンＮ−キシドであり、且つオスミ ウム含有化合物が、四酸化オスミウムである、請求項１１に記載の方法。

１４、有機溶媒が、ジクロロメタンまたはクロロホルムである、請求項１２に記 載の方法。

１５、オレフィンの不斉ジヒドロキジル化のオスミウムに触媒される方法であっ て、 （ａ）　　キナ・アルカロイドまたはその誘導体、有機溶媒、水および選択され たアミンオキシドを混合し、（ｂ）　　オスミウム含有触媒を、（ａ）で形成さ れた混合物に加え、（Ｃ）　　（ｂ）で生成されて生じる混合物に、オレフィン を徐々に添加　し１、 （ハ）（Ｃ）で生成されて生じる混合物を、ずし゛フィンの不斉ジヒドロキジル 化が生ずるに適当な条件下で保持することから成る、方法。

１６、キナ・アルカロイド誘導体が、ジヒドロキュジン誘導体またはジヒドロキ ニシン誘導体であり、アミンオキシドが、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドで あり、且つオスミウム含有化合物が、四酸化オスミウムである、請求項１５に記 載の方法。

１７、不斉ジヒドロキジル化したオレフィンを製造するためのオスミウムに触媒 される方法であって、（ａ）　　（１）キナ・アルカロイド誘導体、（２）有機 溶媒および（３）Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドを混合し、Ｃ、キナ・アル カロイドが約０．０１モル〜約２．０モルの濃度で存在する反応混合物を形成し 、 （ｂ）　　反応混合物に触媒量の四酸化オスミウムを加え、（Ｃ）　　反応混合 物にオレフィンを徐々に添加し、（ロ）工程（Ｃ）の生成物を、オレフィンのジ ヒドロキジル化が生ずるに適当な条件下で保持すること から成る、方法。

１８゜オレフィンの不斉オキシアミノ化のオスミウムに触媒される方法であって 、キナ・アルカロイド、有機溶媒、水、金属−クロラミン誘導体およびオスミウ ム含有化合物を混合し、該混合物に不斉オキシアミノ化が生ずるに適当な条件下 でオレフィンを徐々に添加することから成る、方法。

１９、キナ・アルカロイドが、ジヒドロキニφンまたはジヒドロキニシン誘導体 である、請求項１８に記載の方法。

２０、オスミウムに触媒されるオレフィンの不斉ジ′アミノ化方法であっ゛Ｃ２ キナ・アルカロイド、有機溶媒、金属−クロラミン誘導体、アミンおよびオスミ ウム含有化合物を混合し、該混合物に不斉ジアミノ化が生ずるに適当な条件下で オレフィンを徐々に添加することから成る、方法。

２１、キシル配位子が、ジヒドロキニ＃ンまたはジヒドロキ、−ジン誘導体であ る、請求項２０に記載の方法。

２２、オスミウムに触媒されるオレフィンへの不斉付加の方法であって、オスミ ウム−アルカロイド触媒錯体（この錯体はオスミウム含有組成物とアルカロイド もしくはその誘導体とを含んで成る）および有機溶媒；水：および酸化剤を混合 し、該混合物にオレフィンへの不斉付加が生ずるに適当な条件下でオレフィンを 徐りに添加することから成る、方法。

２３、キナ・オレフィンの子弁ジヒドロキジル化のオスミウムに触媒される方法 であって、 （ａ）　　アルカロイドまたはアルカロイド誘導体、有機溶媒、（Ｃ）　　（Ｌ ＋Ｉで形成された混合物に、オレフィンの不斉ジヒドロキジル化が生じるに適当 な条件下でオレフィンを徐々に加えること キニジンであり、アミンオキシドが、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドであり 、且つオスミウム含有化合物が、四酸化オスミウムである、請求項２３に記載の 方法。

２５、可溶性カルボン酸塩を加えることを更に含んで成る、請求項２４に記載の 方法。

２６、可溶性カルボン酸塩が、酢酸テトラアルキルアンモニウムである、請求項 ２５に記載の方法。

２７、オレフィンを有機溶媒に溶解させてから、そのオレフィンを工程（Ｃ）で 徐々に加えることを更に含んで成る。請求項２４に記載の方法。

２８、オスミウムに触媒されるオレフィンの不斉ジヒドロキジル化方法であって 、 （ａ）　　千十・アルカロイドまたはアルカロイド誘導体、有機溶媒、ホウ酸ま たはホウ酸誘導体および選択されたアミンオキシドを混合し、 （ト））オスミウム含有触媒を、（ａ）で形成された混合物に加え、（Ｃ）　　 （ｂ）で形成された混合物に、オレフィンの不斉ジヒドロキジル化が生じるに適 当な条件下でオレフィンを徐々に加えること からなる、方法。

