HU208011B - Process for producing 15-amino-substituted 20,21-dinoreburnamenine-derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing 15-amino-substituted 20,21-dinoreburnamenine-derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU208011B HU208011B HU894471A HU447189A HU208011B HU 208011 B HU208011 B HU 208011B HU 894471 A HU894471 A HU 894471A HU 447189 A HU447189 A HU 447189A HU 208011 B HU208011 B HU 208011B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- alpha
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, 15-helyzetben aminocsoporttal helyettesített 20,21-dinorebumamenin-száimazékok és sóik, továbbá az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket az (I) általános képlet szemlélteti, ahol
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)- vagy naftil-(l—2 szénatomos alkil)-csoport vagy egy -(CH2)n-OH vagy -CO-R3 általános képletű csoport, ahol n értéke 2-5, és
R3 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 alkil)- vagy naftil-(l-2 szénatomos alkil)-csoport, ahol a benzolgyűrű egy vagy két halogénatommal helyettesítve lehet,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy
R[ és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt egy 5vagy 6-tagú telített, adott esetben második heteroatomként egy nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó, a rajzon szaggatott vonallal jelölt olyan heterociklusos gyűrűt képvisel, amely a nitrogénatomon 1-5 szénatomos alkil-, fenil- vagy naftilcsoporttal lehet helyettesítve,
R4 jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport,
R5 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges enantiomerje és diasztereomerje, valamint savaddíciós sója a találmány tárgykörébe tartozik.
Az alkilcsoport kifejezés előnyösen metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoportot jelent, jelenthet azonban η-butil-, izobutil- vagy n-pentil-csoportot is.
Ha Rj és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt képez, akkor ez előnyös pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazinil-, metil-piperazinil-, etil-piperazinil-, propil-piperazinil-, fenilpiperazinil- vagy benzil-piperazinil-csoport lehet. Ha R! és R2 együttesen a két utóbbi csoportot jelenti, akkor a fenil-, illetve benzilcsoport adott esetben helyettesítve lehet a már korábban említett helyettesítők valamelyikével.
Az (I) általános képletű vegyületekben a 3-as és a 16-os helyzetben lévő hidrogénatom alfa vagy béta helyzetben lehet, amely a cisz és transz diasztereoizomerek létére utal. Ezen kívül a 15-ös helyzetben levő nitrogénatom alfa vagy béta helyzetben lehet.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül kiemelhetők azok, amelyekben R] és R2 azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, vagy -CO-R3 képletű csoport, ahol R3 jelentése metil-, etil-, fenil- vagy benzilcsoport, amelyek adott esetben egy két klóratommal lehetnek helyettesítve, vagy egy -CH2CH2-OH képletű csoport, vagy R] és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt egy pirrolidinil-, morfolinilvagy piperazinilcsoportot képez, amelyek nitrogénatomja egy metil- vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve, továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 és R5 jelentése hidrogénatom, vagy R4 a 9-es vagy 11-es helyzetben nitrocsoportot jelent, és R5 jelentése hidrogénatom, valamint savaddíciós sóik.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül kiemelendők különösen azok, amelyekben R4 és R5 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül egyenként kiemelendők a következő vegyületek:
[ (±) (15 -alfa,l 6-alfa)] -14,15 -dihidro-N-metil20,21-dinorebumamenin-15-amin,
- [(±) (15-alfa, 16-alfa)]-14,15-dihidro-20,21 -dinorebumamenin-15 -amin,
- [(±)(15-alfa,16-alfa)]-2-[(14,15-dihidro-20,21-dinorebumamenin-15-il)-metilamino]-etanol, valamint ezek savaddíciós sói.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói ismert módon képezhetők valamely ásványi vagy szerves savval, például a következők valamelyikével: sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, propionsav, ecetsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav, aszpartinsav, aszkorbinsav, alkil-monoszulfonsav, például metánszulfonsav, etánszulfonsav és propánszulfonsav, alkil-diszulfonsav, például metán-diszulfonsav és alfa,béta-etándiszulfonsav, aril-monoszulfonsav, például benzolszulfonsav és aril-diszulfonsav.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R4 és R5 jelentése a fenti
a) egy (ΠΙΑ) általános képletű alifás aminnal reagáltatunk, ahol Rj jelentése megegyezik az Rj esetén megadott jelentésekkel, kivéve a hidrogénatomot, a kapott (IV) általános képletű vegyületet redukáljuk, így egy (IA1) általános képletű vegyületet kapunk, ahol RJ, R3 és R4 jelentése fenti, vagy
b) egy (IIIB) általános képletű heterociklusos aminnal reagáltatunk, ahol Rj’ és Rj’ a közbezárt nitrogénatommal együtt egy, az R, és R2 esetén heterociklusos csoportként megadott amint képez, a kapott (V) általános képletű vegyületet redukáljuk, így egy (IA2) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rj’ és Rj’, R4 és R5 jelentése a fenti, vagy egy (II) általános képletű vegyületet redukálunk, a kapott (VI) általános képletű vegyűlet hidroxilcsoportját aktiváljuk, és egy (IIIA) általános képletű alifás aminnal reagáltatjuk, így egy (IB1) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rj, R4 és R5 jelentése a fenti, vagy egy (IIIB) általános képletű heterociklusos aminnal reagáltatjuk, ahol R”j és R”2 jelentése a fenti, így egy (ίβ2) általános képletű vegyületet kapunk, és kívánt esetben a kapott (IA1) és (IB1) általános képletű vegyületet egy Rj csoport bevitelére képes reagenssel reagáltatjuk, így egy (IA3) vagy (IB3) általános képletű vegyületet kapunk, és kívánt esetben, ha R’2 csoportként metilcsoportot kívánunk bevinni, az (IA1) és (IB1) általános képletű vegyületeket egy HCO2R általános képletű hangyasavészterrel reagáltatjuk, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, így egy (VII) általános képletű vegyületet
HU 208 011 Β kapunk, amelyet redukálunk, így olyan (IA3) és (IB3) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rj jelentése metilcsoport.
és kívánt esetben egy olyan (IA1) és (IB1) általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése adott esetben helyettesített aralkilcsoport, redukálunk, így egy (IA4) vagy (IB4) általános képletű vegyületet kapunk, és kívánt esetben egy (IA4) és (IB4) általános képletű vegyületet R’b és R’2csoport bevitelére képes reagenssel reagáltatunk, így (IA1), (IBi), (IA3) vagy (IB3) általános képletű vegyületet kapunk vagy egy HCO2R általános képletű hangyasav-észterrel reagáltatunk, így egy (VHI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet redukálunk, így olyan (IA1) és (IB1) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rj jelentése metilcsoport és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet ásványi vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás előnyös körülményei a következők:
A (Π) általános képletű vegyület és a (IIIA) vagy (HIB) általános képletű amin reagáltatását előnyösen egy Lewis-sav, előnyösen titán-tetraklorid jelenlétében végezzük.
A (IV) általános képletű vegyület (IA1) általános képletű vegyületté, illetve az (V) általános képletű vegyület (IA2) általános képletű vegyületté történő redukcióját előnyösen nátrium-bór-hidrid vagy nátrium-ciano-bőr-hidrid segítségével végezzük.
A (IV) általános képletű imin redukcióját szobahőmérsékleten, az (V) általános képletű vegyület redukcióját pedig az oldószer, pl. etanol vagy ecetsav forráspontjának hőmérsékletén végezzük.
A (II) általános képletű vegyület (VI) általános képletű vegyületté történő redukcióját nátrium-bór-hidrid segítségével, egy alkohol, pl. metanol jelenlétében végezzük.
A (VI) általános képletű vegyület hidroxilcsoportjának aktiválását metán-szulfonil-klorid segítségével végezzük.
A (IA1) és (IB1) általános képletű vegyületek 15-ös helyzetében levő amincsoportba az Rj csoport bevitelét (IA3) és (IB3) általános képletű vegyületek előállítása céljából egy X-Rj típusú reagenssel végezzük, ahol X jelentése halogénatom.
Ha Rj jelentése alkilcsoport, akkor X jelentése előnyösen jódatom.
