JPH03500178A - アミノ化された基で１５位置が置換された新規の２０，２１‐ジノルエブルナメニン誘導体及びそれらの塩、それらの製造方法及び得られる中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

アミノ化された基で１５位置が置換されたの２０２１−ジノルエブルナメニン２ ′びそれらの土１それ　の□′告　゛　び′　れる　日　、それ　の゛斉１とし ての並びにそれ　を　る１　。 この発明は、アミノ化された基で１５位置が置換された新規の２０．２１−ジノ ルエブルナメニン誘導体及びそれらの塩、それらの製造方法及び得られる中間体 、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。 この発明は、次式（１）： ｃ式中、Ｒ１及びＲｔは同−又は異なり、水素原子、１〜５個の炭素原子を有す るアルキル基、基−ＣＣＨ＝Ｌ−ｃ　Ｈ（ここで、ｎは２〜５の範囲である）、 アリール若しくは７〜１２個の炭素原子を有するアリールアルキル基（これら２ 種の基は随意に置換されて個の炭素原子を有するアルキル基又はアリール若しく は７〜１２個の炭素原子を有するアリールアルキル基（これら２種の基は随意に 置換されていてよい）である）を表わす（但し、Ｒｏ及びＲ２が同時にアリール 基を表わすことはできないものとする）か、或いはＲｔ及びＲ２はそれらが結合 している窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和の複素環式基を形成する（ここ で、この環は酸素、硫黄及び窒素原子から選択される第２の複素原子を含有する ことができ、この第２の窒素原子は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、ア リール基、７〜１２個の炭素原子を有するアリールアルキル基（これらの基は随 意に置換されていてよい）で随意に置換されていてよい）かであり、Ｒ４及びＲ １は同−又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有するア ルキル若しくはアルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオルメチル基又はニト ロ基を表わす］ の新規の化合物（この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なエナンチオマーの形及び ジアステレオマーの形にある）並びにそれらの酸付加塩に関する。 用語アルキル基は好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基 を表わすが、しかしｎ−ブチル、イソブチル又はｎ−ペンチル基をもまた表わす 。用語アリール基は好ましくはフェニル又はナフチル基を意味し、用語７〜１２ 個の炭素原子を有するアリールアルキル基は好ましくはベンジル又はフェネチル 基を意味する。このアリール及びアリールアルキル基はハロゲン原子並びにメチ ル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオルメチル、アミノ及びニトロ基よ り成る群から選択される１、２又は３個の基で随意に置換されていてよい。 Ｒ１及びＲ３が窒素原子と一緒になって複素環を形成する場合、これは好ましく は例えば次の環：ピロリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピペラジニル、メチル ピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジ ニル又はベンジルピペラジニル：の１種であり、Ｒｔ及びＲ３がこれらの最後の ２種の基を表わす場合、フェニル及びベンジル基は前記した置換基で随意に置換 されていてよい。 Ｒ４及びＲ１がアルコキシ基を表わす場合、これは好ましくはメトキシ又はエト キシ基であるが、しかしこれらはまた、プロポキシ、イソプロポキシ又は線状、 第２若しくは第３ブトキシ基を表わすこともできる。 Ｒ４及びＲ，がアルキル基を表わす場合、これは好ましくはメチル基である。ま た、これらはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又は線状、第２若しくは第３ ブチル基であることもできる。 Ｒ４及びＲｓがハロゲン原子を表わす場合、これは好ましくけ塩素原子であるが 、しかしこれらはまた、弗素、臭素又は沃素原子を表わすこともできる。 式（ｒ）の化合物において３位置の水素原子及び１６位置の水素原子はそれぞれ α配置又はβ配置の一方又は他方を占めることができ、このことはｃｉｓ及びｔ ｒａｎｓジアステレオマーの存在を決定する。さらに、１５位置の炭素に結合す る窒素原子はα又はβ形にあることができる。 本発明は特に、 ・Ｒ３及びＲ２が同−又は異なり、水素原子、メチル若ル、エチル又は随意に１ 個以上の塩素原子で置換されたフェニル若しくはベンジル基である）又は基−Ｃ Ｈ、−ＣＨｘ−ＯＨを表わすが、或いはＲｔ及びＲ２が窒素原子と一緒になって ピロリジニル、モルホリニル又は窒素原子がメチル若しくはフェニル基で置換さ れたピペラジニル基を表わすかであることを特徴とする式（Ｉ）の化合物、 並びに ・Ｒ４及びＲ５が水素原子を表わすか、又はＲ４が９若しくは１１位置のニトロ 基を表わし且っＲ１が水素原子を表わすかであることを特徴とする式（Ｉ）の化 合物 並びにそれらの酸付加塩に関する。 本発明は特に、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ水素原子を表わす化合物に関する。 全く特定的には、本発明の主題は、以下に記載の化合物、特に： ・

【（±Ｈ１５ａ、１６ａ　）］　−］１４．１５−ジヒドローＮ−メチル２０ 、２１−ジノルニブルナメニン−１５−アミン、・【（±）（１５ａ、１６ａ　 ）］　−］１４．１５−ジヒドロー２０２１−ジノルエブルナメニン−１５−ア ミン、 ・【（±）（１５α１６α）］−２−［４，１５−ジヒドロ−２０，２１−ジノ ルエブルナメニン−１５−イル）メチルアミノコエタノール 並びにそれらの酸付加塩にある。 式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸付加塩は、例えば次の酸と共に形成された塩 であることができる：塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロ ピオン酸、酢酸、蟻酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、拘 構酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルコルビン酸、アルキルモノ スルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びプロパンスルホン 酸）、アルキルジスルホン酸（例えばメタンジスルホン駿及び化β−エタンジス ルホン酸）、アリールモノスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸）並びにアリ ールジスルホン酸。 本発明の主題はまた前記の式（１）の化合物の製造方法にもあり、この方法は、 次式（■）： （式中、Ｒ４及びＲｓは前記の意味を持つ）の化合物に ・次式　（ＩＩＩ　ａ）　： Ｈ，ＮＲ’　ｌ　（ＩＩＩ　ａ） （式中、Ｒ″１は水素原子を除いて前記のＲ１の意味を持つ） の脂肪族アミンを作用させて次式（■）：の化合物を得て、 この化合物を還元して次式（ＩＡＩ）：（式中、Ｒ’　、、Ｒ４及びＲ６は前記 の意味を持つ） の化合物を得るか、 ・次式　（ｍ　ｓ）　： （式中、Ｒ″、及びＲ”、はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ １及びＲ２について前記したのと同じ複素環式アミンを形成する）の複素環式ア ミンを作用させて次式（■）：の化合物を得て、 この化合物を還元して次式（１，２）：（式中、Ｒ″ｌ、Ｒ″２、Ｒ４及びＲ１ は前記の意味を持つ） の化合物を得るか、 或いは ・還元剤を作用させて次式（Ｖｌ）： の化合物を得て、 この化合物のヒドロキシル官能基を活性化させ且つこの化合物に ・次式　（ＩＩＩ　Ａ）　： Ｈ，ＮＲ’　、　（Ｉ［Ｉ　、） （式中、Ｒ’＋は前記の意味を持つ） の脂肪族アミンを作用させて次式（１，、）：（式中、Ｒ”　、　、Ｒ４及びＲ ，は前記の意味を持つ） の化合物を得るか、 又は ・次式　（ｍｓ）： （式中、Ｒ″、及びＲ″２は前記の意味を持つ）の複素環式アミンを作用させて 次式（ｒ、、）：（式中、Ｒ″＋、Ｒ″２、Ｒ４及びＲ，は前記の意味を持つ） の化合物を得るか のいずれかであるか のいずれかであること、 所望ならば式（Ｉ　、、）及び（Ｉ　Ｂ、）の化合物に、　１５位置のアミン上 に基Ｒ°、（この基Ｒ′２は水素原子を除いてＲ２について前記したのと同じ意 味を持つ）を結合させることのできる試薬を作用させて次式（ｒ　Ａｓ）及び（ Ｉａｓ３： （式中、Ｒ’　、、Ｒ’　、、Ｒ４及びＲ６は前記の意味を持つ） の化合物を得ること、 所望ならば、導入すべき基Ｒ′２がメチル基である場合には、式（Ｉ　ＡＩ）及 び（Ｉ　、、）の化合物に次式：ＨＣＯ□Ｒ （式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である） の蟻酸エステルを作用させて次式（■）：の化合物を得て、 この化合物を還元して式（Ｉ　Ａｓ）及び（Ｉ　＠、）においてＲ″２がメチル 基である化合物を得ること、所望ならば式（Ｉ　、、）及び（工□）においてＲ ’＋が随意に置換されたアリールアルキル基である化合物を還元して次式（Ｉ　 Ａ４）及び（ｔｍ、１（式中、Ｒ４及びＲ３は前記の意味を持つ）の化合物を得 ること、 所望ならば式（Ｉ　、、）及び（Ｉ　、４）の化合物に・基Ｒ’を及びＲ”ｘを 結合させることのできる試薬を作用させて式（１、、）、（工、）、（Ｉ　、、 ）若しくは（Ｉ　ｓｓ）の化合物を得るか、 又は ・蟻酸エステルＨｃｏ＊　Ｒを作用させて次式（■）：の化合物を得て、 この化合物を還元して式（Ｉ　Ａｔ）及び（Ｘａ＋）においてＲ’＋がメチル基 である化合物を得るかのいずれかであること、そして 所望ならばこうして得られた式（Ｉ）の全ての化合物を無機又は有機酸で処理す ること を特徴とする。 