２９、キナ・アルカロイドが、ジヒドロキシキニンまたはジヒド停ヤニジンであ り、アミンオキシドが、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドであり、且つオスミ ウム含有化合物が、四酸化オスミウムである、請求項２８に記載の方法。

３０、オレフィンを有機溶媒に溶解させてから、そのオレフィンを工程（ｃ）で 徐々に加えることを更に含んで成る、請求項２８に記載の方法。

３１、不斉ジヒドロキジル化したオレフィンの製造のためのオスミウムに触媒さ れる方法でありで、 ｃａ）（１）キナ・アルカロイド誘導体、（２）有機溶媒、（３）Ｎ−メチルモ ルホリントニーオキシド、（４）カルボン酸テトラアルキルアンモニウム化合物 、（５）水および（６）四酸化オスミウム触媒を混合して、 （ｂ）　　（ａ）で形成された混合物に、オレフィンのジヒドロキジル化が生ず るに適当な条件下でオレフィンを徐々に加えることから成る、方法。

３２、キナ・アルカロイド誘導体が、ジヒドロキニシン誘導体またはジヒドロキ ュジン誘導体であり、テトラアルキルアンモニウム化合物が、酢酸テトラエチル アンモニウムである、請求項３１に記載の方法。

３３、オレフィンを有機溶媒に溶解させてから、そのオレフィンを工程■）で徐 々に加える。：とを更に含んで成る、請求項３２に記載の方法。

３４、次の群から選択されるキナ・アルカロイド誘導体：ａ、ジメチルカルバモ イルジヒドロキニシン；ｂ、ベンゾイルジヒドロキニシン； ｅ、４−メトキシベンゾイルジヒドロキニジン；ｄ、４−クロロベンゾイルジヒ ドロキニシン；ｅ、２−クロロベンゾイルジヒドロキニシン；ｆ。４−ニトロベ ンゾイルジヒドロキニシン；ｊ、２−ナフトイルジヒドロキニン； に、シクロヘキサノイルジヒドロキニシン：１、Ｐ−フェニルベンゾイルジヒド ロキニシン；ｍ、ジメチルカルバモイルジヒドロキニン；ｏ、４−メトキシベン ゾイルジヒドロキニン：ｐ、４−クロロベンゾイルジヒドロキニン：（１，２− クロロベンゾイルジヒドロキニン；ｒ、４−ニトロベンゾイルジヒドロキニン； ｓ、３−クロロベンゾイルジヒドロキニン；ｔ、２−メトキシベンゾイルジヒド ロキニン；ｕ、３−メトキシベンゾイルジヒドロキニン；ｖ、２−ナフトイルジ ヒドロキニン； Ｗ、シクロヘキサノイルジヒドロキニン；ｘ、ｐ−フェニルベンゾイルジヒドロ キニン；およびｙ、メトキシジヒドロキニシン。