Ha Rjjelentése egy -CO-R3 képletű csoport, akkor X jelentése előnyösen klóratom.
Olyan (IA3) vagy (IB3) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése metilcsoport, előnyösen etil-formiátot reagáltatunk egy (IA1) vagy (IB1) általános képletű vegyülettel, és a kapott (Vü) általános képletű vegyületet azután egy hidriddel reagáltatjuk. Ehhez a redukcióhoz kevert hidridet alkalmazunk, különösen pl. lítium és alumínium kevert hidridjét, vagy nátrium és alumínium dietil-hidridjét. Borán-dimetilamin szintén használható.
A (IA1) és (IB1) általános képletű vegyületekbe a metilcsoport bevitelére, illetve a (IA4) és (IB4) vegyületekbe két metilcsoport bevitelére hangyasav és formaldehid elegyét is használhatjuk.
A (IA4) és (IB4) általános képletű vegyületek (IA1) és (IB1) általános képletű vegyületekké történő redukcióját katalitikus hidrogénezéssel végezzük, katalizátorként előnyösen platinát vagy palládiumot alkalmazunk.
Az (IA4) és (IB4) általános képletű vegyületek (VIII) általános képletű vegyületekké történő formilezését és a (VIII) általános képletű vegyületek redukcióját az (IA1) és (IB1) általános képletű vegyületek előállítása kapcsán megadott körülmények között végezzük.
A -CO-CH3 képletű csoport etilcsoporttá történő alakítása szokásos módon történhet, pl. egy hidriddel végzett redukcióval, ahol hidrádként kevert hidridet, pl. lítium és alumínium hidridjét alkalmazhatjuk, vagy történhet dimétil-szulfit-borán-komplexszel.
Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív formáját a racém elegyek rezolválásával szokásos módon állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen nagyon jó analgetikus aktivitást mutatnak.
Ezek a tulajdonságok alkalmassá teszik ezeket a vegyületeket gyógyszerek hatóanyagaiként történő alkalmazásra, ennek megfelelően a találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket, azok rácén elegyét vagy valamely optikailag aktív izomerjét, vagy farmakológiailag elfogadható, ásványi vagy szerves savval alkotott savaddíciós sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagaként különösen előnyösek a következő vegyületek:
- [(+)(15-alfa, 16-alfa) ] -14,15-dihidro-N-metil20,21 -donorebumamenin-15-amin,
- [(±)(15-alfa, 16-alfa)]-14,15-dihidro-20,21-dinorebumamenin-15-amin,
- [(±)(15-alfa,l6-alfa))-2-(14,15-dihidro-20,21-dinorebumamenin-15-il)-metilamino-etanol, valamint ezek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények alkalmasak izom-, ízületi vagy idegfájdalmak, fogfájás, migrén, övsömör, valamint fertőzéses és lázas állapotok kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények adagolhatók orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg, például bőrre és a nyálkahártyára.
A készítmények elkészíthetők szilárd vagy folyékony formában, és a humán gyógyászatban szokásos kiszerelési formákban állíthatók elő, pl. sima vagy cukorral bevont tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok, injektálható készítmények, kenőcsök, krémek, zselék és aeroszol készítmények formájában. A készítmények a hatóanyag mellett a szokásos farmakológiai segédanyagokat tartalmazhatják, mint pl. talkumot, gumi arábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nemvizes hordozóanyagokat, állati vagy növényi
HU 208 011 Β eredetű zsiradékokat, paraffin-származékokat, glikolokat, különböző nedvesítő, diszpergáló avagy emulgáló szereket és konzerváló anyagokat.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket felnőtt személynek orálisan, pl. 20 mg és 2 g napi dózisban adagolhatjuk.
Az olyan (Π) általános képletű vegyületek, ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom, amelyeket a találmány szerinti eljárásban kiinduló anyagként alkalmazunk, ismertek a 13 315 sz. európai szabadalmi leírásból.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 és R5 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő, az előbbi szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatók elő a megfelelően helyettesített triptaminból kiindulva.
A (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy (IT) általános képletű vegyületet kapunk.
A (II) általános képletű vegyületek előállítását a példákban részletesen bemutatjuk.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa [(15-béta, 16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-N-(feniI-metiI)20,21-dinorebumamenin-15-amin-maleát
A) lépés [(15 -alfa, 16-alfa)- (+)] -14,15 -dihidro-20,21 -dinorebumamenin-15-ol-metánszulfonát
0,95 ml mezil-kloridot 20 °C-on hozzáadunk 3,15 g [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-20,21-dinoreburnamenin-15-ol 20 ml piridinnel készült szuszpenziójához. Az elegyet 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 200 ml jeges vizet, a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk. így 4 g kívánt terméket kapunk, op.: 222 °C
B) lépés [(15-béta,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-N-(fenil-meti 1)-20,21 -dinorebumamenin-15-amin
6,8 g A) lépésben kapott termék 100 ml benzilaminnal készült elegyét 8 óra alatt 130 °C-on keverjük. A kapott oldatot szárazra pároljuk. A maradékot izopropil-éterrel felvesszük. Az oldhatatlan részt leszűrjük, és az anyalúgot szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 88:2 térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,36 g cím szerinti terméket kapunk.
C) lépés [(15-béta, 16-alfa)-(±)] -14,15-dihidro-N-(fenil-metil)20,21 -dinorebumamenin- 15-amin-maleát
0,71 g B) lépés szerinti terméket feloldunk 40 ml etanolban, és hozzáadjuk 461 mg maleinsav 20 ml etanollal készült oldatát. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd elválasztjuk, etanollal, majd etil-acetáttal mossuk. így 720 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 257 ’C.
Elemanalízis C28H31N3O4 képlet alapján: számított: C 71,01%, H 6,6%, N 8,87%, talált: C70,8%, H6,5%, N 8,8%.
2. példa [(15-béta, 16-alfa)-(±)] -14,15-dihidro-20,21 -dinorebumamenin- 15-amin g 1. példa B) lépése szerinti terméket feloldunk 150 ml etanolban, hozzáadunk 600 mg 10%-os aktívszenes palládiumot, és 50 ’C-on 200 g/cm2 hidrogénnyomáson 8 óra hosszat keverjük, mialatt az említett körülményeket fenntartjuk. Ezután a katalizátort leszűrjük, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, metanol és trietil-amin 8:1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 1,5 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 140 ’C-on.
3. példa [(15-béta, 16-alfa)-(±) ] -14,15-dihidro-N-metil20,21-dinorebumamenin-15-amin-fumarát
A) lépés [(±)(15-béta,16-alfa)]-N-(14,15-dihidro-20,21-dinorebumamenin-15-il)-formamid
1,37 g 2. példa szerinti termék és 50 ml etil-formiát elegyét 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt keverjük. A kapott olajat szárazra pároljuk, így 1,5 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 125 ’C.
B) lépés [(15-béta, 16-alfa)-(±)] -14,15-dihidro-N-metil20,21 -dinorebumamenin-15 -amin
1,5 g 3. példa A) lépése szerinti termék 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát hozzáadjuk 600 mg alumínium és lítium-hidrid 20 ml tetrahidrofuránnal késszült szuszpenziójához. Az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd forráspontig melegítjük, és öt óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 10%-os vizes tetrahidrofuránt, majd etil-acetáttal extraháljuk. Ezután szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagéllel kromatografáljuk, így 720 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 146 ’C.
C) lépés [(15-béta, 16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-N-metil20,21-dinorebumamenin-15-amin-fumarát
680 mg B) lépésben kapott terméket feloldunk 50 ml etil-acetátban, és keverés közben hozzáadjuk 561 mg fumársav 20 ml etanollal készült oldatát. Az elegyet öt óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd elválasztjuk, és etil-acetáttal mossuk, így 1,1 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 222 ’C.
Elemanalízis C26H31N3O8 képlet alapján: számított: C 60,81%, H6,08%, N8,18%, talált: C60,7%, H6,l%, N 8,0%.
