JPH03215473A - グルタミン酸拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 中枢神経系におけるグルタミン酸レセプター機能を阻害
するグルタミン酸拮抗剤に関する。

〔従来の技術〕

グルタミン酸は中枢神経系の興奮性神経伝達物質として
大きな役割を果たしているが、その一方で、過剰のグル
タミン酸は神経細胞を破壊することが知られている。す
なわち、グルタミン酸が神経細胞に過度の興奮をひきお
こして細胞死に到らしめるものと考えられ、この現象は
興奮毒性と呼ばれている。このような興奮毒性は神経変
性障害の病因となるものであり、グルタミン酸拮抗作用
を有する薬物は神経変性障害の治療薬として有用と考え
られ、いくつかの化合物が知られている（　Ｊ，　Ｎｅ
ｕｒｏｃｈｅｍ：５０，　２７４　（１９８８）　）。

しかしながら、作用が弱かったり、副作用が発現したり
し、充分な作用を示すのは今だ見出されていない。

〔発明の目的〕

本発明は、グルタミン酸拮抗剤を提供するものであり、
特に、中枢神経系のグルタミン酸レセブタ一〇Ｎ−メチ
ルーＤ−アスパラギン酸（　１１ＭＩｌ＾）レセプター
に選択的に作用し、副作用の少ない医薬品を提供するこ
とを目的とする。

〔発明の構成〕

本発胡のグルタミン酸拮抗剤は有効成分として一般式［
ｒ〕 Ｈ （式中Ｒ’は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基、
０１〜Ｃ６の低級アルコキシ基、あるいはヒドロキシ基
を表わし、Ｒ”　、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ５は水素原子、Ｃ
，〜Ｃ６の低級アルキル基、または置換もしくは無置換
のフェニル基を表わす）で示されるペンゾモルファン類
を含有する。

Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基とはメチル、二チル、ｎ−
プロビル、イソブロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のアルキル基を意味し、０
１〜Ｃ６の低級アルコキシ基における低級アルキル基は
前述に例記したものと同じアルキル基を意味し、置換フ
エニル基における置換基としては前記と同じＣ　Ｉ−　
Ｃ　６の低級アルキル基、又はフルオル、クロル、ブロ
ム、ヨード等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、あるいは
前記と同じ低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基等が
挙げられ、これらが同一又は異なって１〜３置換される
ことを意味する。

当該化合物は強力な鎮痛作用を示すペンゾモルファン系
化合物の合成中間体として知られている（例えば、Ｊ．
Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．，１０．　３８３（１９６７））。

グルタミン酸は晴乳類の中枢神経における興奮性神経伝
達物質の１つであり、グルタミン酸作動神経は特に大脳
皮質から視床、線条体への経路、小脳や海馬において確
認されている。グルタミン酸作動神経においてはグルタ
ミン酸レセプターの存在も知られており、現在のところ
キスカル酸くＱΔ）レセブター、カイニン酸（ＫＡ）レ
セプターおよびＮ−メチルーＤ−アスパラギン酸（　Ｎ
ＭＤ＾）レセブターと呼ばれる少なくとも３種類のサブ
タイプが存在することが確認され、このうちＮＭＤＡレ
セプターは噛乳動物のみに存在することが知られている
。

ＮＭＤＡレセプターに働く拮抗剤としては主に３つの型
が知られている。１つはレセブターそのものへの競合的
拮抗剤であり、例えばＣＣＰ　（３−　（２−カルポキ
シピペラジンー４−イル）プロノマン１−リン酸）　、
ＡＰ−５　　（２−アミノー５−ホスホノペンタン酸）
　、ＡＰ−７　　（２−アミノー７一ホスホノへブタン
酸）などが知られている。もう１つはレセブターに付随
して存在するイオンチャンネルの遮断剤であり例えばＭ
Ｋ−８０１　（　Ｄ　−　５メチル−１０．　　１１−
ジヒドＤ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａｄ〕サイクロヘブテン−
５．１０−イミン）などが知られている。さらに１つは
レセブターに付随して存在するグリシン調節部位の阻害
剤である。

方、最近の基礎的研究の急速な進展によって、グルタミ
ン酸の興奮性伝達物質としての生理的役割が解明される
とともに種々の病態との関連につイテモ解明が進みつつ
ある。その結果、神経細胞の興奮毒性は例えばアルツノ
１イマー病、舞踏病、脊髄小脳変性症、卒中発作、脳性
麻痺、てんかん、低血糖性神経障害、脳虚血、一酸化炭
素中毒等の神経変性障害の原因となることが明らかにな
って来た。