３５、式 （式中、Ｒ′は、Ｐ−クロロベンゾイルであり、Ａｒは、である）を有するジヒ ドロキニシンエステル。

（式中、Ｒ′は、ｐ−クロロベンゾイルであり、Ａｒは、である）を有するジヒ ドロキニシンエステル。

３７、四酸化オスミウムおよびアルカロイド誘導体を含んで成るオスミウム−ア ルカロイド触媒錯体であって、アルカロイド誘導体が、 ａ、ジメチルカルバモイルジヒドロキニシン；ｂ、ベンゾイルジヒドロキニシン ； ｃ、４−メトキシベンゾイルジヒドロキニジン；ｄ、４−クロロベンゾイルジヒ ドロキニシン；ｅ、２−クロロベンゾイルジヒドロキニシン；ｆ、４−ニトロベ ンゾイルジヒドロキニシン；ｇ、３−クロロベンゾイルジヒドロキニシン；ｈ、 ２−メトキシベンゾイノ火ドロキ＝ジン；ｔ、３−メトキシベンゾイルジヒドロ キニジン；に、シクロヘキサノイルジヒドロキニシン；１、Ｐ−フェニルベンゾ イルジヒドロキニシン；ｏ、４−メトキシベンゾイルジヒドロキニン；Ｐ、４− クロロベンゾイルジヒドロキニン；ｒ、４−ニトロベンゾイルジヒドロキニン； ｓ、３−クロロベンゾイルジヒドロキニン；↓、２−メトキシベンゾイルジヒド ロキニン；ｕ、３−メトキシベンゾイルジヒドロキニン；ｖ、２−ナフトイルジ ヒドロキニン： Ｗ、シクロヘキサノイルジヒドロキニン；Ｘ、Ｐ−フェニルベンゾイルジヒドロ キニン；およびｙ、メトキシジヒドロキニシン から成る群から選択されるもの。