4. példa [(15-béta, 16-alfa)-(±)] -14,15-dihidro-N,N-dimetil20,21 -dinorebumamenin-15 -amin-fumarát
A) lépés [(15-béta, 16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-N,N-dimetil20,21 -dinorebumamenin-15 -amin
HU 208 011 Β
1,17 g 2. példa szerinti termék 10 ml formaldehiddel (40%-os vizes oldat) és 5 ml hangyasavval készült oldatát 40 'C-on két és fél óra hosszat keverjük. Ezután hozzáadunk 100 ml vizet és annyi koncentrált ammónium-hidroxidot, hogy az oldat pH-ja lúgos legyen.
Ezután metilén-kloridból extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és trietil-amin 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,12 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 138 ’C.
B) lépés [(15-béta,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-N,N-dimetil20,21-dinorebumamenin-15-amin-fum arát.
864 mg fumársav 50 ml etil-acetáttal és 10 ml etanollal készült oldatát hozzáadjuk 1,1 g A) lépésben kapott termék 50 ml etil-acetáttal készült oldatához. Az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd elválasztjuk, és etil-acetáttal mossuk, így 1,25 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 215 ’C.
Elemanalízis C23H9N3O4 képlet alapján: számított: C 67,13%, H7,l%, N 10,21%, talált: C67,3%, H7,0%, N 10,2%.
5. példa [(15-béta,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-N-metil20,21 -dinorebumamenin- 15-amin-maleát
A) lépés [(15-béta,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-N-metil20,21 -dinorebumamenin- 15-amin g [(±)-(16-alfa)]-20,21-dinorebumamenin15(14H)-on 140 ml etil-éterrel és 70 ml toluollal készült oldatába -10 °C-on telítésig monometil-amint buborékoltatunk, majd -5 ’C-on titán-tetraklorid 10 ml éterrel és 10 ml toluollal készült oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet 0 °C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Az oldhatatlan részt leszűrjük, éterrel mossuk, és a szerves oldatot szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml etanolban, és részletekben hozzáadunk 1,5 g nátrium-bór-hidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 200 ml vizet. Elválasztás után vízzel mossuk, így 6,08 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 170 ’C.
B) lépés [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-N-metil20,21-dinorebumamenin-15-amin-maleát
6,08 g A) lépésben kapott terméket feloldunk 200 ml etil-acetátban, majd hozzáadjuk 20 °C-on 5,01 g maleinsav 100 ml etanollal készült oldatát. Az elegyet egy óra hosszat 25 ’C-on tartjuk, majd elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk. A terméket 200 ml metanolból átkristályosítjuk. így 5,05 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 220 ’C.
Elemanalízis C26H31N3O8 képlet alapján: számított: C 60,81%, H6,08%, N8,18%, talált: C 60,6%, H6,0%, N8,l%.
6. példa [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-(14,15-dihidro-N,N-dimetil20.21- dinorebumamenin-15-amin-maleát
A) lépés [(15-alfa, 16-alfa)-(±)]-N-( 14,15-dihidro-20,21 dinorebumamenin-15 -i 1)-N-metil-formamid
1,8 g az 5. példa A) lépése szerint kapott termék 36 ml etil-formiáttal készült szuszpenzióját tizenöt óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, így 1,95 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 216 ’C.
B) lépés [(15 -alfa, 16-alfa) -(+)]-14,15-dihidro-N,N-dimetil20,21 -dinorebumamenin- 15-amin
1,95 g A) lépés szerinti termék 50 ml tetrahidrofuránnal készült' oldatát 0 °C-on hozzáadjuk 360 mg lítiumalumínium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Az elegyet 20 °C-on egy óra hosszat keverjük, majd 10% tetrahidrofuránt tartalmazó vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan részt leszűrjük, a maradékot szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és trietil-amin 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,31 g cím szerinti tennéket kapunk, op.: 135 ’C
C) lépés [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-N,N-dimetil20.21- dinorebumamenin- 15-amin-maleát
1,03 g maleinsav 50 ml etanollal készült oldatát hozzáadjuk 1,31 g B) lépés szerinti termék 100 ml etil-acetáttal készült oldatához. Az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd elválasztjuk, és etil-acetáttal mossuk. így 2,3 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 172 ’C. Etanolból végzett átkristályosítással 1,68 g tisztított terméket kapunk, op.: 175-178 ’C.
Elemanalízis C27H33N3O8 képlet alapján számított: C 61,47%, H 6,3%, N 7,96%, talált: C61,2%, H 6,5%, N7,8%.
7. példa [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-N-(14,15-dihidro-20,21dinorebumamenin-15-il)-N-metil-acetamid-fumarát
A) lépés [(15-alfa, 16-alfa)-(±)]-N-(14,15-dihidro-20,21-dinorebumamenin-15-il)-N-metil-acetamid
0,2 ml acetil-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 ’C-on hozzáadjuk 0,8 g 5. példa A) lépése szerinti termék 0,8 ml trietil-aminnal és 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd az oldhatatlan részt leszűrjük, és az oldatot szárazra pároljuk. így 750 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 196 ’C.
B) lépés [(15-alfa, 16-alfa)-(±)]-N-(14,15-dihidro-20,21-dinorebumamenin-15-il)-N-metil-acetamid-fumarát
400 mg fumársav etil-acetáttal készült oldatát hozzáadjuk 750 mg A) lépésben kapott termék etil-acetáttal készült oldatához. Az elegyet 20 ’C-on öt óra hoszszat tartjuk, majd elválasztjuk, így 920 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 260 ’C.
HU 208 011 Β
Elemanalízis C24H29N3O5 képlet alapján: számított: C 65,59%, H6,65%, N 9,56%, talált: C65,5%, H6,8%, N9,4%.
8. példa [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-N-etil-N-metil20,21 -dinorebumamenin- 15-amin-maleát
Aj lépés [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-N-etil-N-metil-20,21-dinorebumamenin-15-amin ml borán-dimetil-szulfoxid-komplexet (BH3, Me2S) hozzáadunk 810 mg 7. példa A) lépése szerinti termék 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az elegyet két óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. Ezután +10 ’C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 5 ml 2 n sósavat, majd az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 50 ml vizet, és koncentrált ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat szárazra pároljuk, és a kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. így 690 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 100 ’C.
B) lépés [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-N-etil-N-metil20,21 -dinorebumamenin-15-amin-maleát
518 g maleinsav 30 ml etanollal készült oldatát 20 °C-on hozzáadjuk 690 mg A) lépés szerinti termék oldatához. Az elegyet két óra hosszat 20 ’C-on keverjük, majd elválasztjuk, etanollal mossuk, így 1,03 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 192 ’C.
Elemanalízis C28H35N3O8 képlet alapján: számított: C 62,09%, H6,51%, N 7,76%, talált: C62,0%, H6,7%, N 7,7%.
9. példa [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-3,4-diklór-N-(14,15-dihidro20,21-dinorebumamenin-15-il)-N-metil-benzil-acetamid-fumarát
Aj lépés [(15-alfa, 16-alfa)-(±)]-3,4-diklór-N-( 14,15-dihidro20,21 -dinorebumamenin-15-il)-N-metil-benzil-acetamid-fumarát g 3,4-diklór-fenil-ecetsav-klorid 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát hozzáadjuk 800 mg 5. példa A) lépése szerinti termék 25 ml tetrahidrofuránnal és 0,8 ml trietil-aminnal készült oldatához. Az elegyet egy óra hosszat keverjük, majd az oldhatatlan részt leszűrjük, és a szerves oldatot szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Szárazra párolás után a maradékot 50 ml izopropil-éterrel pasztává keverjük, így 1 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 166 ’C
B) lépés [(15-alfa, 16-alfa)-(±)]-3,4-diklór-N-( 14,15-dihidro20,21-dinorebumamenin-15-il)-N-metil-benzil-acetamid-fumarát g A) lépés szerinti terméket feloldunk 10 ml etanol és 50 ml etil-acetát elegyében. Az oldathoz hozzáadjuk 248 mg fumársav 20 ml etanollal készült oldatát. Az elegyet négy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd elválasztjuk, etanollal, majd etil-acetáttal mossuk. így 970 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 257 ’C.
Elemanalízis C3OH3]N3N3C12 képlet alapján: számított: C 61,55%, H 5,34%, N 7,19%, Cl 12,13%, talált: C61,7%, H5,5%, N6,9%, Cl 11,8%.