本発明の方法の好ましい操作条件において：・式（ｎ）の化合物と式　（ＩＩｌ 、）又は　（■、）のアミンとの反応はルイス酸、好ましくは四塩化チタンの存 在下で実施される。 ・式（ｒＶ）のイミンの式（１，りの化合物への還元及び式（Ｖ）の化合物の式 （Ｉ　Ａ２）の化合物への還元は水素化硼素ナトリウム又はシアノ水素化硼素ナ トリウムによって実施される。 ・式（■）のイミンの還元は周囲温度において実施され、式（Ｖ）の化合物の還 元はエタノール又は酢酸のような溶媒の還流温度において実施される。 ・式（ＩＩ）の化合物の式（ｖｒ）の化合物への還元はメタノールのようなアル コールの存在下で水素化硼素ナトリウムによって実施される。 ・式（Ｖｌ）の化合物のヒドロキシル官能基の活性化は塩化メタンスルホニルに よって実施される。 ・式（Ｉ　Ａｓ）及び（Ｉｍ、）の化合物を得るための式（Ｉ　、、）及び（ｒ 　ｍ、）の化合物の１５位置のアミン上への基Ｒ’ｔの導入は、Ｘ−Ｒ’＊（こ こでＸはハロゲン原子である）のタイプの試薬を用いて実施される。 Ｒ′２がアルキル基である場合、Ｘは沃素原子である。 ・Ｒ’ａがメチル基である式（Ｉ　Ａ、）又は（Ｉ　ｎｓ）の化合物を得るため には、式（ｒ　、＋）及び（１，、）の化合物に蟻酸エチルを反応させて式（■ ）の化合物を得て、次いでこれを水素化物によって還元する。この還元用には特 に、例えばリチウムとアルミニウムとの混合水素化物、ナトリウムとアルミニウ ムとのジエチル水素化物のような混合水素化物が用いられる。また、ボランジメ チルアミンを用いることもできる。 ・式（Ｘヮ１）若しくは（ＩＩｌ、）の化合物上へのメチル基の導入又は式（Ｉ 　Ａ４）若しくは（Ｉ　、、）の化合物上への２個のメチル基の導入を可能にす る試薬としては、蟻酸とホルムアルデヒドとの混合物を用いることもできる。 ・式（Ｉ　、、）及び（１，、）の化合物から式（１，４）及び（Ｉ　、４）の 化合物を得るために用いられる還元方法は接触水添であり、この触媒は白金又は パラジウムである。 ・式（Ｉ　Ａ４）及び（Ｉ　、４）の化合物の式（■）の化合物へのホルミル化 及び式（■）の化合物の還元は、式（Ｉ　、、）及び（１１）の化合物について 前記したのと同じ条件下で実施される。 よる還元、特にリチウムとアルミニウムとの混合水素化物の作用によって、又は ジメチルスルフィド−ボラン錯体の作用によって通常の方法でエチル基に転化さ せることができる。 ・式（Ｉ）の化合物の光学活性体は、通常の方法に従ってラセミ分割することに よって製造することができる。 前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有用な薬理学的特性を有す る。これらは特に非常に良好な鎮痛活性を有する。 これらの特性がこれらの化合物を治療に使用することを正当化し、本発明の主題 はまた、薬剤としての前記の式（Ｉ）の全ての可能なラセミ体又は光学活性異性 体の形にある化合物並びにこれら式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機又は 有機酸付加塩にもある。 本発明の主題は、より特定的には、薬剤としての：・［（±）（１５α、１６α ）］−］１４．１５−ジヒドローＮ−メチル２０、２１−ジノルエブルナメニン −１５−アミン、・［（±０１５（２，１６ｃｒ　）］　−］１．１５−ジヒド ロ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミン、 ・［（±）（１５α、１６α）］−２−［（１４，１５−ジヒドロ−２０，２１ −ジノルエブルナメニン−１５−イル）メチルアミノコエタノール 並びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩にある。 本発明の主題である薬剤は、筋肉痛、関節痛、神経痛、歯痛、偏頭痛、帯状庖疹 の治療に用いることができ、また、感染性又は熱性状態における補足的治療薬と して用いることもできる。 本発明は、前記薬剤を活性成分として含有する製薬組成物にも及ぶものである。 これら製薬組成物は、経口若しくは直腸経路で、非経口で、又は皮膚及び粘膜上 への局部的適用による局所経路で投与することができる。 これら組成物は固体状又は液状であることができ、ヒトの医薬に通常用いられる 製薬上の形、例えば無味錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、注射 用製剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル製剤の形であることができる。こ れらは、慣用の方法に従って製造される。活性成分はこれら製薬組成物に通常用 いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン 酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の 脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤１分散剤又は乳化剤 、及び保存剤と共に配合することができる。 通常の薬量は使用する化合物、治療される患者及び対象とする病・気に応じて変 化するが、例えば成人に対して経口投与する場合には、１日につき２０ｍｇ〜２ ｇの範囲であってよい。 本発明の方法において出発物質として用いられる式（ＩＩ）においてＲ４及びＲ ６が水素原子である化合物はヨーロッパ特許第０．０１３．３１５号に記載され ている。 式（ＩＩ）において置換基Ｒ４及びＲ１の少なくとも一方が水素原子ではない化 合物は、対応する置換トリプタミンから出発して前記の特許に記載された方法に 従って製造することができる。 式（ＩＩ）の化合物の他の製造方法は、次式：の化合物をニトロ化反応させて次 式（ＯＡ）　：の化合物を得て、 適宜にこの化合物を還元して次式（ＩＩ　ｍ）　：の化合物を得て、 適宜にこの化合物をアル、キル化若しくはアシル化反応させるか、又はジアゾニ ウム塩に転化させ、これ力）ら周知の方法によって次式　（ＩＩ　Ｃ’）　：（ 式中、２．はヒドロキシル若しくはトリフルオルメチル基又はハロゲン原子を表 わす） の誘導体を製造し、適宜にこの誘導体を２１力≦アルコキシ若しくはアルキル基 である対応する誘導体に転化させる ことから成る。 式（ＩＩ）の化合物の製造の対応する例は下記の実験の部に与える。 最後に、本発明の主題は新規の工業用製品としての、特に式（１）の化合物の製 造に必要な中間体物質としての式（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）、（■）及び（■ ）の化合物並びにＲ４及びＲｓがそれぞれ水素原子ではない式（ｎ）の化合物に ある。 以下の実施例は、本発明を限定することなくこれを例示する。 ｌｊ　：　［（１５β、１６α）（±）］　−１４，１５−ジヒドロ−Ｎ−（フ ェニルメチル）−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミンマレイン酸 塩 二皿込：　［（１５α、１６α）（±）］−］１４．１５−ジヒドロー２０．２ １ジノルエブルナメニン−１５−オールメタンスルホネートピリジン２０ｃイ中 に［（±）（１５α、１６α）］−］１４．１５−ジヒドロー２０．２１ジノル エブルナメニン−１５−オール３．１５ｇの懸濁液に２０℃において塩化メシル ０．９５　ｃ　ｒｒｒを添加した。この混合物を周囲温度において１５時間撹拌 した。次いで氷水２００ｃｎ（を添加、次いで分離し、水で洗浄した。所期の化 合物４ｇが得られた。融点２２２℃。 １里上：　［（１５β、１６ａ）（±）ｌ−１４，１５−ジヒドロ−Ｎ−（フェ ニルメチル）−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミン工程Ａにおけ るようにして得られた化合物６．８ｇとベンジルアミン１００ｃｒｒｒどの混合 物を１３０℃において８時間撹拌した。得られた溶液を乾固させた。残渣をイソ プロピルエーテル中に取り出した。