３８、式： （式中、Ｒ′は、ｐ−クロロベンゾイルであり、　Ａｒは、である）を有するオ スミウム−ジヒドロキニシンエステル錯体。

（式中、Ｒ′は、ｐ−クロロベンゾイルであり、Ａｒは、である）を存するオス ミウム−ジヒドロキニンエステル錯体。

４０、オレフィンの不斉ジヒドロキジル化の際に形成されるトリオキソグリコー ル酸オスミウム（■）錯体であって、式＝（式中、Ｌは、請求項３４のキナ・ア ルカロイドから選択されるキシル配位子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１およびＲ４は 、オレフィンに相当する有機官能性基である）を有するもの。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．配位子促進触媒作用の方法であって、オレフィン、キラル配位子、有機溶媒 、水、酸化剤およびオスミウム触媒を、反応が生ずるに適当な条件下で混合する ことから成る、方法。 ２．オスミウムに触媒されるオレフィンへの不斉付加の方法であって、オレフィ ン、キラル配位子、有機溶媒、水、酸化剤およびオスミウム触媒を、オレフィン への不斉付加が生ずるに適当な条件下で混合することから成る、方法。 ３．キラル配位子がアルカロイドまたはアルカロイド誘導体であり、有機溶媒が アセトンであり、酸化剤がアミンオキシド、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペル オキシド、金属触媒／酸素結合Ｎ−クロロ−Ｎ−金属カルバメートおよびクロラ ミン−Ｔから成る群から選択され、且つオスミウム含有化合物が四酸化オスミウ ムである、請求項２に記載の方法。 ４．可溶性カルボン酸塩を加えることを更に含んで成る、請求項２に記載の方法 。 ５．可溶性カルボン酸塩が、テトラアルキル酢酸アンモニウムである、請求項４ に記載の方法。 ６．オスミウムに触媒されるオレフィンの不斉ジヒドロキシル化の方法であって 、オレフィン、選択されたキラル配位子、アセトン、水、アミンオキシドおよび オスミウムの触媒量を与えるのに十分な量のオスミウム含有化合物を、不斉ジヒ ドロキシル化が生ずるに適当な条件下で混合することから成る、方法。 ７．キラル配位子が、アルカロイドまたはアルカロイド誘導体であり、アミンオ キシドが、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドであり、且つオスミウム含有化合 物が、四酸化オスミウムである、請求項６に記載の方法。 ８．アルカロイド誘導体が、ジヒドロキニジン誘導体またはジヒドロキニジン誘 導体である、請求項７に記載の方法。 ９．カルボン酸テトラアルキルアンモニウムを加えることを更に含んで成る、請 求項６に記載の方法。 １０．カルボン酸テトラアルキルアンモニウムが、酢酸テトラアルキルアンモニ ウムである、請求項９に記載の方法。 １１．オスミウムに触媒されるオレフィンの不斉ジヒドロキシル化の方法であっ て、オレフィン、選択されたキラル配位子、有機溶媒、ホウ酸誘導体、アミンオ キシドおよびオスミウムの触媒量を与えるのに十分な量のオスミウム含有化合物 を、不斉ジヒドロキシル化が生ずるに適当な条件下で混合することから成る、方 法。 １２．キラル配位子が、アルカロイドまたはアルカロイド誘導体であり、アミン オキシドが、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドであり、且つオスミウム含有化 合物が、四酸化オスミウムである、請求項１１に記載の方法。 １３．アルカロイド誘導体が、ジヒドロキニジン誘導体またはジヒドロキニ■ン 誘導体である、請求項１２に記載の方法。 １４．有機溶媒が、ジクロロメタンまたはクロロホルムである、請求項１２に記 載の方法。 １５．オレフィンの不斉ジヒドロキシル化のオスミウムに触媒される方法であっ て、 （ａ）オレフィン、キナ・アルカロイドまたはその誘導体、有機溶媒、水および 選択されたアミンオキシドを混合し、（ｂ）オスミウム含有触媒を、（ａ）で形 成された混合物に加え、（ｃ）（ｂ）で生成されて生じる混合物を、オレフィン の不斉ジヒドロキシル化が生ずるに適当な条件下で保持することから成る、方法 。 １６．キナ・アルカロイド誘導体が、ジヒドロキニジン誘導体またはジヒドロキ ニ■ン誘導体であり、アミンオキシドが、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドで あり、且つオスミウム含有化合物が、四酸化オスミウムである、請求項１５に記 載の方法。 １７．不斉ジヒドロキシル化したオレフィンを製造するためのオスミウムに触媒 される方法であって、（ａ）（１）オレフィン、（２）キナ・アルカロイド誘導 体、（３）有機溶媒および（４）Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドを混合して 、キナ・アルカロイドが約０．