10. példa [(15-alfa, 16-alfa)-(±)] -14,15-dihidro-15-( 1 -pirroli dinil)-20,21-dinorebumamenin-maleát
Aj lépés [(16-alfa) - (±) ] -15-( 1 -p irr ol id ini 1)-20,21 -dinoreburnamenin
0,72 ml titán-tetraklorid 20 ml etil-éterrel és 20 ml toluollal készült oldatát hozzáadjuk 0 ’C-on 3 g [(16alfa)-(+)]-20,21-dinorebumamenin-15(14H)-on 150 ml etil-éterrel és 150 ml toluollal készült oldatához, amelyhez előzőleg 5 ml pirrolidint adunk. A kapott elegyet 30 percig 0 ’C-on, majd 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan részt leszűrjük, és az oldatot szárazra pároljuk. így 3,5 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 180 ’C.
B) lépés [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-15-(l-pirrolidinil)-20,21-dinorebumamenin
2,08 g nátrium-bór-hidridet részletekben hozzáadunk 3,5 g A) lépés szerinti termék 200 ml etanollal készült oldatához, majd az elegyet négy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, és hozzáadunk 200 ml jéghideg vizet. A kivált csapadékot elválasztjuk, és vízzel mossuk. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilénklorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, a kapott terméket 180 ml izopropil-éterből átkristályosítjuk, így 1,7 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 156 ’C.
Cj lépés [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-16-(l-pirrolidin i 1)-20,21 -dinorebumamenin-maleát
1,23 g maleinsav 50 ml etanollal készült oldatát hozzáadjuk 1,7 g B) lépés szerinti termék 50 ml etilacetáttal és 50 ml etanollal készült oldatához. Az elegyet tizenöt óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd elválasztjuk, és etil-acetáttal mossuk.
így 2,6 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 232 ’C.
Elemanalízis C29H35N3O8 képlet alapján: számított: C 62,92%, H 6,37%, N7,59%, talált: C63,2%, H6,5%, N7,4%.
11. példa [(15-alfa, 16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-15-(4-morfolin il)-20,21 -dinorebumamenin-maleát
Aj lépés [(16-alfa)-(±)]-15-(4-morfolinil)-20,21-dinoreburnamenin
3,6 ml morfolint hozzáadunk 2,13 g [(16-alfa)-(±)]6
HU 208 011 Β
20,21-dinorebumamenin-15(14H)-on 40 ml éterrel és 40 ml toluollal készült oldatához. A kapott elegyet -5 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadjuk 0,5 ml titán-klorid 10 ml etil-éterrel és 10 ml toluollal készült oldatát úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 0 °C fölé. Az elegyet 0 °C-on egy óra hosszat, majd szobahőmérsékleten tizenöt óra hosszat keverjük. Az oldhatatlan részt leszűrjük, a szerves oldatot szárazra pároljuk, így 1,6 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 176 °C.
B) lépés [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-15-(4-morfolin il)-20,21 -dinorebumamenin g nátrium-bór-hidridet hozzáadunk 1,6 g A) lépés szerinti termék 50 ml ecetsavval készült 60 °C-os oldatához, és az elegyet 20 percig 60 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Ezután hozzáadunk 200 ml vizet, és koncentrált ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A képződött csapadékot elválasztjuk, és vízzel mossuk. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1% trietil-amint tartalmazó etil-acetátot használunk, így 1,25 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 222 °C.
C) lépés [(15-alfa,16-alfa)-(+)]-14,15-dihidro-15-(4-morfolinil)-20,21 -dinorebumamenin-maleát g B) lépés szerinti bázis 100 ml etil-acetáttal és 50 ml etanollal készült oldatához 20 °C-on hozzáadjuk 692 mg maleinsav 20 ml etanollal készült oldatát. Az elegyet 20 °C-on két és fél óra hosszat keverjük, majd 0 °C-on 30 percig keverjük. Ezután elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk. így 1,07 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 250 °C.
Elemanalízis C25H32N3O5 képlet alapján: számított: C 66,21%, H6,89%, N9,26%, talált: C66,5%, H6,9%, N9,2%.
72. példa [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-N-(2-fenil-etil)20,21 -dinorebumamenin- 15-amin-maleát
A) lépés [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-N-(2-fenil-etil)20,21 -dinorebumamenin- 15-amin
3,8 ml fenetil-amint hozzáadunk 1,6 g [(16-alfa)-(±)]20.21- dinorebumamenin-15(14H)-on 60 ml éterrel és 60 ml toluollal készült oldatához. A kapott elegyet 0 és +5 °C közé hűtjük, és hozzáadjuk 0,4 ml titán-klorid 10 ml éterrel és 10 ml toluollal készült oldatát. Ezután az elegyet 0 °C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten öt óra hosszat keverjük. Az oldhatatlan részt leszűrjük, majd az oldatot szárazra pároljuk. A kapott maradékot 75 ml etanolban feloldjuk, és hozzáadunk 912 mg nátrium-bórhidridet szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadunk 100 ml jéghideg vizet, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. így 1,2 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 127 °C.
B) lépés [(15-alfa, 16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-n-(2-fenil-etil)20.21- dinorebumamenin-15-amin-maleát
1,07 g A) lépés szerinti terméket feloldunk 100 ml etil-acetátban, és hozzáadunk 668 mg maleinsav 50 ml etanollal készült oldatát. Az elegyet öt óra hosszat reagáltatjuk, majd elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, így 1,3 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 235 °C.
Elemanalízis C33H37N3O8 képlet alapján: számított: C 65,66%, H 6,18%, N6,96%, talált: C65,6%, H 6,3%, N6,8%.
13. példa [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-15-(4-fenil-lpiperazinil)-20,21-dinorebumamenin-oxalát
A) lépés [(16-alfa)-(±)] -15 -(4-fenil-1 -piperazinil)-20,21 dinorebumamenin
533 mg [(16-alfa)-(±)]-20,21 -dinorebumamenin15(14H)-on és 1,5 ml N-fenil-piperazin elegyéből kiindulva all. példa A) lépése szerint járunk el. Hexánnal végzett triturálás után 610 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 202 °C.
B) lépés [(15-alfa, 16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro- 15-(4-fenil-1piperazinil)-20,21 -dinorebumamenin
3,8 g A) lépés szerinti termékből kiindulva a 11. példa B) lépése szerint járunk el. Szilikagélen végzett kromatografálással (eluálószer etil-acetát) 1,8 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 120 °C.
C) lépés [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-15-(4-fenil-lpiperazinil-20,21 -dinorebumamenin-oxalát
1,03 g B) lépés szerinti terméket feloldunk 50 ml etil-acetátban, és hozzáadjuk 553 mg oxálsav 50 ml etil-acettátal készült oldatát. Az elegyet három óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 15 percig 0 °C-on keverjük. Ezután elválasztjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 1,15 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 260 °C.
Elemanalízis C29H34N4O4 képlet alapján: számított: C69,3%, H 6,82%, N 11,15%, talált: C69,4%, H6,8%, N 11,0%.
14. példa [(15-alfa, 16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-15-(4-metil-lpiperazinil)-20,21-dinorebumamenin-oxalát
A) lépés [(16-alfa)-(±)]-15-(4-metil- l-piperazinil)-20,21 -dinorebumamenin g [(16-alfa)-(±)]-20,21-dinorebumamenin15(14H)-onból és 5,6 ml N-metil-piperazinból kiindulva a 11. példa A) lépése szerint járunk el. így 3,9 g cím szerinti terméket kapunk, amelyet a következő lépésben felhasználunk.
B) lépés [(15-alfa,16-alfa)-(+)]-14,15-dihidro-15-(4-metil-lpiperazinil)-20,21 -dinorebumamenin g A) lépés szerinti termékből és 1,5 g nátrium-ciano-hidridből kiindulva a 11. példa B) lépése szerint járunk el. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, metanol és trietil-amin 95:5:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,86 g cím szerinti terméket kapunk.