不溶性部分を炉別し、母液を濃縮乾固させた 。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィーにかけて塩化メチレンとメタノール との比８８：２の混合物によって溶離させて、所期の化合物４、３６　ｇが回収 された。 二里工：　［（１５β、１６α）（±）］−］１４．１５−ジヒドローＮ−フェ ニルメチル）−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミンマレイン酸塩 例１の工程Ｂにおいて得られた化合物０．７１ｇをエタノール４０ｃｒｄ中の溶 液状にし、エタノール２０ｃｒｒｉ’中にマレイン酸４６１ｍｇの溶液を添加し た。この混合物を周囲温度において３時間撹拌し、次いで分離し、エタノールで 洗浄し、次いで酢酸エチルで洗浄した。所期の化合物７２０ｍｇが得られた。融 点２５７℃。 分析：Ｃ□ＨｓｌＮ　ｓ　Ｏ− 計算値％：Ｃ７１゜ＯＩ　Ｈ６，６Ｎ　８．８７実測値％：　７０．８　６．５ 　８．８［：　（（１５β、１６α）（±）］−１４，１５−ジヒドロ−２０， ２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミン 例１の工程Ｂにおいて得られた化合物３ｇをエタノール１５０ｃ％中に溶解させ 、活性炭上１０％のパラジウム６００ｍｇを添加し、２００ｇの水素圧力下で５ ０℃に加熱し、これらの条件下に保持しながら８時間撹拌した。触媒を）濾過し 、溶液を乾固させた。残渣を塩化メチレン中に取り出し、有機溶液を硫酸ナトリ ウムで乾燥させ、濾過し、乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィ ー（溶離剤は酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン（比８：１：ｌ））に かけた。 所期の化合物１．５ｇが得られた。融点１４０℃。 丑ユニ　［（１５β、１６α）（±）］　−１４，１５−ジヒドロ−Ｎ−メチル −２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミンフマル酸塩 二且込：［（±）（１５β、１６α）］　−Ｎ　−（１４，１５−ジヒドロ−２ ０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−イル）ホルムアミド例２において得ら れた化合物１．３７ｇと蟻酸エチル５０ｃｒｒｆどの混合物を還流下で５時間撹 拌した。得られた溶液を乾固させた。所期の化合物１．５ｇが得られた。 融点１２５℃。 １里上＝［（１５β、１６α）（±）１−１４．１５−ジヒドロ−Ｎ−メチル− ２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミンテトラヒドロフラン１０ｃｒ ｒｒ中に例３の工程Ａにおいて得られた化合物１゜５ｇの溶液を、テトラヒドロ フラン２Ｏｃｒｒｒ中に水素化アルミニウムリチウム６００ｍｇの懸濁液に添加 した。周囲温度において２時間後にこの混合物を加熱還流し、これを５時間保持 した１周囲部度に戻し、水中に１０％のテトラヒドロフランの溶液を添加し、次 いで酢酸エチルで抽出を実施した。乾固させた後に、残渣をシリカを用いてクロ マトグラフィーにかけて、所期の化合物７２０ｍｇが得られた。融点１４６℃。 工旦工：［（１５β、１６α）（±）］−］１４．１５−ジヒドローＮ−メチル ２０．２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミンフマル酸塩 工程Ｂにおいて得られた化合物６８０ｍｇを酢酸エチル５０ｃｍ’中に溶解させ 、エタノール２０ｃｒｒｒ中にフマル酸５６１ｍｇの溶液を撹拌下で添加した。 この混合物を周囲温度において５時間撹拌し、分離し、酢酸エチルで洗浄した。 所期の化合物１．１ｇが得られた。融点２２２℃。 分析：ＣｔａＨ□Ｎ＊Ｏ−’ 計算値％：　Ｃ６０，８１Ｈ６，０８Ｎ　８．１８実測値％：　６０．７　６． １　８．０［：　［（１５β、１６α）（±）］−］１４．１５−ジヒドローＮ 　Ｎ−ジメチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミンフマル酸塩 二里込：　［（１５β、１６α）（土）］−］１４．１５−ジヒドローＮ、Ｎ− ジメチル２０．２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミンホルムアルデヒド（ 水中に４０％）１０ｃｍ及び蟻酸５ｃｒｒｒ中に例２において得られた化合物１ ．１７　ｇの溶液を４０℃において２時間３０分間撹拌した。次いで水１００ｃ ｒｒｆを添加し、アルカリ牲ｐＨが得られるまで濃水酸化アンモニウムを添加し た。 塩化メチレンで抽圧な実施し、抽出液を水で洗浄し、濃縮乾固させた。残渣をシ リカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルートリエチルアミン（比 ９５：５））にかけて、所期の化合物１．１２　ｇが得られた。 融点１３８℃。 １丘上：　［（１５β、１６α）（±）］−］１４．１５−ジヒドローＮ　Ｎ− ジメチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミンフマル酸塩 酢酸エチル５０ｃｎ（中に工程Ａにおいて得られた化合物１．１ｇの溶液に、酢 酸エチル５０ｃｒｒｒ及びエタノール１０ｃｒｒｌ中にフマル酸８６４ｍｇの溶 液を添加した。この混合物を周囲温度において２時間撹拌し、分離し、酢酸エチ ルで洗浄した。所期の化合物１．２５　ｇが得られた。融点２１５℃。 分析：　Ｃ２３Ｈ２９Ｎ　ｓ　Ｏ４ 計算値％：　Ｃ６７，１３Ｈ７，Ｉ　Ｎ　１０．２１実測値％：　６７．３　７ ．０　１０．２匠二：　［（１５ａ、　１６ａ　）　（±）］−］１４．１５− ジヒドローＮ−メチル２０．２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミン酸性マ レイン酸塩 二里込：　［（１５α、１６α）（±）ｌ−１４，１５−ジヒドロ−Ｎ−メチル −２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミンエチルエーテル１４０ｃｒ ｒ？及びトルエン７Ｏｃｒｒｒ中に［（±）（１６α）］−］２０．２１−ジノ ルエブルナメニン１５（１４Ｈ）−オン７ｇの溶ン夜に一１Ｏ℃においてモノメ チルアミンを飽和するまで吹き込むことによって添加し、次いで一５℃において エーテル１ｏｃｒｒ？とトルエン１０ｃｒｒｒとの混合物中の溶液状の四塩化チ タンを添加した。得られた混合物を０℃において３０分間撹拌し、次いで周囲温 度において１時間撹拌した。不溶性部分を決別し、エーテルで洗浄し、有機溶液 を乾固させた。残渣をエタノール１５０ｃｒｒｆ中に溶解させ、水素化硼素ナト リウム１．５ｇを少量ずつ添加した。周囲温度において１時間撹拌した後に、水 ２００ｃｒｒｒを添加した。分離及び水による洗浄を実施した。所期の化合物６ ．０８　ｇが得られた。融点１７０℃。 二且旦：　［（１５α、１６α）（±）］−］１４．１５−ジヒドローＮ−メチ ル２０．２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミン酸性マレイン酸塩 工程Ａにおいて得られた化合物６．０８　ｇを酢酸エチル２０　Ｏｃｒｒｒ中に 溶解させた。エタノール１００ｃｒｒｒ中の溶液状のマレイン酸５．０１ｇを２ ０℃において添加した。２５℃において１時間後にこの媒体を分離し、酢酸エチ ルで洗浄した。メタノール２００ｃｒｒｒから再結晶を実施した。 所期の化合物５．５０　ｇが得られた。融点２２０℃。 分析：　ＣｔａＨｘ＋Ｎ　ｓ　Ｏ− 計算値％：　Ｃ６０，８１８６，０８Ｎ　８．１８実測値％：　６０．６　６． ０　８．．１匠互：　［（１５ａ、１６ａ　）（±）］　−１４，１５−ジヒド ロ−Ｎ、　Ｎ−ジメチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミンマ レイン酸塩 １丘込：　（（１５ａ、　１６　ａ　）　（±）］−Ｎ−（１４，１５−ジヒド ロ−２０，２１−ジツルエブルナメニン−１５−イル）−Ｎ−メチルホルムアミ ド 例５の工程Ａにおいて得られた化合物１．８ｇと蟻酸エチル３６ｃ％との懸濁液 を還流下で１５時間撹拌した。 得られた溶液を乾固させた。所期の化合物１．９５ｇが得られた。融点２１６℃ 。 二旦上：　［（１５α、１６α）（±）］−］１４．１５−ジヒドローＮＮ−ジ メチル２０．２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミンテトラヒドロフラン５ ０ｃｎ（中に工程Ａにおいて得られた化合物１．９５ｇの溶液を、テトラヒドロ フラン１０ｃｒｒｒ中に水素化アルミニウムリチウム３６０ｍｇの懸濁液に０℃ において添加した。２０℃において１時間攪拌した後に、水中に１０％のテトラ ヒドロフランを添加した。不溶性部分を炉別し、濃縮乾固させた。残渣を酢酸エ チルで取り出し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。