０１モル〜約２．０モルの濃度で存在する反応混 合物を形成し、 （ｂ）反応混合物に触媒量の四酸化オスミウムを加え、（ｃ）工程（ｂ）の生成 物を、オレフィンのジヒドロキシル化が生ずるに適当な条件下で保持すること から成る、方法。 １８．オレフィンの不斉オキシアミノ化のオスミウムに触媒される方法であって 、オレフィン、キラル配位子、有機溶媒、水、金属−クロラミン誘導体およびオ スミウム含有化合物を、不斉オキシアミノ化が生ずるに適当な条件下で混合する ことから成る、方法。 工９．キラル配位子が、アルカロイドまたはアルカロイド誘導体である、請求項 １８に記載の方法。 ２０．オスミウムに触媒されるオレフィンの不斉ジアミノ化の方法であって、オ レフィン、キラル配位子、有機溶媒、金属−クロラミン誘導体、アミンおよびオ スミウム含有化合物を、不斉ジアミノ化が生ずるに適当な条件下で混合すること から成る、方法。 ２１．キラル配位子が、アルカロイドまたはアルカロイド誘導体である、請求項 ２０に記載の方法。 ２２．オスミウムに触媒されるオレフィンへの不斉付加の方法であって、オレフ ィン、オスミウムーアルカロイド触媒錯体（この錯体はオスミウム含有組成物と アルカロイドもしくはその誘導体とを含んで成る）および有機溶媒；水；および 酸化剤を、オレフィンへの不斉付加が生ずるに適当な条件下で混合することから 成る、方法。 ２３．オレフィンの不斉ジヒドロキシル化のオスミウムに触媒される方法であっ て、 （ａ）アルカロイドまたはアルカロイド誘導体、有機溶媒、水および選択された アミンオキシドを混合し、（ｂ）オスミウム含有触媒を、（ａ）で形成された混 合物に加え、（ｃ）（ｂ）で形成された混合物に、オレフィンの不斉ジヒドロキ シル化が生じるに適当な条件下でオレフィンを徐々に加えること からなる、方法。 ２４．アルカロイドが、キナ・アルカロイドであり、アミンオキシドが、Ｎ−メ チルモルホリンＮ−オキシドであり、且つオスミウム含有化合物が、四酸化オス ミウムである、請求項２３に記載の方法。 ２５．可溶性カルボン酸塩を加えることを更に含んで成る、請求項２４に記載の 方法。 ２６．可溶性カルボン酸塩が、酢酸テトラアルキルアンモニウムである、請求項 ２５に記載の方法。 ２７．オレフィンを有機溶媒に溶解させてから、そのオレフィンを工程（ｃ）で 徐々に加え、ることを更に含んで成る、請求項２４に記載の方法。 ２８．オスミウムに触媒されるオレフィンの不斉ジヒドロキシル化方法であって 、 （ａ）アルカロイドまたはアルカロイド誘導体、有機溶媒、ホウ酸またはホウ酸 誘導体および選択されたアミンオキシドをを混合し、 （５）オスミウム含有触媒を、（ａ）で形成された混合物に加え、（ｃ）（５） で形成された混合物に、オレフィンの不斉ジヒドロキシル化が生じるに適当な条 件下でオレフィンを徐々に加えること からなる、方法。 ２９．アルカロイドが、キナ・アルカロイドであり、アミンオキシドが、Ｎ−メ チルモルホリンＮ−分キシドであり、且つオスミウム含有化合物が、四酸化オス ミウムである、請求項２８に記載の方法。 ３０．オレフィンを有機溶媒に溶解させてから、そのオレフィンを工程（ｃ）で 徐々に加えることを更に含んで成る、請求項２８に記載の方法。 ３１．不斉ジヒドロキシル化したオレフィンの製造のためのオスミウムに触媒さ れる方法であって、 （ａ）（１１）キナ・アルカロイド誘導体、（２）有機溶媒、（３）Ｎ−メチル モルホリンＮ−オキシド、（４）カルボン酸テトラアルキルアンモニウム化合物 、（５）水および（６）四酸化オスミウム触媒を混合して、 （ｂ）（ａ）で形成された混合物に、オレフィンのジヒドロキシル化が生ずるに 適当な条件下でオレフィンを徐々に加えることから成る、方法。 ３２．キナ・アルカロイド誘導体が、ジヒドロキニジン誘導体またはジヒドロキ ニン誘導体であり、テトラアルキルアンモニウム化合物が、酢酸テトラエチルア ンモニウムである、請求項３１に記載の方法。 ３３．オレフィンを有機溶媒に溶解させてから、そのオレフィンを工程（ｂ）で 徐々に加えることを更に含んで成る、請求項３２に記載の方法。 ３４．次の群から選択されるアルカロイド誘導体：ａ．アセチルジヒドロキニジ ン； ｂ．ジメチルカルバモイルジヒドロキニジン；ｃ．ベンゾイルジヒドロキニジン ； ｄ．４−メトキシベンゾイルジヒドロキニジン；ｅ．４−クロロベンゾイルジヒ ドロキニジン；ｆ．２−クロロベンゾイルジヒドロキニジン；ｇ．４−ニトロベ ンゾイルジヒドロキニジン；ｈ．３−クロロベンゾイルジヒドロキニジン；ｉ． ２−メトキシベンゾイルジヒドロキニジン；ｊ．３−メトキシベンゾイルジヒド ロキニジン；ｋ．２−ナフトイルジヒドロキニジン；１．シクロヘキサノイルジ ヒドロキニジン；ｍ．ｐ−フェニルベンゾイルジヒドロキニジン；ｎ．アセチル ジヒドロキニン； ｏ．ジメチルカルバモイルジヒドロキニン；ｐ．ベンゾイルジヒドロキニン； ｑ．４−メトキシベンゾイルジヒドロキニン；ｒ．