HU 208 011 Β
C) lépés [(15 -alfa, 16-alfa)-(±)] -14,15 -dihidro-15 -(4-metil-1 piperazinil)-20,21-dinorebumamenin-oxalát g B) lépés szerinti bázisból és 771 g oxálsavból kiindulva all. példa C) lépése szerint járunk el, így 1,45 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 260 ’C.
Elemanalízis C26H34N4Og képlet alapján: számított: C 58,86%, H 6,46%, N 10,56%, talált: C59,l%, H6,5%, N 10,5%.
15. példa [(15 -alfa, 16-alfa) - (±)] -14,15 -dihidro-20,21 -dinorebumamenin-15-amin-maleát
A) lépés [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-N-(fenil-metil)20,21 -dinorebumamenin-15-amin
2,13 g [(16-alfa)-(±)]-20,21-dinorebumamenin15(14H)-onból, 4,4 ml benzilaminból és 0,5 ml titántetrakloridból kiindulva a 12. példa A) lépése szerint járunk el. Etil-acetáttal végzett extrahálás után az extraktumot szárazra pároljuk, a kapott maradékot izopropil-éterrel felvesszük, elválasztjuk, csökkentett nyomáson 50 °C-on szárazra pároljuk. így 2,07 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 166 'C.
B) lépés [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-20,21-dinorebumamenin-15-amin
1,5 g A) lépés szerinti terméket hat óra hosszat 50 ’C-on 100 ml etanolban 300 mg 10%-os aktívszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szerves oldatot szárazra pároljuk, így 1,03 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 160 °C.
C) lépés [(15-alfa, 16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-20,21 -dinorebumamenin- 15-amin-maleát
1,18 g B) lépésben kapott terméket feloldunk 50 ml etanol és 100 ml etil-acetát elegyében, és hozzáadunk előzőleg 50 ml etanolban oldott 1,02 g maleinsavat. Az elegyet három óra hosszat keverjük, a kivált csapadékot elválasztjuk, etanollal mossuk, 50 °C-on csökkentett nyomáson megszárítjuk, és etanolból átkristályosítjuk. így 1,2 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 230 °C.
Elemanalízis C25H29N3Og képlet alapján: számított: C 60,11%, H5,85%, N8,41%, talált: C60,2%, H5,6%, N 8,4%.
16. példa [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-2-[(14,15-dihidro-20,21-dinorebumamenin-15-il)-metilamino]-etanol-fumarát
A) lépés
EtiI-[( 15-alfa, 16-alfa)-(±)]-[ 14,15-dihidro-20,21 dinorebumamenin-15-il)-metilamino]-acetát g [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-N-metil20,21-dinorebumamenin-15-amint inért atmoszférában feloldunk 3 ml trietil-amin és 100 ml tetrahidrofurán elegyében, és hozzáadunk 0,83 ml etil-jód-acetátot, majd két óra múlva újabb 0,83 ml, és hét óra keverés múlva további 0,83 ml etil-jód-acetátot. A kapott elegyet további nyolc óra hosszat keverjük, majd leszűrjük, a szerves fázist szárazra pároljuk, a kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,8 g cím szerinti terméket kapunk.
B) lépés [(15-alfa,16-alfa)-(+)]-2-[(14,15-dihidro-20,21-dinorebumamenin-15-il)-metil-amino]-etanol
1,8 ml borán-diszulfon-komplexet inért atmoszférában hozzáadunk 1,8 g A) lépésben kapott termék 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, majd az elegyet másfél óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 50 ml 0,1 n sósavat, és az elegyet 15 percig 40 °C-on keverjük. Ezután hozzáadunk 100 ml jéghideg vizet, és koncentrált ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kapott csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk, 80 ’Con csökkentett nyomáson megszárítjuk, és acetonnal végzett triturálás után 0,8 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 200 ’C.
C) lépés [(l5-alfa,16-alfa)-(±)]-2-[(14,15-dihidro-20,21-dinorebumamenin-15-il)-metil-amino]-etanol-fumarát
457 mg B) lépésben kapott bázist feloldunk 100 ml etil-acetát és 10 ml etanol elegyében, és hozzáadjuk 326 mg fumársav 10 ml etanollal készült oldatát. Az elegyet 0 ’C-on két óra hosszat keverjük, majd elválasztjuk, csökkentett nyomáson 70 ’C-on megszárítjuk, így 460 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 208 ’C.
Elemanalízis C29H31N3O5 képlet alapján: számított: C 65,29%, H 7,07%, N9,52%, talált: C65,3%, H7,l%, N9,6%.
17. példa [(3-alfa, 15-béta)]-14,15-dihidro-20,21-dinoreburnamenin- 15-amin-maleát
A) lépés [(3-alfa, 15-béta)-(S))-14,15-dihidro-N-(l-fenil-etil)20,21-dinorebumamenin-15-amin és a megfelelő [15alfa,(S),16-alfa]izomer
4,1 ml L(-)-alfa-fenetil-amint hozzáadunk 2,13 g [(16-alfa) - (±) ] -20,21 -dinorebumamenin-15( 14H)-on 50 ml éterrel és 50 ml toluollal készült szuszpenziójához. A kapott elegyet 0 és +5 ’C közé hűtjük, és hozzáadunk 0,5 ml titán-tetrakloridot 10 ml éter és 10 ml toluol elegyében oldva. Az elegyet 30 percig 0 ’C-on, majd egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 75 ml etanolt és 1,5 g nátrium-bórhidridet szobahőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 200 ml jéghideg vizet, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 790 mg A izomert kapunk (3-alfa, 15-béta, 16-bétaizomer) op.: 166 ’C.
[a]D=+53,5°±l,5° (c= 1, kloroform), és 460 mg B izomert kapunk (3-béta,15-alfa,16-alfa-izomer), op.: 182 ’C.
[a]D=206°±3° (c = 1, kloroform).
HU 208 011 Β
B) lépés [(3 -alfa, 15-béta)]-14,15-dihidro-20,21 -dinoreburnamenin-15-amin
500 mg A) lépésben kapott A izomer 20 ml etanollal készült oldatát tizenhat óra hosszat 60 ’C-on 500 g/cm2 nyomáson 100 mg 10%-os aktívszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szerves fázist szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát, trietil-amin és metanol 8:1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 290 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 135 ’C.
[α.]0·=-29°±2° (c=0,5, etanol).
C) lépés [(3 - alfa, 15-béta) ] -14,15-dihidro-20,21 -dinoreburnamenin-15-amin-maleát
0,8 g B) lépésben kapott terméket feloldunk 50 ml etil-acetátban és 50 ml etanolban, és hozzáadunk 694 mg maleinsavat 50 ml etanolban oldva. Az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, a kivált csapadékot elválasztjuk, és 80 ’C-on csökkentett nyomáson megszárítjuk. így 1,2 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 240 ’C.
Elemanalízis C17H21N3x2C4H4O4 képlet alapján: számított: C 60,11%, H5,85%, N 8,41%, talált: C60,l%, H5,8%, N8,l%.
/5. példa [ 15 -alfa, 16-alfa) -14,15 -dihidro-20,21 -dinorebumamenin-15 -amin-maleát
A) lépés [(15-alfa, 16-alfa)]-14,15-dihidro-20,21 -dinorebumamenin-15-amin
3,1 g 17. példa A) lépésében kapott B izomert a 17. példa B) lépése szerint dolgozunk fel. így 1,15 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 135 ’C.
[a]D=+25’±2° (c=0,5, etanol).
B) lépés [(15-alfa, 16-alfa)]-14,15-dih idro-20,21 -dinorebumamenin-15-amin-maleát
550 mg A) lépés szerinti terméket a 17. példa C) lépése szerint 477 mg maleinsavval reagáltatunk, így 940 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 238 ’C.
Elemanalízis C17H21N3x2 C4H4O4 képlet alapján: számított: C 60,11%, H5,85%, N8,41%, talált: C59,9%, H5,7%, N 8,5%.
19. példa [(3-alfa, 15 -béta)] -14,15-dihidro-N-metil-20,21 -dinorebumamenin- 15-amin-maleát
A) lépés [(3-alfa,15-béta)]-N-[14,15-dihidro-20,21-dinorebumamenin-15-il]-formamid g 17. példa B) lépésében kapott bázis 30 ml etil-formiáttal és 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Leszűrés után szárazra pároljuk, így 1,13 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 211 ’C.