得られた残渣をクロ マトグラフィーにかけて酢酸エチル−トリエチルアミン（比９５：５）で溶離さ せた。所期の化合物１．３１ｇが得られた。融点１３４〜１３５℃。 二旦工：　［（１５α、１６α）（±）ｌ−１４，１５−ジヒドロ−ＫＮ−ジメ チル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミンマレイン酸塩 酢酸エチル１００ｃｒ１１′中に工程Ｂの生成物１．３１ｇの溶液に、エタノー ル５０ｃｒｒ＋’中に溶解させたマレイン酸１．０３ｇを添加した。周囲温度に おいて２時間後にこの混合物を分離し、酢酸エチルで洗浄した。所期の化合物２ ．３ｇが得られた。融点１７２℃。エタノールから再結晶することによって精製 化合物１．６８ｇが得られた。融点１７５〜１７８℃。 分析：　Ｃｘ、ＨｓｓＮ　−０− 計算値％：Ｃ６１，４７Ｈ６，３Ｎ　７．９６実測値％：　６１．２　６．５　 ７．８［：　［（１５α、１６α）（±）］　−Ｎ　−（１４，１５−ジヒドロ −２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド フマル酸塩 、！ＪＬＡ　：　［（１５α、１６α）（±））−Ｎ　−（１４，１５−ジヒド ロ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−イル）−Ｎ−メチルアセトアミ ド トリエチルアミン０．８　ｃ　ｒｄ及びテトラヒドロフラン１５ｃｎ（中に例５ の工程Ａにおいて得られた化合物０．８ｇの溶液に、テトラヒドロフラン５ｃｒ ｒｆ中の溶液状の塩化アセチル０．２　ｃ　ｒｒｒを０℃において添加した。周 囲温度において３０分間撹拌した後に、不溶性部分を決別し、乾固させた。所期 の化合物７５０ｍｇが得られた。融点ＩＱＱ　ヤ ニ丘Ｂ　：　［（１５α、１６α）（±）］−Ｎ−（１４，１５−ジヒドロ−２ ０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドフマ ル酸塩 酢酸エチル中に工程Ａにおいて得られた化合物７５０ｍｇの溶液に、酢酸エチル 中にフマル酸４００ｍｇの溶液を添加した。２０℃において５時間後にこの混合 物を分離して、所期の化合物９２０ｍｇが得られた。融点〉　２６０　℃。 分析：　Ｃ−４８ｘｅＮ　ｓ　Ｏｓ 計算値％：　Ｃ６５，５９Ｈ６，６５Ｎ　９．５６実測値％：　６５．５　６． ８　９．４ｆ！！１ｊ３Ｌ：　［（１５ａ、　１６ａ　）　（±Ｊｌ　−１４， １５−ジヒドロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン −１５−アミンマレイン酸塩 二丘込：　（（１５０，１６α）（±）ｌ−１４，１５−ジヒドロ−Ｎ−エチル −Ｎ−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミン テトラヒドロフラン２Ｏｃｒｒｒ中に例７の工程Ａにおけるようにして得られた 化合物８１０ｍｇの溶液にボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＢＨｘ　、　Ｍｅ ２Ｓ）　１　ｃ　ｒｒｒを添加した。この混合物を還流下で２時間撹拌した。＋ １０℃に冷却し、２Ｎ塩酸５ｃｒｒ？を添加した後に、この混合物を３０分間還 流した。 周囲温度に戻した後に水５０ｃｒｄを添加し、濃水酸化アンモニウムによってア ルカリ性にした。酢酸エチルで抽出した後に、抽出液を乾固させ、得られた残渣 をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレン−メタノール（比 ９７：３））にかけた。所期の化合物６９０ｍｇが得られた。融点１００℃。 １里上：　［（１５α、１６α）（±）］−］１４．１５−ジヒドローＮ−エチ ルＮ−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミンマレイン酸塩 工程Ａにおいて得られた化合物６９０ｍｇの溶液に、２０℃において、エタノー ル３０ｃｒｒｆ中にマレイン酸５１８ｍｇの溶液を添加した。２０℃において２ 時間撹拌した後に、この混合物を分離し、エタノールで洗浄して、所期の化合物 １．０３ｇが得られた。融点１９２℃。 分析：　Ｃｔ−ＨｓｓＮ　−０− 計算値％：　ＣＢ２．０９　Ｈ６，５１Ｎ　７．７６実測値％：　６２．０　６ ．７　７．７丑ユニ　［（１５ＣＬ　１６ａ　）　（±）］−］３．４−ジクロ ルーＮ−（１４，１５−ジヒドロ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５− イル）−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミドフマル酸塩ｘＪＬＡ：　［（１５ａ、 　１６ａ　）（±）］−］３．４−ジクロルーＮ−（１４゜１５−ジヒドロ−２ ０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンアセトア ミドテトラヒドロフラン２５ｃ％及びトリエチルアミン０、８　ｃ　ｒｄ中に例 ５の工程Ａにおけるようにして得られた化合物８００ｍｇの溶液に、テトラヒド ロフラン２ｃｒｒｒ中の溶液状の３．４−ジクロルフェニル酢酸クロリド１ｇを 添加した。１時間撹拌した後に、不溶性部分を炉別し、有機溶液を乾固させた。 残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレン−メタノール （比９５：５））にかけた。乾固させた後に、残渣をイソプロピルエーテル５０ ｃｒｒｒ中のペーストにし、所期の化合物１ｇが得られた。融点１６６℃。 １里上：　［（１５α、１６α）（±）］−］３．４−ジクロルーＮ−（１４゜ １５−ジヒドロ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−イル）−Ｎ−メチ ルベンゼンアセトアミドフマル酸塩工程Ａにおいて得られた化合物１ｇをエタノ ール１０ｃｒｒｒと酢酸エチル５０ｃｎ（どの混合物中に溶解させた。 この溶液に、エタノール２Ｏｃｒｒｒ中に溶解させたフマル酸２４８ｍｇを添加 した。周囲温度において４時間撹拌を実施し、次いで分離し、エタノールで洗浄 し、次いで酢酸エチルで洗浄した。所期の化合物９７０ｍｇが得られた。融点２ ５７℃。 分析：Ｃ５゜Ｈｓ＋Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｃ忍。 計算値％：Ｃ６１，６５Ｈ５，３４Ｎ　７．１９　Ｃ℃　１２．１３実測値％： 　６１．７　５．５　６．９　１１．８ＬＬ！２：［（１５α、１６α）（±） ］−］１４．１５−ジヒドロー１５−１−ピロリジニル）−２０，２１−ジノル エブルナメニンマレイン酸塩 １五Ａ　：　［（１６α）（±）］−１５−（１−ピロリジニル）−２０，２１ −ジノルエブルナメニン エチルエーテル１５０ｃｒｒｒとトルエン１５０ｃｒｒｒどの混合物中に［（１ ６α）（±）］−］２０．２１−ジノルエブルナメニン１５（１４Ｈ）−オン３ ｇの溶液に、０℃において、エチルエ−チル２Ｏｃｒ＆とトルエン２０ｃｒｒｆ どの混合物中のｉ＠液液状四塩化チタン０．７２　ｃ　ｒｒｒを添加した。得ら れた混合物を０℃において３０分間撹拌し、次いで周囲温度において１５時間撹 拌した。不溶性部分を３戸別し、乾固させた。所期の化合物３．５ｇが得られた 。融点１８０℃。 １丘Ｂ　：　［（１５α、１６α）（±）］−］１４．１５−ジヒドロー１５− １−ピロリジニル）−２０，２１−ジノルエブルナメニンエタノール２００ｃｎ （中に工程Ａにおいて得られた化合物３．５ｇの溶液に水素化硼素ナトリウム２ ．０８ｇを少量ずつ添加し、次いでこの全体を還流下で加熱し、これを４時間保 持した。 この混合物を周囲温度に戻し、氷冷水２００ｃｒｒｆを添加し、沈殿を分離し、 水で扼、ｉ・・した。得られた未精製化合物をシリカを用いたクロマトグラフィ ー（溶離剤は塩化メチレン−メタノール（比９５：５））にかけ、次いで乾燥抽 出物をイソプロピルエーテル１８０ｃｒｒｒから再結晶した。所期の化合物１， ７ｇが得られた。融点１５６℃。 二丘工：　［（１５α、１６α）（±）］−］１４．１５−ジヒドロー１５−１ −ピロリジニル）−２０，２１−ジノルエブルナメニンマレイン酸塩 酢酸エチル５０ｃｒｒ？とエタノール５０ｃｒｒ？どの混合物中に工程Ｂにおい て得られた化合物１．７ｇの溶液に、エタノール５０ｃｒｒｆ中にマレイン酸１ ．２３　ｇの溶液を添加した。周囲温度において１５時間撹拌を実施し、次いで 分離し、酢酸エチルで洗浄した。 所期の化合物２．６ｇが得られた。融点２３２℃。 分析：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ。 計算値％：　Ｃ６２，９２Ｈ６，３７Ｎ　７．５９実測値％：　６３．２　６． ５　７．４Ｌｕ：　［（１５ａ、　１６ａ　）（±）］　−１４，１５−ジヒド ロ−１５−（４−モルホリニル）−２０，２１−ジノルエブルナメニンマレイン 酸塩 二畏五：　［（１６ａ　）　（±）］−１５−（４−モルホリニル）−２０，２ １−ジノルエブルナメニン エーテル４０ｃｒｒ？とトルエン４０ｃｒｄとの混合物中に［（１６α）（±） ］−］２０．２１−ジノルエブルナメニン１５（１４Ｈ）−オン２．