本発明に係る一般式ＣＩ’ｌで示される化合物はＮＭＤ
Ａレセブターに働く拮抗剤中でもイオンチャンネルの遮
断剤として作用するものである。同様の作用をする薬剤
として、上述のＭＫ−８０１が知られているが、本品は
作用は強いものの中枢性副作用を示すという欠点を有し
ている。更に又、ＳＫＦ−１００４７（　１，２，３，
４，５．６−ヘキサヒド口−６．１１−ジメチル−３−
（２−ブロペニル）−２．６−メタノー３−ペンズアゾ
シン−８−オール）は本発明に係わる化合物と構造上の
類似性を有するものであるが、ＳＫＦ−１００４７の作
用が充分強くないという欠点を有している。

かかる状況下、本発胡者らは副作用を示さず、かつ強力
なＮＭＤ＾レセブター拮抗剤の探索を鋭意検討した結果
、一般式〔■〕で示されるペンゾモルファン類を見出す
に到った。

一般式［Ｉ］で示される化合物は構造上、窒素原子に１
個の水素原子が結合した点が、ＳＫＦ−１００４７と辻
べ異なり、その結果、ＮＭＤ＾レセプターに対する拮抗
作用もより一層強力となったものである。

一般式〔１〕で示される化合物は不斉炭素を有する為各
々光学異性体が存在する。本発明にはそれらの両異性体
およびラセミ体すべてが含有されるが、ＮＭ［］＾レセ
プター拮抗作用の点からは天然型モルフィンと逆の絶対
配位、即ち右旋性対掌体が好ましい光学異性体である。

本発胡の有効成分である、前記一般式で示されるペンゾ
モルファン類は強いグルタミン酸拮抗作用を示すので、
上記のような神経変性障害の治療薬きして有効であり、
しかもＮＭＤＡレセプターに選択的に作用するので副作
用の少ない優れた医薬品になるものと期待される。

本発明のグルタミン酸拮抗剤は経口的または非経口的に
投与することができる。すなわち通常用いられる投与形
態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の
型で経口的に投与することができ、あるいは溶液、乳剤
、懸濁液等の液剤の型にしたものを注射剤として投与す
ることができる。坐剤の型で直腸投与することもできる
。このような投与錠剤型は通常の担体、賦型剤、結合剤
、安定剤などと有効成分を配合することにより一般的方
法に従って製造することができる。注射剤型で用いる場
合には緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することも
できる。

投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によ
って異なるが、経口投与する場合には通常は成人に対し
１日あたり１〜５　０　０　ｍｇ、非経口投与する場合
には０．１〜１０　０　ｍｇを１回または数回に分けて
投与することができる。

以下に実施例により本発明を詳述する。

実施例１ 本発明グルタミン酸拮抗剤の有効成分である般式〔Ｉ〕
で示されるペンゾモルファン類がＮＭ［ｌＡレセブター
に働く拮抗剤であることは、ＮＭＤ＾イオンチャン不ル
にグルタミン酸依存性に結合した〔’ＩＩ］　ＭＫ−８
０１をその結合部位から排除する能力を測定することに
よって示すことができる。

阻害率は薬物１０μｇ／一濃度において測定し求めた。

あるいは又これらの活性はＩＣ，。で示すこともでき、
この値は〔３１Ｄ　ＭＫ−８０１の５０％を排除するに
要する供試化合物の濃度（μＭ）を表わす。

試験方法は次のとおりである。

Ｃ　’ｆｌｌ　ＭＫ−８０１結合試験 粗シナブス膜標品をウィスタ一系雄性ラット全脳より調
整したのち、５０倍量の５０ｍＭ｝ＩＪス酢酸緩衝液（
ｐＨ７．４）を用いて、５０，　０００　ｇ、３０分間
の遠心分離による洗浄摸作を１回行った。沈渣は再度同
緩衝液に懸濁状態で−８０℃にて凍結保存した。結合実
験は、凍結懸濁液を室温融解後、各薬物在下、５　ｎＭ
　［３｝ＩＦ　ＭＫ−８０１　（２９．４　　Ｃｉ／ｍ
ｍｏ１）と、３０℃で３０分間反応させて行った。反応
は、ワットマンＧＦ／Ｂグラスフィルターを用いた吸引
濾過法により停止した。フィルター上の放射活性は、液
体シンチレーション法（測定効率４０４２％）により測
定した。

非特異的結合は０．　１ｍＭ 性より算出した。

結果を表に示した。

ＭＫ−８０１存在下の放射活 表 ＮＤ　　未検討

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の低級アルキ
   ル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の低級アルコキシ基、あるいはヒ
   ドロキシ基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５
   は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の低級アルキル基、または
   置換もしくは無置換のフェニル基を表わす。）で示され
   るベンゾモルフアン類を有効成分として含有するグルタ
   ミン酸拮抗剤。 ２）神経変性障害の治療薬である請求項１記載のグルタ
   ミン酸拮抗剤。 ３）一般式においてＲ＾１がヒドロキシ基、Ｒ＾２、Ｒ
   ＾３がＣ＿１〜Ｃ＿６の低級アルキル基であり、Ｒ＾４
   、Ｒ＾５が水素原子である請求項１または２記載のグル
   タミン酸拮抗剤。