４−クロロベンゾイルジヒド ロキニン；ｓ．２−クロロベンゾイルジヒドロキニン；ｔ．４−ニトロベンゾイ ルジヒドロキニン；ｕ．３−クロロベンゾイルジヒドロキニン；ｖ．２−メトキ シベンゾイルジヒドロキニン；ｗ．３−メトキシベンゾイルジヒドロキニン；ｘ ．２−ナフトイルジヒドロキニン； ｙ．シクロヘキサノイルジヒドロキニン；ｚ．ｐ−フェニルベンゾイルジヒドロ キニン；およびａ′．メトキシジヒーロキニジン。 ３５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′は、 Ｐ−クロロベンゾイルであり、Ａｒは、▲数式、化学式、表等があります▼ である）を有するジヒドロキニジンエステル。 ３６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′は、 ｐ−クロロベンゾイルであり、 Ａｒは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ である）を有するジヒドロキニンエステル。 ３７．四酸化オスミウムおよびアルカロイド誘導体を含んで成るオスミウムーア ルカロイド触媒錯体であって、アルカロイド誘導体が、 ａ．アセチルジヒドロキニジン； ｂ．ジメチルカルバモイルジヒドロキニジン；ｃ．ベンゾイルジヒドロキニジン ； ｄ．４−メトキシベンゾイルジヒドロキニジン；ｅ．４−クロロベンゾイルジヒ ドロキニジン；ｆ．２−クロロベンゾイルジヒドロキニジン；ｇ．４−ニトロベ ンゾイルジヒドロキニジン；ｈ．３−クロロベンゾイルジヒドロキニジン；ｉ． ２−メトキシベンゾイルシンヒドロキニジン；ｊ．３−メトキシベソゾイルジヒ ざロキニジン；ｋ．２−ナフトイルジヒドロキニジン；ｌ．シクロヘキサノイル ジヒドロキニジン；ｍ．ｐ−フェニルベンソイルジヒドロキニジン；ｎ．アセチ ルジヒドロキニン， ｏ．ジメチルカノレバモイルゾヒドロキニン；ｐ．ベンゾイルジヒドロキニン ｑ．４−メトキシベンゾイノレジヒジロキニン；ｒ．４−クロロベンゾイノレジ ヒドロキニン；ｓ．２−クロロベンゾイノレジヒドロキニン；ｔ．４−ニトロベ ンゾイルジヒドロキニン；ｕ．３−クロロベンゾイルジヒドロキニン；ｖ．２− メトキシベンソイルジヒドボロキニン；ｗ．３−メトキシベンゾイルジヒドロキ ニン；ｘ．２−ナフトイルジヒドロキニン； ｙ．シクロヘキサノイルジヒドロキニン；ｚ．Ｐ−フェニルベンゾイルジヒドロ キニン；およびａ′．メトキシジドロキニジン。 から成る群から選択されるもの。 ３８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′は、Ｐ−クロロベンゾイルであり、Ａｒは、▲数式、化学式、表等 があります▼ である）を有するオスミウムージヒドロキニジンエステル錯体。 ３９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′は、 Ｐ−クロロベンゾイルであり、 Ａｒは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ である）を有するオスミウムージヒドロキニソエステル錯体。 ４０．オレフィンの不斉ジヒドロキシル化の際に形成されるトリオキングリコー ル酸オスミウム〔ＶＩＩＩ）錯体であって、式：▲数式、化学式、表等がありま す▼ （式中、 Ｌは、キラル配位子であり・Ｒ１・Ｒ２・Ｒ３およびＲ４は〜オレフィンに帽当 する有機官能性基である）を有するもの。 ４１．キラル配位子が、キナ・アルカロイド誘導体である、討求項４０に記載の 措体。 ４２．キナアルカロイド誘導体が、 ａ．アセチルジヒドロキニジン； ｂ．ジメチルカルバモイルジヒドロキニジン；ｃ．ベンソイルジヒドロキニジン ； ｄ．４−メトキシベンゾイルジヒドロキニジン；ｅ．４−クロロベンゾイルジヒ ドロキニジン；ｆ．２−クロロベンゾイルジヒドロキニジン；ｇ．４−ニトロベ ンゾイルジヒドロキニジン；ｈ．３−クロロベンゾイルジヒドロキニジン；ｉ． ２−メトキシベンゾイルジヒドロキニジン；ｊ．３−メトキシベンゾイルジヒド ロキニジン；ｋ．２−ナフトイルジヒドロキニジン；ｌ．シクロヘキサノイルジ ヒドロキニジン；ｍ．Ｐ−フェニルベンゾイルジヒドロキニジン；ｎ．アセチル ジヒドロキニン； ｏ．ジメチルカルバモイルジヒドロキニン；Ｐ．ベンゾイルジヒドロキニン； ｑ．４−メトキシベンゾイルジヒドロキニン；ｒ．４−クロロベンゾイルジヒド ロキニン；ｓ．２−クロロベンゾイルジヒドロキニン；ｔ．４−ニトロベンゾイ ルジヒドロキニン；ｕ．３−クロロベンゾイルジヒドロキニン；ｖ．２−メトキ シベンゾイルジヒドロキニン；ｗ．３−メトキシベンゾイルジヒドロキニン；ｘ ．２−ナフトイルジヒドロキニン； ｙ．シクロヘキサノイルジヒドロキニン；ｚ．Ｐ−フェニルベンゾイルジヒドロ キニン；およびａ′．メトキシジヒドロキニジン。 から成る群から選択される、請求項４１に記載の錯体。