１３　ｇの 溶液にモルホリン３．６　ｃ　ｎｒを添加した。 得られた混合物を一５℃に冷却し、次いで０℃を越えないようにしてエチルエー テル１Ｏｃｎｆとトルエン１０ｃｒｒ？との混合物中の溶液状の塩化チタン０． ５ｃｄを添加した。０℃において１時間、次いで周囲温度において１５時間撹拌 を実施した。不溶性部分を炉別し、有機溶液を濃縮乾固させた。所期の化合物１ ゜６ｇが得られた。 融点１７６℃。 二里上：　［（１５α、１６α）（±）］−１４，１５−ジヒドロ−１５−（４ −モルホリニル）−２０，２１−ジノルエブルナメニン酢酸５０　ｃ　ｒｒｒ中 に工程Ａにおいて得られた化合物１．６ｇの６０℃に加熱した溶液に水素化硼素 ナトリウム２ｇを添加し、この全体を６０℃において２０分間撹拌し、次いで周 囲温度に戻した。水２００ｃｒｒｒを添加し、この媒体を濃水酸化アンモニウム によってアルカリ性にした。形成した沈殿を分離し、水で洗浄した。未精製化合 物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤Ｊは１％トリエチルアミン含有 酢酸エチル）によって精製した。 所期の化合物１．２５　ｇが得られた。融点２２２℃。 二五工：　［（１５０，１６α）（±）ｌ−１４，１５−ジヒドロ−１５−［４ −モルホリニル）−２０，２１−ジノルエブルナメニンマレイン酸塩 工程Ｂにおいて得られた塩基１ｇを酢酸エチルｌｏ。 ｃｒｄとエタノール５０ｃｎ（どの混合物中に溶解させ、エタノール２Ｏｃｒｒ ｒ中にマレイン酸６９２ｍｇの溶液を２０℃において添加した。２０℃において ２時間半、次いで０℃において３０分間撹拌を実施した。分離し、次いで酢酸エ チルで洗浄した。所期の化合物１．０７ｇが得られた。融点２５０℃。 分析：　ＣｔｓＨｓ＋Ｎ　ｓ　Ｏｓ 計算値％：　Ｃ６６，２１Ｈ６，８９Ｎ　９．２６実測値％：　６６．５　６． ９　９．２１：［（１５α、１６α）（±）］−］１４．１５−ジヒドローＮ− ２−フェニルエチル）−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミンマレ イン酸塩 １旦Ａ　：　［（１５α、１６α）（±）］−］１４．１５−ジヒドローＮ−２ −フェニルエチル）−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミン エーテル６０ｃｒｒ？とトルエン６０ｃｒ＋ｆとの混合物中に［（１６α）（± １１−２０．２１−ジノルエブルナメニン−１５（１４Ｈ）−オン１．６ｇの溶 液にフェネチルアミン３．８　ｃ　ｎ（を添加した。得られた混合物をＯ℃＋５ ℃に冷却し、エーテル１０ｃｒｒｆとトルエン１０ｃｒｒｒどの混合物中の溶液 状の四塩化チタン０．４　ｃ　ｒｒｒを添加した。０℃において３０分間、次い で周囲温度において２時間撹拌を実施した。不溶性部分を炉別し、次いで濃縮乾 固させた。残渣をエタノール７５ｃｒｉ’中に溶解させ、周囲温度において水素 化硼素ナトリウム９１２ｍｇを添加した。次いで氷冷水１００ｃｒｒｆを添加し 、次いで酢酸エチルで抽８し、抽出液を濃縮乾固させた。残渣をシリカを用いた クロマトグラフィ５−（溶離剤は塩化メチレン−メタノール（比９５：５））に かけた。所期の化合物１．２ｇが得られた。融点１２７℃。 １里Ｂ　：　［（１５α、１６α）（±）］−］１４．１５−ジヒドローＮ−２ −フェニルエチル）−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミンマレイ ン酸塩 工程Ａにおいて得られた化合物１゜０７ｇを酢酸エチル１００ｃｒｒｒ中に溶解 させ、この溶液にエタノール５０ｃｒｄ中の溶液状のマレイン酸６６８ｍｇを添 加した。５時間接触させた後に分離を実施し、次いで酢酸エチルで洗浄して、所 期の化合物１．３ｇが得られた。融点２３５℃。 分析：　ＣｓｓＨ３−Ｎ　ｍ　Ｏａ 計算値％：　Ｃ６５，６６Ｈ６，１８Ｎ　６．９６実測値％：　６５．６　６． ３　６．８九封：　［（１５α、　１６ａ　）　（±）］−］１４．１５−ジヒ ドロー１５−４−フェニル−１−ピペラジニル）−２０，２１−ジノルエブルナ メニン酸性蓚酸塩 １互Ａ：（１６α）（±）−１５−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２０ ，２１−ジノルエブルナメニン［（１６α）（±）］−］２０．２１−ジノルエ ブルナメニン１５（１４Ｈ）−オン５３３ｍｇ及びＮ−フェニルピペラジン１． ５ｃｒｄを用いて例１１の工程Ａにおけるように操作を実施し魁。ヘキサン中で 粉砕することによって精製した後に、所期の化合物６１０ｍｇが得られた。融点 ２０２℃。 二’ｔＬｕ　：　［５α、１６α）（±）］−］１４．１５−ジヒドロー１５− ４−フェニル−１−ピペラジニル）−２０，２１−ジノルエブルナメニン 工程Ａにおいて得られた化合物３．８ｇを用いて例１１の工程Ｂにおけるように 操作を実施した。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチル）の 後に、所期の化合物ｌ、８ｇが得られた。融点１２０℃。 二互工：　［（１５ａ、　１６ａ　）（±）］　−］１．１５−ジヒドロ−１５ −（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２０，２１−ジノルエブルナメニン酸 性蓚酸塩 工程Ｂにおいて得られた化合物１．０３　ｇを酢酸エチル５０ｃｒｒｒ中に溶解 させ、酢酸エチル５０ｃｒｒｒ中に温時溶解させた蓚酸５５３ｍｇを添加した。 周囲温度において３時間、次いで０℃において１５分間撹拌を実施した。 分離し、減圧下で乾燥させた後に、所期の化合物１．１５ｇが採集された。融点 〉２６０℃。 ｌ　：　Ｃ、ＩＨｓ４Ｎ　、　Ｏ。 計算値％：　Ｃ６９，３Ｈ６，８２Ｎ　１１．１５実測値％：　６９．４　６． ８　１１．０九月６−　［（１５ａ、　１６ａ　）　（±））−１４，１５７ジ ヒドロー１５−（４−メメニン酸性蓚酸塩 ｘＸＡ：　［（１６ａ　）　（±）］−１５−（４−メチル−１−ぐベラジニル ）−２０，２１−ジノルエブルナメニン【（１６α）（±）］−］２０．２１− ジノルエブルナメニン１５（１４Ｈ）−オン３ｇ及びＮ−メチルビペラジン５． ６　ｃ　ｒｄを用いて例１１の工程Ａにおけるように操作を実施した。所期の化 合物３．９ｇが得られ、これをそのまま次の工程で使用した。 １五上コ［（１５α、１６α）（±）］−］１４４５−ジヒドロー１５−４．− メチル−１−ピペラジニル）−２０，２１−ジノルエブルナメニン 工程Ａにおいて得られた化合物３ｇ及びシアノ水素化硼素ナトリウム１．５ｇを 用いて例１１の工程Ｂにおけるように操作を実施した。シリカを用いたクロマト グラフィー（溶離剤は酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン、比９５：５ ：５）の考に、所期の化合物１．８６ｇが得られた。 工旦工：　［（１５ａ、　１６ａ　）（±）］　−］１．１５−ジヒドロ−１５ −（４−メチル−１−ピペラジニル）−２０，２１−ジノルエブルナメニン酸性 蓚酸塩 工程Ｂにおいて得られた塩基１ｇ及び蓚酸７７１ｍｇを用いて例１１の工程Ｃに おけるように操作を実施した。所期の化合物１．４５　ｇが得られた。融点〉２ ６０℃。 ｆＬ！ｆ１：　Ｃａｓ）（Ｓ、Ｎ　４０　ａ計算値％：　Ｃ５８，８６Ｈ６，４ ６Ｎ　１０．５６実測値％：　５９．１　６．５　１０．５杜長：　［（１５α 、１６α）（±）］−］１４．１５−ジヒドロー２０２１−ジノルエブルナメニ ン−１５−アミンマレイン駿塩ＪＪＬＡ　：　［（１５ａ、　１６ａ　）　（± ）］−］１４．１５−ジヒドローＮ−フェニルメチル）−２０，２１−ジノルエ ブルナメニン−１５−アミン【（１６α）（±）］−］２０．２１−ジノルエブ ルナメニン１５（１４Ｈ）−オン２．１３ｇ、ベンジルアミン４．４　ｃ　ｒｄ 及び四塩化チタン０．５　ｃ　ｒｔを用いて例１２の工程Ａにおけるように操作 を実施した。酢酸エチルで抽出し、濃縮乾固させた後に、残渣をイソプロピルエ ーテル中に取り出し、分離し、減圧下で５０℃において乾燥させた。所期の化合 物２．０７ｇが回収された。融点１１３６℃。 １丘１：　［（１５ａ、　１６ａ　）（±）］−］１４．１５−ジヒドロー２０ ．２１ジノルエブルナメニン−１５−アミン 工程Ａにおいて得られた化合物１．５ｇを１０％パラジウム含有活性炭３００ｍ ｇの存在下でエタノール１００ｃｒｒｆ中で５０℃において６時間水素化させた 。触媒を決別し、有機溶液を濃縮乾固させて、所期の化合物１．０３ｇが回収さ れた。融点１６０℃。 二里工：　［（１５α、１６α）（±）］−］１４．１５−ジヒドロー２０２１ −ジノルエブルナメニン−１５−アミンマレイン酸塩工程Ｂにおいて得られた塩 基１．１８　ｇをエタノール５０ｃｒｒｒ及び酢酸エチル１００ｃｒｒｒ中に溶 解させ、前もってエタノール５０ｃｒ＋？中に溶解させておいたマレイン酸１． ０２ｇを添加した。３時間撹拌を実施し、沈殿を決別し、エタノールで洗浄し、 減圧下で５０℃において乾燥させ、エタノールから再結晶した後に、所期の化合 物１．２ｇが採集された。融点２３０℃。 ■：Ｃ□Ｈｘ＊Ｎ　ｓ　Ｏａ 計算値％：　Ｃ６０，１１Ｈ５，８５Ｎ　８．４１実測値％：　６０．２　５． ６　８．