[a]D=+53° (c= 1, kloroform).
B) lépés [(3-alfa,15-béta)]-14,15-dihidro-N-metil-20,21-dinorebumamenin-15-amin
1,1 g A) lépésben kapott terméket feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, majd lassan hozzáadunk 1,1 ml borán-diszulfid-komplexet, és az elegyet 30 percig viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és 0,1 n sósavval megsavanyítjuk. Ezután az elegyet tizenöt óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, trietil-amin és metanol 8:1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 470 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 138 ’C.
[a]D=+9,5°±l° (c= 1, kloroform).
C) lépés [(3-alfa, 15-béta)] -14,15-dihidro-N-metil-20,21 -dinorebumamenin-15-amin-maleát
690 mg B) lépés szerint kapott bázist feloldunk 100 ml forró etil-acetátban, és hozzáadunk 567 mg maleinsavat 50 ml etil-acetát és 10 ml etanol elegyében oldva, majd az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten, és 0 ’C-on 30 percig keverjük. A kivált csapadékot elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, megszárítjuk 60 ’C-on csökkentett nyomáson. így 1,06 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 165 ’C.
Elemanalízis C18H23N3x2 C4H4O4 képlet alapján: számított: C 60,81%, H 6,08%, N8,18%, talált: C60,6%, H 6,2%, N8,l%.
20. példa [(15-alfa, 16-alfa)]-N-metil-20,21-dinorebumamenin15-amin-maleát
A) lépés [15-alfa,16-alfa]-N-[14,15-dihidro-20,21-dinoreburnamenin-15-il]-formamid
560 mg 18. példa A) lépésében kapott bázisból és 10 ml etil-formiátból kiindulva a 19. példa A) lépése szerint járunk el. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, trietil-amin és metanol 8:1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 522 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 210 ’C.
[a]D“-57,5’±l,5° (c= 1, kloroform).
B) lépés [(15-alfa, 16-alfa)]-N-metil-20,21-dinorebumamenin15-amin
490 mg A) lépés szerinti termékből és 0,5 ml borán-diszulfid-komplexből kiindulva a 19. példa B) lépése szerint járunk el. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid, metanol és ammóniumhidroxid 93:6,5:0,5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 220 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 135 ’C.
C) lépés [(15-alfa, 16-alfa)]-N-metil-20,21 -dinorebumamenin- 15-amin-maleát
524 mg B) lépés szerinti bázisból és 432 mg maleinsavból kiindulva a 15. példa C) lépése szerint járunk
HU 208 011 Β el. így 750 mg terméket kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva tisztítunk, így 660 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 170 °C.
Elemanalízis C18H23N3x2 C4H4O4 képlet alapján: számított: C 60,81%, H6,08%, N8,18%, talált: C60,8%, H6,2%, N8,l%.
21. példa [(15-alfa, 16-alfa)-(±)] -14,15-dihidro-N-metil-9-nitro-20,21-dinorebumamenin-15-amin neutrális maleátja
A) lépés [(15-alfa, 16-alfa)-(+)] -14,15 -dihidro-N-metil-9-nitro-20,21 -dinorebumamenin-15 -amin
1,5 g (16-alfa)-(±)]-9-nitro-20,21-dinorebumamenin-15(14H)-on 100 ml éter és 100 ml toluol elegyével készült szuszpenzióját 0 °C-ra lehűtjük, és monometilamint buburékoltatunk rajta keresztül telítésig. Ezután lassan 0 ’C-on hozzáadunk 0,35 ml titán-tetrakloridot 5 ml éter és 5 ml toluol elegyében oldva, majd az elegyet 20 °C-on másfél óra hosszat keverjük. Ezután hozzáadunk 100 ml etanolt és 535 mg nátrium-bór-hidridet, majd két óra hosszat keverjük, ezután hozzáadunk 300 ml jéghideg vizet, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, metanol és trietil-amin 8:1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 1 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 168 °C.
B) lépés [(15-alfa,16-alfa)-(±)]-14,15-dihidro-N-metil-9-nitro20,21-dinorebumamenin-15-amin- neutrális maleátja
930 mg B) lépésben kapott bázisból és 661 mg maleinsavból kiindulva a 15. példa C) lépése szerint járunk el, így 1,12 g cím szerinti terméket kapunk, op.:>260 °C.
Elemanaiízis C]8H22N4O2xC4H4O4 képlet alapján: számított: C 59,71%, H5,92%, N 12,66%, talált: C59,6%, H5,9%, N 12,6%.
[(16-alfa)-(±)]-9-nitro-20,21 -dinorebumamenin15(14H)-on és a megfelelő 11-nitro-származék előállítása ml salétromsavat -25 ’C-on elkeverünk 300 ml kloroformmal és 75 ml ecetsavval, majd cseppenként hozzáadjuk 15 g [(16-alfa)-(±)]-20,21-dinorebumamenin-15(14H)-on 100 ml kloroformmal készült oldatát. Az elegyet 30 percig keverjük, majd a reakcióelegyet 500 ml jéghideg vízbe öntjük, ezután koncentrált ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 5,3 g 9-nitro-származékot kapunk, op.: 230 ’C, továbbá 5,62 g 11-nitro-származékot kapunk, op.: 250 ’C.
22. példa [(15-alfa, 16-alfa)-(±)] -14,15 -dihidro-N-metil-11 -nitro-20,21-dinorebumamenin-15-amin neutrális maleátja
A) lépés [(15 -alfa, 16-alfa)- (±)] -14,15 -dihidro-N-metil- 11-n itro-20,21 -dinorebumamenin-15 -amin
1,5 g fenti módon kapott 11-nitro-származékot a 21.
példa A) lépése szerinti módon dolgozunk fel. így 1,1 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 168 °C.
B) lépés [(15-alfa, 16-alfa)-(±)] -14,15-dihidro-N-metil-11nitro-20,21-dinoreburnamenin-15-amin neutrális maleátja
930 mg A) lépésben kapott bázist a 15. példa C) lépése szerint dolgozunk fel. így 1,12 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 260 ’C.
Elemanalízis Cl8H22N4O2xC4H4O4 képlet alapján: számított: C 59,71%, H5,92%, N 12,66%, talált: C59,6%, H5,9%, N 12,6%.
23. példa
Tablettát készítünk a következő összetétellel:
- 5. példa szerinti termék..........50 mg
- segédanyagok.......................350 mg-ig
- segédanyagok: laktóz, talkum, keményítő, magnézium-sztearát.
Analgetikus aktivitás
1. Forró lap vizsgálat
22-24 g testtömegű nőnemű egereket egyenként egy 56 °C-os rézlapra helyezünk. A fájdalomra adott reakcióként az állatok az első mancsukat nyalogatják. A reakcióidőt feljegyezzük, és csak nyolc másodperc alatt reagáló egereket helyezünk vissza.
Az állatokat egyforma csoportokba osztjuk, és a vizsgált vegyületet orálisan adagoljuk, egy csoportnak csak hordozóanyagot adagolunk. A kezelés után 30 perccel újra mérjük a fájdalomra adott reakció idejét. AD100 aktív dózisnak azt a dózist vesszük, amely a reakcióidőt 100%kal emeli 30 perccel a kezelés után, ahol figyelembe vesszük a kontroli-állatok reakcióidejének változását. Az 5. példa szerinti termék AD100 értéke 100 mg/kg.
2. Ecetsavval kiváltott nyújtózkodási vizsgálat
A vizsgálat R. Koster és munkatársai által (Fed., Proc., 1959, IB, 412) megfigyelt tényen alapszik, amely szerint az intraperitonálisan injektált ecetsav egereknél ismételt nyújtózkodási és forgolódási mozgásokat okoz, amely több mint hat órán keresztül tarthat. A szindróma analgetikus megelőzése vagy csökkentése a széleskörű hasi fájdalmak kiküszöbölésének tekinthető. 1%-os vizes ecetsav-oldatot használunk. A tüneteket kiváltó dózis 0,01 ml/g, azaz 100 mg/kg ecetsav.
A vizsgált terméket bukkálisan adagoljuk másfél órával az ecetsav injektálása előtt. Az egereket a vizsgálat előtti napon koplaltatjuk.
Minden egér esetén megfigyeljük és megszámoljuk a nyújtózkodásokat 15 percen át, az ecetsav injektálása után 5 perccel kezdve.
Az eredményeket AD50 értékben fejezzük ki, amely azt a dózist jelöli, amely a kontroli-állatokhoz képest a nyújtózkodások számát 50%-kal csökkenti.
Az 5. példa terméke esetén az AD50 érték 70 mg/kg.
Claims (9)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjeik és diasztereoizomerjeik, valamint savaddíciós sóik előállítására - a képletben
HU 208 011 Β
R[ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy naftil-( 1—2 szénatomos alkilj-csoport vagy egy -(CH2)n-OH vagy —CO—R3 általános képletű csoport, ahol n értéke 2-5, és
R3 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 alkil)-vagy naftil-(l—2 szénatomos alkilj-csoport, ahol a benzolgyűrű egy vagy két halogénatommal helyettesítve lehet,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy
R[ és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt egy 5vagy 6-tagú telített, adott esetben második heteroatomként egy nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó, a rajzon szaggatott vonallal jelölt olyan heterociklusus gyűrűt képvisel, amely a nitrogénatomon 1-5 szénatomos alkil-, fenil- vagy naftilcsoporttal lehet helyettesítve,
R4 jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol R4 és
R5 jelentése a fenti - egy (ΙΠΑ) vagy (ΙΠΒ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol Rj jelentése megegyezik az Rt esetén megadott jelentésekkel, kivéve a hidrogénatomot, R”jés R”2a közbezárt nitrogénatommal együtt az R! és R2 esetén megadott heterociklusos aminokat jelenti -, és a kapott (IV) vagy (V) általános képletű vegyületeket - ahol Rj, R”2, R4 és R5 jelentése a fenti - redukáljuk, vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R4 és
R5 jelentése a fenti - redukálunk, a kapott (VI) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját - ahol R4 és R5 jelentése a fenti - aktiváljuk, és egy (IIIA) vagy (ΠΙΒ) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - ahol Rb Rj és R ”2 jelentése a fenti -, és
i) kívánt esetben a kapott (IA1) vagy (IB1) általános képletű vegyületet - ahol Rj, R4 és R5 jelentése a fenti - egy R2 csoport bevitelére képes reagenssel reagáltatjuk, így (IA3) vagy (IB3) általános képletű vegyületet kapunk - ahol Rj, Rj, R4 és R3 jelentése a fenti -, vagy ii) kívánt esetben, ha az R2 szubsztituens helyén metilcsoportot kívánunk bevinni, egy (IA1) vagy egy (IB1) általános képletű vegyületet - ahol R4 és Rs jelentése a fenti - egy HCO2R általános képletű hangyasavészterrel reagáltatunk - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -, és a kapott (VII) általános képletű vegyületet - ahol R’, R4 és R5 jelentése a fenti - (IA3) vagy (IB3) általános képletű vegyületté redukáljuk ahol Rj, R4 és R5 jelentése a fenti, és Rj jelentése metilcsoport -, és iii) kívánt esetben olyan (IA1) vagy (IB2) általános képletű vegyületet - ahol Rj jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, naftil-(l—2 szénatomos alkilj-csoport, R4 és Rj jelentése a fenti - (IA4) vagy (IB4) általános képletű vegyületté redukálunk - ahol R4 és R5 jelentése a fenti -, és iv) kívánt esetben a (IA4) vagy (IB4) általános képletű vegyületet - ahol R4 és R5 jelentése a fenti - R,, illetve R2 bevitelére képes reagenssel reagáltatjuk, így (Iái) vagy (IBi), illetve (IA3) vagy (IB3) általános képletű vegyületet kapunk - ahol Rj, Rj, R4 és R5 jelentése a fenti-, vagy
v) kívánt esetben a (IA4) vagy (IB4) általános képletű vegyületet - ahol R4 és R5 jelentése a fenti - egy HCO2R általános képletű hangyasavészterrel reagáltatjuk - ahol R jelentése a fenti -, a kapott (VIII) általános képletű vegyületet - ahol R4 és R5 jelentése a fenti - olyan (IA1) vagy (IB1) általános képletű vegyületté redukáljuk, ahol Rj jelentése metilcsoport, R4 és R5 jelentése a fenti, vagy vi) kívánt esetben olyan (IA3) vagy (IB3) általános képletű vegyületet, ahol R’, jelentése -CO-R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, míg R2, R4 és R5 jelentése a fenti, olyan (IA3) vagy (IB3) általános képletű vegyületté redukálunk, ahol Rj jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport, míg R2, R4 és R5 jelentése a fenti, és vii) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket - ahol Rb R2, R4 és R5 jelentése a fenti ásványi vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 06.28.)
2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjeik és diasztereomerjeik, valamint savaddíciós sóik előállítására, a képletben
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy naftil-( 1—2 szénatomos alkilj-csoport vagy egy -CO-R3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 alkil)- vagy naftil-(l—2 szénatomos alkilj-csoport, ahol a benzolgyűrű egy vagy két halogénatommal helyettesítve lehet,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rj és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt egy 5vagy 6-tagú telített, adott esetben második heteroatomként egy nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó, a rajzon szaggatott vonallal jelölt heterociklusos gyűrűt képvisel,
R4 jelentése hidrogénatom és
R5 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol R4 és
R5 jelentése a fenti - egy (IIIA) vagy (IIIB) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol Rj jelentése megegyezik az R! esetén megadott jelentésekkel, kivéve a hidrogénatomot, R”, és R”2 a közbezárt nitrogénatommal együtt az Rj és R2 esetén megadott heterociklusos aminokat jelenti -, a kapott (IV) vagy (V) általános képletű vegyületeket - ahol Rj, R j, R”2, R4 és Rj jelentése a fenti - redukáljuk, vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R4 és
R5 jelentése a fenti - redukálunk, a kapott (VI) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját - ahol R4 és R5 jelentése a fenti - aktiváljuk, és egy (IIIA) vagy (IIIB) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - ahol R j, R’,, R2 jelentése a fenti -, és
i) kívánt esetben a kapott (IA1) vagy (IB1) általános
HU 208 011 Β képletű vegyületet - ahol Rj, R4 és R5 jelentése a fenti
- egy R2 csoport bevitelére képes reagenssel reagáltatjuk, így (IA3) vagy (IB3) általános képletű vegyületet kapunk - ahol Rj, R’2, R4 és R5 jelentése a fenti vagy ii) kívánt esetben, ha R2 szubsztituens helyén metilcsoportot kívánunk bevinni, egy (IA1) vagy egy (IB1) általános képletű vegyületet - ahol R4 és R5 jelentése a fenti
- egy HCO2R általános képletű hangyasavészterrel reagáltatunk - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -, a kapott (VII) általános képletű vegyületet - ahol Rj, R4 és R5 jelentése a fenti - (IA3) vagy (IB3) általános képletű vegyületté redukáljuk - ahol Rj, R4 és R5 jelentése a fenti, és R2 jelentése metilcsoport -, és iii) kívánt esetben olyan (IA1) vagy (IB1) általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, naftil-(l—2 szénatomos alkil)-csoport, R4 és R5 jelentése a fenti, (IA4) vagy (IB4) általános képletű vegyületté redukálunk - ahol R4 és R5 jelentése a fenti -, és iv) kívánt esetben a (IA4) vagy (IB4) általános képletű vegyületet - ahol R4 és R5 jelentése a fenti - Rj, illetve R2 bevitelére képes reagenssel reagáltatjuk, így Öai) vagy Πβι). illetve (IA3) vagy (IB3) általános képletű vegyületet kapunk - ahol Rj, R2, R4 és R5 jelentése a fenti -, vagy
v) kívánt esetben a (IA4) vagy (IB4) általános képletű vegyületet - ahol R4 és R5 jelentése a fenti - egy HCO2R általános képletű hangyasavészterrel reagáltatunk - ahol R jelentése a fenti -, a kapott (VIII) általános képletű vegyületet - ahol R4 és R5 jelentése a fenti - olyan (IA1) vagy (IB1) általános képletű vegyületté redukáljuk, ahol R’Jelentése metilcsoport, R4 és R5 jelentése a fenti, vagy vi) kívánt esetben olyan (IA3) vagy (IB3) általános képletű vegyületet, ahol R’Jelentése -CO-R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, R2, R4 és R5 jelentése a fenti, redukálunk, így olyan (IA3) vagy (IB3) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rj jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport, míg R2, R4 és R5 jelentése a fenti, és vii) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket - ahol R,, R2, R4 és R5 jelentése a fenti ásványi vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 06. 28.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, -CH2-CH2-OH-csoport, vagy -CO-R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése metil- vagy etilcsoport vagy benzilcsoport, ahol a benzolgyűrű adott esetben egy vagy két klóratommal helyettesítve lehet, R2 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport vagy Ri és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt egy pirrolidinil-, morfolinil- vagy piperazinilcsoportot képez, amelyben a nitrogénatom metil- vagy fenilcsoporttal helyettesítve lehet, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, vagy R4 jelentése 9- vagy 11-helyzetű nitrogéncsoport és R5 jelentése hidrogénatom, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1989. 06. 28.)