４１展：　［（１５α１６α）（±）］−２−［（１４，１５−ジヒド ロ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−イル）メチルアミノコエタノー ルフマル酸塩 １旦込：　［（１５ａ、　１６ａ　）　（±）］−２−［（１４，１５−ジヒド ロ−２０゜２１−ジノルエブルナメニン−１５−イル）メチルアミノ］酢酸エチ ル トリエチルアミン３ｃｎ（とテトラヒドロフラン１００ｃｒｒｆとを含有する混 合物中に不活性雰囲気下において（（１５α、１６α）（±）］−］１４．１５ −ジヒドローＮ−メチル２０．２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミン２ｇ を溶解させ、ヨード酢酸エチル０．８３ｇを添加し、再び２時間撹拌した後及び 次いで７時間撹拌した後に追加のヨード酢酸エチル０．８３ｃｒｒｆを添加した 。得られた混合物をさらに８時間撹拌下に保持し、濾過し、有機相を濃縮乾固さ せた。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレン−メタ ノール、比９５：５）にかけて、所期の化合物１．８ｇが採集された。 １互Ｂ　：　［（１５α、１６α）（±）］−２−［（１４，１５−ジヒドロ− ２０゜２１−ジノルエブルナメニン−１５−イル）メチルアミノコエタノール テトラヒドロフラン５０ｃｒｒｒ中の溶液状の工程Ａにおいて得られた化合物ｘ 、ｓｇｉこ不活性雰囲気下においてボラン−ジメチルスルフィド錯体１．８　ｃ 　ｇを添加し、次いでこの混合物を還流下で１時間３０分間加熱した。これを周 囲温度に戻し、０．　Ｉ　Ｎ塩酸５０ｃｎ（を添加し、４０℃において１５分間 撹拌した。氷冷水１００ｃｒｒｒを添加し、水酸化アンモニウムによってアルカ リ性にした。沈殿を分離し、水で洗浄し、減圧下で８０℃において乾燥させ、ア セトン中で粉砕することによって精製した後に、所期の化合物０．８ｇが得られ た。融点２００℃。 二丘工：　［（１５ａ、　１６ｃｒ　）　（ｆ　）］−２−［（１４，１５−ジ ヒドＯ−２０゜２１−ジノルエブルナメニン−１５−イル）メチルアミノコエタ ノールフマル酸塩 工程Ｂにおいて得られた塩基４５７ｍｇを酢酸エチル１００ｃｒｒｒ及びエタノ ール１０ｃｒｒｆ中に溶解させ、エタノール１０ｃｒｒｒ中に溶解させたフマル 酸３２６ｍｇを添加した。０℃において２時間撹拌を実施し、次いで分離し、減 圧下で７０℃において乾燥させた。所期の化合物４６０ｍｇが得られた。融点２ ０８℃。 立上：　Ｃｔ、Ｈ＊ｌＮ、０１ 計算値％：　Ｃ６５，２９Ｈ７，０７Ｎ　９．５２実測値％：　６５．３　７． １　９．６訃且：　（３α、１５β）−１４，１５−ジヒドロ−２０，２１−ジ ノルエブルナメニン−１５−アミン酸性マレイン酸塩、ｌＡ　：　［（３α１５ β）（Ｓ　）］−］１４．１５−ジヒドローＮ−１−フェニルエチル）−２０， ２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミン及び対応する［１５α（Ｓ）１６α ］異性体エーテル５０ｃｒｒｆ及びトルエン５０ｃｒｒｒ中の懸濁液状の［（１ ６α）（±）］−］２０．２１−ジノルエブルナメニン１５（１４Ｈ）−才ン２ ．１３ｇの懸濁液にＬ（−）α−フェネチルアミン４．１　ｃ　ｇを添加した。 得られた混合物を０℃〜＋５℃に冷却し、エーテル１０ｃｒｒｒとトルエン１Ｏ ｃｒｒｆどの混合物中の溶液状の四塩化チタン０．５　ｃ　ｒｒｒを添加した。 ０℃において３０分間１次いで周囲温度において１時間撹拌を実施した。エタノ ール７５ｃｒｒｒを添加し、周囲温度において水素化硼素ナトリウム１．５ｇを 添加し、次いで周囲温度において１時間３０分間撹拌した。次に氷冷水２００　 ｃｒｒｆを添加し、酢酸エチルで抽出を実施し、抽出液を濃縮乾固させた。残渣 をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレン−メタノール、比 ９５：５）にかけた、異性体Ａ（３α異性体）７９０ｍｇ（融点１６６℃、　［ （Ｚ］ｏ＝＋５３．５°±１．５°　（Ｃ＝１％、クロロホルム））及び異性体 Ｂ（１６α異性体）４６０ｍｇ　（融点１８２℃、　［Ｑ　］ｏ＝　２０６°± ３゜（ｃ＝１％、クロロホルム））が得られた。 １里１：　（３ａ、　１５β）−１４，１５−ジヒドロ−２０，２１−ジノルエ ブルナメニン−１５−アミン エタノール２Ｏｃｒｒｒ中の溶液状の工程Ａにおいて製造した異性体Ａ３００ｍ ｇを１０％パラジウム含有活性炭１００ｍｇの存在下で５００ｇの圧力下で６０ ℃において１６時間水素化させた。触媒を炉別し、有機相を蒸発乾固させ、残渣 をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチル−トリエチルアミン −メタノール、比８：１：１）にかけて、所期の化合物２９０ｍｇが採集された 。融点１３５℃。　【α１゜＝−２９°±２″（ｃ　＝　０．５％、エタノール ）。 二旦工：　（３α、１５β）−１４，１５−ジヒドロ−２０，２１−ジノルエブ ルナメニン−１５−アミン酸性マレイン酸塩工程Ｂにおけるようにして製造した 化合物０．８ｇを酢酸エチル５０ｃｎｆ及びエタノール５０ｃｎ（中に溶解させ 、エタノール５０ｃｒｒｒ中に溶解させたマレイン駿６９４ｍｇを添加した０周 囲温度において２時間撹拌を実施し、沈殿を分離し、減圧下で８０℃において乾 燥させた。所期の化合物１．２ｇが回収された。融点２４０℃。 立上：　Ｃ＋ｔＨｚｌＮ　−・　２Ｃ４Ｈ４０゜計算値％：　Ｃ６０，１１Ｈ５ ，８５Ｎ　８．４１実測値％：　６０．１　５．８　８．１乳旦：　（１５ａ、 　１６ａ　）−１４，１５−ジヒドロ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１ ５−アミン酸性マレイン酸塩二丘五二（１５α、１６α）−１４，１５−ジヒド ロ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミン 出発時に例１７の工程Ａにおけるようにして製造した異性体Ｂ　３．１　ｇを用 いて例１７の工程Ｂにおけるように操作を実施した。所期の化合物１．１５　ｇ が得られた。融点１３５℃。［α１ゎ＝＋２５’±２°（ｃ　＝　０．５％、エ タノ−、ル）。 １丘上：（１５０，１６α）−１４，１５−ジヒドロ−２０，２１−ジノルエブ ルナメニン−１５−アミン酸性マレイン酸塩工程Ａにおいて得られた化合物５５ ０ｍｇ及びマレイン酸４７７ｍｇを用いて例１７の工程Ｃにおけるように操作を 実施した。所期の化合物９４０ｍｇが得られた。 融点２３８℃。 立上：　Ｃ＋ｖＨｚｌＮ　ｓ　・２Ｃ，Ｈ，０゜計算値％：Ｃ６０゜１１　Ｈ５ ，８５Ｎ　８．４１実測値％：　５９．９　５．７　８．５九■：　（３α、１ ５β）−１４，１５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニ ン−１５−アミン酸性マレイン酸塩 ｍ　：　（３ａ、　１５β）−Ｎ　−（１４，１５−ジヒドロ−２０，２１−ジ ノルエブルナメニン−１５−イル）ホルムアミド蟻酸エチル３０ｃｒｒｒとテト ラヒドロフラン３０ｃｒｒｆとを含有する混合物中の溶液状の例１７の工程Ｂに おいて得られた塩基１ｇを還流下で６時間加熱した。濾過し、濃縮乾固させた後 に、所期の化合物１．１３　ｇが得られた。融点２１１℃。　［α］ゎ＝＋５３ ’　（ｃ＝１％、クロロホルム）。 １互１：　（３ａ、　１５β）−１４，１５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−２０゜２ １−ジノルエブルナメニン−１５−アミン工程Ａにおいて得られた化合物１．１ ｇをテトラヒドロフラン５０ｃｒｄ中に溶解させ、次いでボラン−ジスルフィド 錯体１．１ｃｒｒｒをゆっ（り添加し、この全体を還流下で１時間３０分間加熱 した。これを周囲温度に戻し、次いで０．ＩＮ塩酸を用いて酸性にした。周囲温 度において１５時間撹拌を実施し、次いで水酸化アンモニウムを添加することに よってアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ 、濃縮乾固させ、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチ ル−トリエチルアミン−メタノール、比８：１＝１）にかけた。所期の化合物４ ７０ｍｇが得られた。融点１３８℃。　［ａ　］　Ｄ＝　＋　９．５　＠±１° 　（ｃ＝１％、クロロホルム）。 ＩＬ！ｍ　：　（３ａ、　１５β）−１４，１５−ジヒドｏ−Ｎ−メチル−２０ ゜２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミン酸性マレイン酸塩 工程Ｂにおいて得られた塩基６９０ｍｇを温酢酸エチル１００ｃｎ（中に溶解さ せ、酢酸エチル５０ｃｒｒ？とエタノール１０ｃｎ（とを含有する混合物中の溶 液状のマレイン酸５６７ｍｇを添加し、周囲温度において２時間、次いで０℃に おいて３０分間撹拌した。沈殿を分離し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で６０℃ において乾燥させた。所期の化合物１．０６　ｇが採集された。融点１６５℃。 注量：　Ｃ＋ａＨｔｓＮ　ｓ　・２Ｃ４Ｈ，Ｏ。 計算値％：０６０゜８１　Ｈ６，０８Ｎ　８．１８実測値％：　６０．６　６． ２　８．１肛：（１５α、１６α）−Ｎ−メチル−２０，２１−ジノルエブルナ メニン−１５−アミン酸性マレイン酸塩二互五：（１５α、１６α）−Ｎ　−（ １４，１５−ジヒドロ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−イル）ホル ムアミド例１８の工程Ａにおいて得られた塩基５６０ｍｇ及び蟻酸エチル１０ｃ ｒｔｒを用いて例１９の工程Ａにおけるように操作を実施した。得られた化合物 をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルートリエチルアミン ーメタノール、比８：１：１）にかけた。所期の化合物５２２ｍｇが得られた。 融点２１０℃、　［α］ｏ＝−５７，５”　±１．５°　（ｃ＝１％、クロロホ ルム）。 １丘Ｂ：（１５α、１６α）−Ｎ−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン −１５−アミン 工程Ａにおいて得られた化合物４９０ｍｇ及びボラン−ジスルフィド錯体０．５ 　ｃ　ｇを用いて例１９の工程Ｂにおけるように操作を実施した。シリカを用い たクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウ ム、比９３　：　６．５　：　０．５）の後に、所期の化合物２２０ｍｇが得ら れた。融点１３５℃。 二里工：（１５α、１６α）−Ｎ−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン −１５−アミン酸性マレイン酸塩工程Ｂにおいて製造した塩基５２４ｍｇ及びマ レイン酸４３２ｍｇを用いて例１５の工程Ｃにおけるように操作を実施した。化 合物７５０ｍｇが得られ、これをエタノールから再結晶することによって精製し て、所期の化合物６６０ｍｇが採集された。融点１７０℃。 注量：　Ｃ＋５ＨｔａＮｓ　−２Ｃ，Ｈ，Ｏ。 計算値％：　Ｃ６０，８１Ｈ６，０８Ｎ　Ｌ１８実測値％：　６０．８　６．２ 　８．１性旦：　［（１５ａ、　１６ａ　）（ｔ：　）］　−１４，１５−シヒ ドｏ　−Ｎ　−メチル−９−二トロー２０．２１−ジノルエブルナメニン−１５ −アミン中性マレイン酸塩 ＪＪＬＡ　：　［（１５（Ｌ　１６ａ　）（±）］−］１４．１５−ジヒドロー Ｎ−メチル９−二トロー２０．２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミン エーテル１００ｃｒｒｒとトルエン１００ｃｒｒｒとを含有する混合物中の懸濁 液状の［（１６α）（±）】−９−ニトロ−２０゜２１−ジノルエブルナメニ： ／　−１５（１４８）−オン１．５　ｇをＯ’Ｃに冷却し、モノメチルアミンを 飽和が達成されるまで吹き込んだ。エーテル５ｃｒ＋ｆとトルエン５ｃｒｒｆと を含有する混合物中の溶液状の四塩化チタン０．３５ｃｒｒｒを０℃においてゆ っくり添加し、次いで２０℃において１時間３０分間撹拌した。エタノール１０ ０ｃｒｒｒ及び水素化硼素ナトリウム５３５ｍｇを添加し、２時間撹拌し、次い で氷冷水３００ｃｒｒｒを添加し、酢酸エチルで抽出した。 有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させ、残渣をシリカを用いたクロマト グラフィー（溶離剤は酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン、比８：１： １）にかけた。所期の化合物１ｇが得られた。融点１６８℃。 １丘１：　［（１５ａ、　１６ａ　）（±）］−］１４．１５−ジヒドローＮ− メチル９−ニトロ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミン中性マレ イン酸塩 工程Ａにおいて製造した塩基９３０ｍｇ及びマレイン酸６６１ｍｇを用いて例１ ５の工程Ｃにおけるように操作を実施した。所期の化合物１．１２　ｇが得られ た。融点〉２６０℃。 ｆＬ！ｆＬ：　Ｃ＋ａＨｘｇＮ　４０　ｍ　・Ｃ４Ｈ，Ｏ。 計算値％：　Ｃ５９，７１Ｈ５，９２Ｎ　１２．６６実測値％：　５９．６　５ ．９　１２．６【（１６α）（±）１−９−二トロー２０．２１−ジノルエブル ナメニン−１５（１４Ｈ）−オン及び対応する１１−二トロ誘導体の製造−２５ ℃において硝酸５ｃｎｆをクロロホルム３００ｃｒｔｒ及び酢酸７５ｃｒｄと混 合し、次いでクロロホルム１００ｃｒｒ？中の溶液状の［（１６ａ）（±））− ２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５（１４Ｈ）−オン１５ｇを滴下した。 この全体を撹拌下に３．０分間保持し、この反応混合物を氷冷水５００ｃｒｒｒ 中に注入し、次いで濃水酸化アンモニウムを用いてアルカリ性にした。有機相を 分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマ トグラフィー（溶離剤は酢酸エチル）にかけて、９−ニトロ誘導体（融点２３０ ℃）５．３ｇ及び１１−ニトロ誘導体（融点２５０℃）５．６２ｇが得られた。 九Ｂ：　［（１５ａ、１６ａ　）（出目−１４，１５−ジヒドロ−Ｎ−メチル− １１−ニトロ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミン中性マレイン に塩 工程ユニ　［（１５α、１６α）（±）］　−１４，１５−ジヒドロ−Ｎ−メチ ル−１１−ニトロ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミン 上記の製造に示したようにして得られた１１−ニトロ誘導体１．５ｇを用いて例 ２１の工程Ａにおけるように操作を実施した。所期の化合物１ｇが得られた。融 点１６８℃。 二里Ｂ　：　［（１５α、１６α）（±）］−］１４．１５−ジヒドローＮ−メ チル１１−ニトロ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミン中性マレ イン酸塩 工程Ａにおいて製造した塩基９３０ｍｇを用いて例１５の工程Ｃにおけるように 操作を実施した。所期の化合物１、１２　ｇが得られた。融点〉２６０℃。 １逝：　Ｃ，、ＨｚａＮ、Ｏ，−Ｃ４Ｈ，Ｏ。 計算値％：　Ｃ５９，７１Ｈ５，９２Ｎ　１２．６６実測値％：　５９．６　５ ．９　１２．６九脛： 次の処方に対応する錠剤を調製した： 例５の化合物・・・・５０ｍｇ 賦形剤・・・・・・・３５０　ｍ　ｇ　／　１錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム） １監蚕杢： １）熱板試験 体重２２〜２４ｇの雌マウスを５６℃に保持した銅板上に１匹ずつ乗せた。痛み に対する反応は、動物が前足をなめることによって示される。この反応時間を記 録し、８秒以内に反応したマウスのみを残した。 動物を複数の同等のグループに分け、被検化合物を経口投与して処理し、但し１ つのグループにはビヒクルのみを与えた。処理の３０分後に、痛みに対する反応 時間を再び測定した。活性薬量、即ちＡＤ、。。は、対照用動物の反応時間の変 化を考慮に入れて、処理の３０分後に反応時間を１００％増大させる薬量である 。 例５の化合物のＡＤＩｏ。は、１００ｍｇ／ｋｇだった。 ２）酢酸による伸張についての試験 用いた試験はＲ，コスタ−（ＫＯ３ＴＥＲ）らによって指摘された事実（Ｆｅｄ 、、　Ｐｒｏｃ、、　１９５９．　ＩＢ　４１２　）の基づき、これに従えば酢 酸の腹腔内注射はマウスにおいて反復伸張及び捩り動作を引き起こし、これは６ 時間以上持続し得る。鎮痛剤はこの症状（これは広範な腹痛の表面化と考えるこ とができる）を防止又は低減させる。１％酢酸水溶液を用いる。この症状を引き 起こす薬量はこれらの条件下において０．０１ｃｒｔｒ／ｇ、即ち１００ｍｇ／ ｋｇの酢酸である。 実験の１日前から食物を与えていないマウスに、酢酸注射の３０分前に被検化合 物を頬経路で投与した。 酢酸注射の５分後から始めて１５分間の観察期間の間、各マウスについて伸張を 観察し、計数した。 結果をＡＤ、。、即ち対照用動物と比較して伸張の数を５０％減少させることの できる薬量で表わす。 例５の化合物のＡＤ８゜は、７０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇだった。 国際調査報告 国際調査報告 伍Ｔ／：Ｆ４９１ｐｏ０３３５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、水素原子、１〜５個の炭素原子を有す るアルキル基、基−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここで、ｎは２〜５の範囲である）、 アリール若しくは７〜１２個の炭素原子を有するアリールアルキル基（これら２ 種の基は随意に置換されていてよい）又は基▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ここで、Ｒ３は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基又はアリール若しくは ７〜１２個の炭素原子を有するアリールアルキル基（これら２種の基は随意に置 換されていてよい）である｝を表わす（但し、Ｒ１及びＲ２が同時にアリール基 を表わすことはできないものとする）か、或いはＲ１及びＲ２はそれらが結合し ている窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和の複素環式基を形成する｛ここで 、この環は酸素、硫黄及び窒素原子から選択される第２の複素原子を含有するこ とができ、この第２の窒素原子は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、アリ ール基又は７〜１２個の炭素原子を有するアリールアルキル基（これらの基は随 意に置換されていてよい）で随意に置換されていてよい｝かであり、Ｒ４及びＲ ５は同一又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有するア ルキル若しくはアルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオルメチル基又はニト ロ基を表わす］ の新規の化合物（この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なエナンチオマーの形及び ジアステレオマーの形にある）並びにそれらの酸付加塩。 ２）Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、水素原子、メチル若しくはエチル基、基▲ 数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ３はメチル若しくはエチル基又は 随意に１個以上の塩素原子で置換されたフェニル若しくはベンジル基である）又 は基−ＣＨ３−ＣＨ２−ＯＨを表わし、或いはＲ１及びＲ２が窒素原子と一緒に なってピロリジニル、モルホリニル又は窒素原子がメチル若しくはフェニル基で 置換されたピペラジニル基を表わすかであり、 Ｒ４及びＲ５は水素原子を表わすか、又はＲ４が９若しくは１１位置のニトロ基 を表わし且つＲ５が水素原子を表わすかであることを特徴とする請求の範囲第１ 項記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩。 ３）［（±）（１５α１６α）］−１４，１５＊ジヒドロ−Ｎ−メチル−２０， ２１−ジノルエブルナメニン−１５−アミン並びにその酸付加塩。 ４）［（±）（１５α，１６α）］−１４，１５−ジヒドロ−２０，２１−ジノ ルエブルナメニン−１５−アミン並びにその酸付加塩。 ５）［（±）（１５α，１６α）］−２−［（１４，１５−ジヒドロ−２０，２ １−ジノルエブルナメニン−１５−イル）メチルアミノ］エタノール並びにその 酸付加塩。 ６）請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 次式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ４及びＲ５は前記の意味 を持つ）の化合物に ・次式（ＩＩＩＡ）： Ｈ２ＮＲ′１（ＩＩＩＡ） （式中、Ｒ′１は水素原子を除いて前記のＲ１の意味を持つ） の脂肪族アミンを作用させて次式（ＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＶ）の化合物を得て、 この化合物を還元して次式（ＩＡ１）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ Ａ１）（式中、Ｒ′１、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を持つ） の化合物を得るか、 ・次式（ＩＩＩ５）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ５）（式中、Ｒ”１及びＲ”２はそ れらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１及びＲ２について前記したの と同じ複素環式アミンを形成する）の複素環式アミンを作用させて次式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）の化合物を得て、 この化合物を還元して次式（ＩＡ２）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ Ａ２）（式中、Ｒ”１、Ｒ”２、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を持つ） の化合物を得るか、 或いは ・還元剤を作用させて次式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）の化合物を得て、 この化合物のヒドロキシル官能基を活性化させ且つこの化合物に ・次式（ＩＩＩＡ）： Ｈ２ＮＲ′１（ＩＩＩＡ） （式中、Ｒ′１は前記の意味を持つ） の脂肪族アミンを作用させて次式（ＩＢ１）：▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＢ１）（式中、Ｒ′１、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を持つ） の化合物を得るか、 又は ・次式（ＩＩＩＢ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ”１及びＲ”２は前記の意味を持つ）の複素環式アミンを作用させて 次式（ＩＢ２）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢ２）（式中、Ｒ”１ 、Ｒ”２、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を持つ） の化合物を得るか のいずれかであるか のいずれかであること、 所望ならば式（ＩＡ１）及び（ＩＢ１）の化合物に、１５位置のアミン上に基Ｒ ′２（この基Ｒ′２は水素原子を除いてＲ２について前記したのと同じ意味を持 つ）を結合させることのできる試薬を作用させて次式（ＩＡ３）及び（ＩＢ３） ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ３）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＢ３）（式中、Ｒ′１、Ｒ′２、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を持つ） の化合物を得ること、 所望ならば、導入すべき基Ｒ′２がメチル基である場合には、式（ＩＡ１）及び （ＩＢ１）の化合物に次式：ＨＣＯ２Ｒ （式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である） の蟻酸エステルを作用させて次式（ＶＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります ▼（ＶＩＩ）の化合物を得て、 この化合物を還元して式（ＩＡ３）及び（ＩＢ３）においてＲ′２がメチル基で ある化合物を得ること、所望ならば（ＩＡ１）及び（ＩＢ１）においてＲ′１が 随意に置換されたアリールアルキル基である化合物を還元して次式（ＩＡ４）及 び（ＩＢ４）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ４）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＢ４）（式中、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を持つ）の化合物を得ること、 所望ならば式（ＩＡ４）及び（ＩＢ４）の化合物に・基Ｒ′１及びＲ′２を結合 させることのできる試薬を作用させて式（ＩＡ１）、（ＩＢ１）、（ＩＡ３）若 しくは（ＩＢ３）の化合物を得るか、 又は ・蟻酸エステルＨＣＯ２Ｒを作用させて次式（ＶＩＩＩ）：▲数式、化学式、表 等があります▼（ＶＩＩＩ）の化合物を得て、 この化合物を還元して式（ＩＡ１）及び（ＩＢ１）においてＲ′１がメチル基で ある化合物を得るかのいずれかであること、そして 所望ならばこうして得られた式（Ｉ）の全ての化合物を無機又は有機酸で処理し て塩形成させることを特徴とする前記製造方法。 ７）薬剤としての、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の全ての可能なラセミ体又 は光学活性体の形にある化合物並びにその製薬上許容できる無機又は有機酸付加 塩。 ８）薬剤としての、請求の範囲第２項記載の化合物。 ９）薬剤としての、請求の範囲第３、４及び５項のいずれかに記載の化合物。 １０）請求の範囲第７〜９項のいずれかに記載の少なくとも１種の薬剤を活性成 分として含有する製薬組成物。 １１）新規の工業用製品としての式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及 び（ＶＩＩＩ）の化合物並びにＲ４及びＲ５のそれぞれが水素原子ではない式（ ＩＩ）の化合物。