4. A 2. igénypont szerinti eljárás [(±)(15-alfa,16-alfa)]-14,15-dihidro-N-metil-20,21 -dinorebumamenin15-amin és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1988. 06. 28.)
5. A 2. igénypont szerinti eljárás [(±)(l5-alfa,16-alfa)-14,15-dihidro-20,21-dinorebumamenin-15-amin és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1988. 06. 28.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás [(±)(15-alfa, 16alfa)]-2-[(14,15-dihidro-20,21-dinorebumamein-15-il)metil-amino]-etanol és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.06. 28.)
7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy farmakológiailag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1989. 06. 28.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1989. 06. 28.)
9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként [(±)(15-alfa, 16-alfa)]-14,15-dihidro-N-metíl-20,21-dinoreburnamenin-15-amint, [(+) (15-alfa,16-alfa)]-14,15-dihidro-20,21-dinoreburnamenin-15-amint vagy [(±)(15-alfa,16-alfa)]-2-[(14,15-dihidro-20,21-dinoreburnamenin-15-il)-metilamino]-etanolt vagy savaddíciós sóikat használjuk. (Elsőbbsége: 1989. 06. 28.)
HU 208 011 Β Int.Cl.5: C07D461/00 ( IV )
HU 208 011 Β
HU 208 011 Β Int. Cl.5: C 07 D 461/00
HU 208 011 Β Int.Cl.5: C07D461/00
HU 208 011 Β Int.Cl.5: C07D461/00
HU 208 011 Β Int.Cl.5: C07 D461/00
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8808648A FR2633292B1 (fr) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | Nouveaux derives de la 20,21-dinoreburnamenine substitues en 15 par un groupement amine, leur procede de preparation et les intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les reenfermant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU894471D0 HU894471D0 (en) | 1990-09-28 |
| HUT53638A HUT53638A (en) | 1990-11-28 |
| HU208011B true HU208011B (en) | 1993-07-28 |
Family
ID=9367790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU894471A HU208011B (en) | 1988-06-28 | 1989-06-28 | Process for producing 15-amino-substituted 20,21-dinoreburnamenine-derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5081120A (hu) |
| EP (1) | EP0349424B1 (hu) |
| JP (1) | JPH03500178A (hu) |
| AT (1) | ATE83484T1 (hu) |
| CA (1) | CA1324789C (hu) |
| DE (1) | DE68903893T2 (hu) |
| ES (1) | ES2052945T3 (hu) |
| FR (1) | FR2633292B1 (hu) |
| GR (1) | GR3006582T3 (hu) |
| HU (1) | HU208011B (hu) |
| WO (1) | WO1990000171A1 (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110112134A1 (en) * | 2008-05-16 | 2011-05-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4123535A (en) * | 1974-09-06 | 1978-10-31 | Sandoz Ltd. | Psychostimulating 14-amino-14,15-dihydroeburnamenines |
| AU532001B2 (en) * | 1978-11-20 | 1983-09-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Polycyclic indole derivatives |
| HU187140B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new aburnan-oxima ethers |
-
1988
- 1988-06-28 FR FR8808648A patent/FR2633292B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-06-27 CA CA000603963A patent/CA1324789C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-28 EP EP89401850A patent/EP0349424B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-28 US US07/460,965 patent/US5081120A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-28 JP JP1507808A patent/JPH03500178A/ja active Pending
- 1989-06-28 WO PCT/FR1989/000335 patent/WO1990000171A1/fr unknown
- 1989-06-28 DE DE8989401850T patent/DE68903893T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-28 AT AT89401850T patent/ATE83484T1/de active
- 1989-06-28 HU HU894471A patent/HU208011B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 ES ES89401850T patent/ES2052945T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-18 GR GR920402523T patent/GR3006582T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0349424A1 (fr) | 1990-01-03 |
| WO1990000171A1 (fr) | 1990-01-11 |
| DE68903893D1 (de) | 1993-01-28 |
| FR2633292A1 (fr) | 1989-12-29 |
| DE68903893T2 (de) | 1993-07-08 |
| EP0349424B1 (fr) | 1992-12-16 |
| US5081120A (en) | 1992-01-14 |
| FR2633292B1 (fr) | 1990-11-09 |
| HUT53638A (en) | 1990-11-28 |
| GR3006582T3 (hu) | 1993-06-30 |
| HU894471D0 (en) | 1990-09-28 |
| JPH03500178A (ja) | 1991-01-17 |
| ATE83484T1 (de) | 1993-01-15 |
| ES2052945T3 (es) | 1994-07-16 |
| CA1324789C (fr) | 1993-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2160966C (fr) | Derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS62205058A (ja) | 新規なアリール置換（ｎ―ピペリジニル）メチル―および（ｎ―ピペラジニル）メチルアゾール化合物およびこれらの製造方法 | |
| US4210648A (en) | II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof | |
| EP0167901B1 (en) | Active compounds | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| JP2660430B2 (ja) | 新規の１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサアルデヒドのオキシム誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物 | |
| JPS63284160A (ja) | 新規の１，２，５，６−テトラヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物 | |
| IE59600B1 (en) | Tricyclic compounds, compositions containing such compound and processes for their preparation | |
| US4837240A (en) | Aminoalkyl secocanthine derivatives and their use | |
| EP0021857A1 (fr) | Dérivés de l'indole, leur préparation et medicaments les contenant | |
| HU208011B (en) | Process for producing 15-amino-substituted 20,21-dinoreburnamenine-derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0019866B1 (en) | Process for the preparation of 10,11-dihydro-5h-dibenzo (a,d)cyclohepten-5,10-imines | |
| JPS6348872B2 (hu) | ||
| EP0287468B1 (fr) | Nouveaux dérivés 17-aza de 20,21-dinoréburnaménine, leur procédé et les nouveaux intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| US4665183A (en) | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof useful for the treatment of cognitive impairments | |
| CA1094070A (en) | 1-phenyl-piperazine derivatives | |
| JP2744224B2 (ja) | ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 | |
| US4987137A (en) | Certain 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-α]indoles and their use for the treatment of cerebrovascular disorders | |
| JPH01316377A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| EP0327426B1 (fr) | Dérivés de l'indolo [3,2,1-de] [1,4]-oxazino [2,3,4-ij] [1,5]-naphthyridine, leur procédé de préparation et les intermédiaires ainsi obtenus, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0461012B1 (fr) | Dérivés de (1-phénylpyrrolidin-2-yl)méthylpipérazine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| DE19907701A1 (de) | Mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone | |
| EP0363273B1 (fr) | Dérivés 17 soufrés de la 20,21-dinoréburnaménine, leur procédé de préparation et les intermédiaires ainsi obtenus, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| HU193083B (en) | Process for preparing diazepinoindole derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| JPH0363279A (ja) | イミダゾベンゾジアゼピン類及びそれらの酸付加塩、それらの製造方法、それらを含有する製薬組成物並びにそれらの薬剤としての使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |