JPH0321521B2 - - Google Patents
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Description
請求の範囲
１ 生物学的組織を動物またはヒトに移植するに
先立つて該組織を処理するための方法であつて、 (a) 該組織をグルタルアルデヒドで固定する処理
の前、該処理中、または該処理の後に、Mg、
BaおよびSrの中から選択された二価の陽イオ
ンを少なくとも0.003重量％含有する燐酸塩不
含等張溶液を前記組織に接触させ、 (b) 該組織を前記陽イオンと接触させ続ける ステツプからなる方法。 ２ 移植可能な生物学的組織の持続性を増大させ
る方法であつて、 ａ Mg、BaおよびSrの中から選択されたカルシ
ウム結合性の競合性二価陽イオンの量を少なく
とも0.003重量％の量まで増加させ、 ｂ この組織を前記陽イオンと接触させ続けるス
テツプからなる方法。 明細書 本発明は移植可能な生物学的組織およびその製
造方法に関する。 生物学的組織、特に豚の生物学的人工（biopro
sthetic）心臓弁をグルタルアルデヒドで保存す
ることにより、次のことが可能になつた。すなわ
ち、(a)以前のホルムアルデヒド保存の場合の移植
組織弁の性能の劣化を解消し、(b)同種移植弁の使
用をやめ、そして、(c)非生物学的人工（機械的）
心臓弁を特に子供に使用する場合血栓塞栓症を防
止するのに必要であるが望ましくない抗凝固剤の
使用を避けることである。しかしながら、他の同
様に重要な知見と同じく、グルタルアルデヒド保
存された生物学的人工器官にもそれ自身固有の問
題があると思われる。 グルタルアルデヒド保存された生物学上比較的
に不活性なCarpentier等の弁は、大抵の場合耐久
性（持続性）に優れていたが、その継続使用によ
り例えば組織疲労およびカルシウム沈着傾向のよ
うな重大な欠点が現われる。さらに、機械的移植
術に必要とされる抗凝固剤を省略し得るので、特
に子供および若年者がグルタルアルデヒド保存さ
れた生物学的人工心臓弁の恩恵を最も受けやすい
と初期には考えられていた。最近の多くの臨床研
究の結果が示しているように、子供及び若年層で
は、比較的短期間内に機能停止が起こると共に重
大なカルシウム沈着が組織に生ずることが多い。
したがつて、その長期耐久性および合併症総発生
率の低下にも拘らず、これらのグルタルアルデヒ
ド保存された弁を子供に使用することは不適当で
あるとみなす者もいる。 組織のカルシウム沈着の原因の大部分は不明で
あるが、カルシウム代謝異常，年齢，食餌，組織
成分（例えばコラーゲン）の変性及び乱れの如き
種々の要因が全てある程度関与することが従来示
されていた。最近、グルタルアルデヒド保存され
た豚の異種移植物を移植した後に特殊なカルシウ
ム結合性アミノ酸が蓄積されて存在することが明
らかにされ、これがカルシウム沈着の要因である
と考えられている。カルシウム沈着に伴つてグル
タルアルデヒド処理された移植組織のコラーゲン
繊維が分解されているが、ジストロフイー性カル
シウム沈着が組織変性の原因であるかまたは結果
であるかは不明である。しかしながら、移植組織
に於けるカルシウム沈着問題の原因を究明するた
めの努力が継続され、その解決法がまもなく得ら
れるであろうと期待されている。今までには、生
物学的移植物におけるカルシウム沈着の原因もし
くは要因も、或いは生物学的移植物におけるカル
シウム沈着を予防しまたは減少させるための適当
な手段も確立されていなかつた。 本発明により、生物学的移植物、特にグルタル
アルデヒド保存された生物学的人工弁に関するカ
ルシウム沈着の潜在的原因が確認された。さら
に、移植された生物学的組織のカルシウム沈着を
効果的に減少させ、または緩和する方法が同時に
開発された。 本発明者等による今回の研究で初めて認められ
た生物学的人工弁におけるカルシウム沈着の潜在
的原因の１つは、移植前の組織と接触する燐酸塩
が移植後のカルシウム沈着を促進する量で存在す
ることである。グルタルアルデヒドをベースとす
る固定溶液に従来使用されている、平衡塩溶液
（ハンクス溶液など）、血漿及び0.01〜0.10Mの燐
酸塩緩衝生理食塩水溶液（PBS）のようなシツ
ピング（輸送）媒体中に通常存在する燐酸塩量で
は、常に組織のカルシウム沈着を種々の程度に促
進する。従来、生物学的移植組織と燐酸塩との接
触による悪影響は認められておらず、従つて研究
者，臨床医および製造業者も同様に、これら移植
物を燐酸塩溶液で処理することによりもたらされ
る望ましくない結果に気付かなかつた。特に、ハ
ンクス溶液、PBSおよびグルタルアルデヒド−
PBSのような燐酸塩溶液が一般的に使用されか
つ大いに推奨されていたためそのような望ましく
ない結果には気付かなかつたのである。すなわ
ち、PBS緩衝液の代りに重炭酸塩緩衝液（同様
な緩衝能力とPH範囲とを有する）を組織貯蔵用に
使用することが時として推奨されていたかもしれ
ないが、それは燐酸塩非含有媒体の使用を意図し
たものではなかつたことが理解できるであろう。 さらに、或る場合には、重炭酸塩で緩衝された組
織保存媒体でさえ高濃度の燐酸塩を含有する。組
織移植物と燐酸塩との継続接触による悪影響は未
知であつたため、生物学的人工器官に係る臨床医
または製造業者には組織と燐酸塩溶液との接触を
避けるという確固たる意志はなかつた。 本発明は、移植された生物学的組織のカルシウ
ム沈着を効果的に減少させる方法に係る。この方
法は、生物学的人工器官に於けるカルシウム沈着
傾向を有利に減少させると共に、異種移植心臓弁
の耐久性に伴う問題の幾つかを解消する。 本発明は、移植後の組織のカルシウム沈着を緩
和又は減少させることを目的とする移植前の生物
学的組織の改良処理方法に係る。１実施例によれ
ば、本方法は、移植後の組織のカルシウム沈着を
減少させるのに有効な量まで減少された燐酸塩濃
度を有すると共に組織に対し非破壊性且つ安定性
を有する燐酸塩不含（phosphate−deficient）溶
液に組織を接触させ、組織をその種の燐酸塩不含
溶液と接触させ続けることを含む。他の実施例に
おいて、本方法は、移植後の組織のカルシウム沈
着を減少させるのに有効な量のカルシウム結合性
の競合性二価陽イオンと組織とを接触させ、該組
織を前記陽イオンと接触させ続けることを含む。 特に本発明は、 (a) Mg、BaおよびSrの中から選択された二価陽
イオンを少なくとも0.003重量％含有する等張
溶液を生物学的組織に接触させ、 (b) この組織を前記陽イオンと接触させ続けるス
テツプからなる、動物又はヒトへ移植する前に
前記組織を処理する方法を提供する。 また、本発明は、移植可能な生物学的組織の持
続性を増大させる方法にも係り、この方法は、 ａ Mg、BaおよびSrの中から選択された二価陽
イオンを少なくとも0.003重量％含有する等張
溶液を生物学的組織に接触させ、 ｂ この組織を前記陽イオンと接触させ続けるス
テツプからなる、動物又はヒトへ移植する前に
前記組織を処理する方法を提供する。 また、本発明は、移植可能な生物学的組織の持
続性を増大させる方法にも係り、この方法は、 ａ Mg、BaおよびSrの中から選択されたカルシ
ウム結合性の競合性二価陽イオンの量を少なく
とも0.003重量％の量まで増加させ、 ｂ この組織を前記陽イオンと接触させ続けて陽
イオン量を維持する ステツプからなる。 以下、本発明を詳細に説明する。 本発明は、多くの動物および解剖組織に由来す
るいろいろなタイプの移植可能な生物学的組織を
カルシウム沈着に対して抵抗性にすることを目的
とする。ここで組織は、特に牛，豚，馬または家
兎から得ることができ、腱，靭帯，心臓弁または
たとえば硬膜および心膜のような心臓弁を構成す
るのに使用される組織を包含する。同様に本発明
は、例えば皮膚斑，心臓斑，動脈斑および中耳膜
のような板状移植物を作るのに使用される組織に
も適用し得る。本発明によれば、豚の心膜や豚の
大動脈三尖弁および僧帽弁組織におけるカルシウ
ム沈着は同程度のものであつた。 本発明は主として、例えばグルタルアルデヒド
処理された心臓弁のような固定又はなめし処理さ
れた組織調製物（tissue preparation）に関する
ものであるが、未固定の保存組織も本発明の利点
を享受する。本発明の好適実施例によれば、グル
タルアルデヒドで固定後ラツトおよび家兎に皮下
移植された豚の心臓弁もしくは心臓周囲組織で
は、予想外にも長期に亘り移植後のカルシウム沈
着が緩和または減少された。この長期に亘るカル
シウム沈着の緩和により、移植組織、特に生物学
的人工心臓弁の耐久性（持続性）が増大される。 本発明の一実施例によれば、移植前に燐酸塩不
含溶液中に保持された生物学的組織では、移植後
長期に亘りカルシウム沈着が有利に減少もしくは
緩和されていることが判明した。本発明の一実施
例において、燐酸塩不含溶液とは、カルシウム沈
着を維持する量よりも少ない燐酸塩濃度、すなわ
ちカルシウム沈着の顕著な減少もしくは緩和が観
察されないような現在使用されている濃度より少
ない量の燐酸塩を含有するものである。このた
め、本明細書中では、「燐酸塩不含」の同義語と
して「燐酸塩欠乏」という用語も使用する。燐酸
塩欠乏溶液とは、移植前の組織の調製に従来使用
されている0.01〜0.2M燐酸塩緩衝生理食塩水溶
液（PBS）よりも明らかに少ない燐酸塩を有す
る溶液を意味し、これら燐酸塩欠乏溶液は移植後
のカルシウム沈着を減少もしくは緩和するのに有
効であることが判明した。本発明の好適実施例に
おいて、これら燐酸塩欠乏濃度とは血漿もしくは
平衡塩溶液、例えばハンクス溶液及びアールス溶
液中に通常存在する燐酸塩濃度範囲より低く、約
0.001〜約0.002Mを指す。さらに、剔出後の宿主
組織を充分に洗浄して、組織と接触する際の血液
中の燐酸塩量をゼロ、または相当に減少させるの
が特に好適であると判明した。 実質的に燐酸塩を含有しない燐酸塩不含（欠
乏）溶液は、従来の組織処理溶液を製造する際に
使用される大抵の化学薬品中に存在する不純物量
に相当する極めて微量の燐酸塩を含有するもので
ある。本発明により調製され且つ下記に説明する
HEPES緩衝溶液は、約２〜4ppmの燐酸イオン
を含有することが判明した。さらに、本発明によ
り調整され且つ下記に説明するグルタルアルデヒ
ド溶液は、いくつかの製造業者によつては安定化
剤として使用される燐酸イオンを約２〜23ppm含
有する。このような残留量もしくは微量の燐酸塩
は本発明では無視し得る。本発明によれば、実質
的に燐酸塩を含有しない溶液が特に好適である。 カルシウム沈着を促進する燐酸塩雰囲気下に移
植前の組織を置くことを避けるほか、組織に対し
非破壊性もしくは非不安定化性を有する溶液を使
用するのが好適である。例えば、ホルムアルデヒ
ドの１％水溶液で固定された心臓弁はラツトに移
植後カルシウム沈着を呈しないのに対し、ホルム
アルデヒドの１％PBS溶液で固定した同じ心臓
弁は同じ時間内に著しいカルシウム沈着を呈する
ことが判明した。しかしながら、ホルムアルデヒ
ド水溶液で処理された弁は、約１ケ月後に相当な
変性を示した。水性ホルムアルデヒドでの弁の処
理は、燐酸塩が存在しないにも拘らず移植後の組
織の安定化に影響を及ぼし、従つて回避すべきで
ある。 本発明の燐酸塩欠乏溶液は蒸留水，緩衝溶液，
組織適合性組成物、例えば食塩水、生理食塩水ま
たはこれらの組合せ、例えば緩衝生理食塩水溶液
を包含する。好適実施例において、燐酸塩欠乏溶
液は非緩衝生理食塩水溶液であるが、特に好適な
具体例においてこれは緩衝塩溶液である。これら
全ての溶液において、組織安定化PH範囲すなわち
組織成分に対し悪影響のないPH範囲内で操作する
のが好適である。好適PH範囲は約7.0〜約7.6であ
り、特に好適なPH範囲は約7.1〜〜約7.4である。
本発明で最も好適なPHは7.3である。 本発明の一実施例で使用される緩衝液は安定な
ものが好ましく、安定化方法に対し相互に緩衝し
たりせず、さらに、特に組織の固定の際に許容PH
を維持するのに充分な緩衝能力を有するものであ
る。適当な緩衝液およびその濃度の選択は特定の
組織調製条件に依存し、その条件は製造業者によ
り異なる。本発明による好適緩衝液は硼酸塩，炭
酸塩，重炭酸塩，カコジル酸塩（動物において非
毒性）の緩衝液およびその他の合成，人造もしく
は有機の緩衝液、例えばHEPES（Ｎ−２−ヒド
ロキシエチルピペラジン−N′−２−エタンスル
ホン酸），MOPS（モルホリンプロパンスルホン
酸）およびPIPES（１，４−ピペラジンジエタン
スルホン酸）を包含する。HEPES緩衝液で調製
された組織は移植後のカルシウム沈着を有利かつ
顕著に減少させ、従つてこの緩衝液は本発明にお
いて特に好適であることが判明した。 本発明において、燐酸塩欠乏溶液中の緩衝塩濃
度は、主として燐酸塩欠乏雰囲気下に組織を維持
するか、または組織中に既存する燐酸塩を効果的
に交換し同時に溶液のPHを調節するように選択さ
れる。この緩衝塩の量は、単独においても或いは
例えば塩溶液のような溶液と組合せても、燐酸塩
欠乏環境下に浸漬組織を効果的に導入または維持
するような量で使用するのが重要である。好適実
施例において約0.001〜約0.10MのHEPES濃度を
有する緩衝液が使用される。さらに好適な実施例
において約0.002〜約0.050MのHEPES濃度を有
する緩衝液が使用される。グルタアルデヒド固定
に対し特に好適な緩衝液は、約0.02MのHEPES
濃度を有するものである。 好ましくは、本発明により使用される緩衝溶液
もしくは非緩衝溶液は、グルタルアルデヒドのよ
うな固定剤により生起される組織安定化過程を阻
害してはならない。すなわち、固定剤と反応した
り、或いは固定剤による組織の適切な固定化を妨
げてはならない。例えば、グルタアルデヒドのア
ルデヒド基と反応し組織の正常な安定化過程をも
阻害する、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン（トリス）のような一級及び二級アミンを含
有する緩衝塩がある。トリスのような緩衝塩は実
質上燐酸塩を含有しないが、移植後の組織の安定
化に悪影響を及ぼすので避けるべきである。 本発明の一実施例によれば、生物学的組織を燐
酸塩欠乏もしくは実質的に燐酸塩を含有しない溶
液に短期間露呈してもカルシウム沈着の減少には
有効でない。本発明の一実施例によれば、いずれ
かの工程で組織と燐酸塩との接触を断つた時点か
ら移植前の時点まで、生物学的組織を実質的に燐
酸塩が欠乏した溶液中に維持せねばならない。例
えば、剔出後及びシツピング（輸送）中に燐酸塩
欠乏溶液或いは実質的に燐酸塩を含まない溶液で
処理された豚組織に対して、調製物の固定化段階
及び後固定段階でカルシウム沈着維持溶液を使用
すればかなりのカルシウム沈着を示すことが判明
した。一方、剔出後及びシヨツピング中にカルシ
ウム沈着促進溶液であるPBSで処理された組織
に対して、調製物の固定化段階及び後固定段階で
実質的に燐酸塩を含まない溶液を使用すれば、カ
ルシウム沈着は減少することが判明した。剔出
後，シツピング中，固定化中，固定後の保存およ
び殺菌段階で、実質的に燐酸塩を含有しない溶液
で組織を処理するとカルシウム沈着の低下は最大
である。 本発明の一実施例によれば、後固定期間中、す
なわち固定後の例えばホルムアルデヒド中での保
存及び殺菌期間から移植直前までの間、生物学的
組織を燐酸塩欠乏溶液中に維持するのが好適であ
る。特に好ましくは、固定化中、生物学的組織を
実質的に燐酸塩欠乏溶液と接触させ且つこの組織
を移植直前の時点まで該燐酸塩欠乏溶液と接触さ
せ続ける。好ましくは、燐酸酸塩欠乏溶液は固定
化用溶液の成分である。特に剔出直後の組織を燐
酸塩欠乏溶液と接触させ、且つシツピング，固定
化，固定後から移植直前までの保存及び殺菌中こ
の組織を燐酸塩欠乏溶液中に維持する。 好適実施例において、組織は固定化中、固定化
用溶液の一成分である実質的に燐酸塩欠乏溶液と
接触させる。好ましくは約0.2〜約6.0重量％のグ
ルタルアルデヒド、とくに好ましくは約0.5〜0.7
重量％のグルタルアルデヒドを含有する緩衝又は
非緩衝のグルタルアルデヒド含有塩溶液が本発明
に好適である。より好適な固定化溶液は、約0.5
〜約0.7重量％のグルタルアルデヒドを含有する
緩衝塩溶液から成つている。実質的に燐酸塩を含
有しない固定化溶液は、約0.625重量％のグルタ
ルアルデヒドを含有するPH約7.1〜約7.5で0.02M
のHEPES緩衝塩溶液から成り、これは移植後の
カルシウム沈着を低下させるのに有効であり、従
つて本発明の特に好適な具体例である。 さらに、例えば約0.01〜0.02MのPBSのような
カルシウム沈着を促進する燐酸塩量の存在下でシ
ツピングされた及び／又は固定化された生物学的
組織は、燐酸塩を除去し、かくして本発明により
移動組織のカルシウム沈着を減少させもしくは緩
和させるべく、移植前に燐酸塩欠乏溶液で充分に
洗浄し或いはその他の方法で処理する。移植前に
カルシウム沈着促進量の燐酸塩を含有する移植可
能な組織を洗浄しまたは処理するには、実質的に
燐酸塩を含有しない溶液を用いて行なうのが好適
である。 本発明のもうひとつ別の実施態様によれば、移
植前に二価陽イオンで処理され且つこのイオンと
接触させ続けた生物学的組織では、移植後のカル
シウム沈着が有利に減少又は緩和される。 組織へ加えられる二価イオン（たとえばマグネ
シウムイオン）は、組織中のカルシウム結合部位
（カルシウムが結合する部位）に対し効果的に競
合するものと思われ、特に移植後、追加のカルシ
ウム結合部位が生ずるような場合において効果的
に競合すると思われる。グルタルアルデヒド−
PBSでの固定後の組織中にマグネシウムイオン
のような二価イオンの量が増加すると、長期に亘
りカルシウム沈着が減少もしくは緩和するのに対
して、多くの二価陽イオンを含むグルタルアルデ
ヒド−PBS中で固定された組織を追加量のカル
シウム沈着促進性燐酸塩に露呈させると、カルシ
ウム沈着の低下または緩和を示さない。かくし
て、本発明によれば、二価陽イオンで処理された
組織は、このイオン処理前又は処理中に燐酸塩欠
乏溶液と接触させ続ける必要はないが、組織を二
価イオンでの処理後から移植前まで燐酸塩欠乏溶
液中に維持するのが好適である。 本発明によれば、組織内のカルシウム結合部位
に対し効果的に競合する二価イオンは全てカルシ
ウム沈着を減少させることが明らかになつてい
る。従つて使用されるのに好ましい二価陽イオン
Ba，Mg，Sr，Cu，Zn，Ag，及びHgのイオン
である。本発明によつて、移植前に組織をあらか
じめBa，Mg，Srイオンによつて処理するとカル
シウム沈着が効果的に減少することが確認されて
いる。本発明ではMgイオンが好適に使用されて
いる。 本発明の好適実施例において、マグネシウムイ
オン、マグネシウム塩溶液、特に好ましくは塩化
マグネシウム（MgCl2）硫酸マグネシウム
（MgSO4）及び炭酸マグネシウム（MgCO3）の
ような水溶性塩溶液から得られるものである。特
に好適な実施例において、マグネシウム塩は移植
後の組織のカルシウム沈着を減少または緩和する
のに有効な量のマグネシウムイオンを含有する。
マグネシウムイオンの濃度及びそれと組織との接
触時間は変化し得るが、組織を有効量のこのイオ
ンを含有する溶液で実際上飽和するのが好適であ
る。 本発明によれば、組織と接触させるマグネシウ
ムイオンのような二価の陽イオンの有効量とは、
或る種のPBS，平衡生理食塩水溶液及び血漿中
に含まれる量よりも多い量であると考えられる。
通常のPBS溶液は一般に0.001重量％程度のマグ
ネシウムイオンを含有し、平衡生理食塩水溶液で
は0.002重量％程度であり、血漿中における上限
は約0.003重量％程度である。マグネシウムイオ
ンの好適量は、約0.003〜約0.004重量％を越える
量である。本発明において有用であると考えられ
るマグネシウムイオンの最大量は、等張溶液を得
るのに必要とされる量である。約0.03％のマグネ
シウムイオンを含有する溶液で組織を飽和させる
と、組織のカルシウム沈着が有効に減少する。こ
の飽和は、マグネシウムイオン0.03重量％に相当
する塩化マグネシウムの0.26重量％溶液中に組織
を浸漬することにより行なわれる。通常血漿中に
存在するマグネシウムイオンを約0.003％以上含
んでいる平衡生理食塩水溶液よりなる溶液は有効
な効果を上げ、そして好適に使用される。 本発明の一実施例によれば、剔出した豚の心臓
弁膜組織をHEPES緩衝生理食塩水溶液中に入れ
てシツピングし、0.25重量％の塩化マグネシウム
と0.625重量％のグルタルアルデヒドとを含有す
るHEPES緩衝生理食塩水溶液中で固定し、0.26
重量％の塩化マグネシウムを含有するHEPES緩
衝生理食塩水溶液で洗浄し、0.26重量％の塩化マ
グネシウムと約4.0重量％のホルムアルデヒドと
を含有するHEPES緩衝生理食塩水溶液で滅菌
し、0.26重量％の塩化マグネシウムと0.625重量
％のグルタルアルデヒドとを含有するHEPES緩
衝生理食塩水溶液でゆすぎ、且つ移植の直前まで
そこに保存すると、移植後の組織のカルシウム沈
着が有利に、しかも著しく減少又は緩和する。か
くして、本発明の一実施例によれば、生物学的組
織を有効量のマグネシウムを含有するHEPES緩
衝塩水溶液にグルタルアルデヒドで固定し、且つ
この組織を移植直前まで前記HEPES緩衝生理食
塩水溶液及びマグネシウムイオンと接触させ続け
るのが好適である。 さらに本発明によれば、有効量のMgのような
二価の陽イオンを存在させずに処理した生物学的
組織を移植直前に例えば塩化マグネシウムのよう
な無菌のマグネシウム溶液で洗浄すれば、その後
のカルシウム沈着が低下する。 以下、非限定的実施例により本発明を説明す
る。 参考例 １ 剔出した豚の大動脈心臓弁組織を充分にゆす
ぎ、シツピングし、0.625重量％のグルタルアル
デヒドで固定化し、約４％のホルムアルデヒドで
滅菌し、約４〜25℃で保存した。これらの操作は
全て、0.885重量％の塩化ナトリウムを含有し且
つPH7.3の燐酸塩欠乏等張（285±15ミリオスモ
ル）溶液の存在下で行ない、移植直前に留グルタ
ルアルデヒドを除去すべく生理食塩水中で洗浄
し、そして成長中のうさぎに移植した。弁組織を
６週間まで１週間毎に取出した。取出し後、組織
のカルシウム沈着度を原子吸収分析を用いて乾燥
組織中のカルシウムの重量％を定量測定すること
により判定し、またホン・コサ（Von Kossa）
法により着色した組織切片のカルシウム沈着度を
観察することにより組織学的に評価した。 洗浄（リンス）し、シツピングし、0.625重量
％のグルタルアルデヒドで固定し、約４％のホル
ムアルデヒドで滅菌し、約４〜25℃にて保存し
（これらの操作は全て、0.02Mの燐酸塩と0.885重
量％の塩化ナトリウムとを含有するPH7.3（0.02M
PBS）の等張溶液の存在下で行なつた）、移植直
前に残留グルタアルデヒドを除去すべく塩溶液で
洗浄し、そして成長中のうさぎに移植した心臓弁
組織についても、同様にしてそのカルシウム沈着
度を評価した。 組織学的結果及び定量結果から、燐酸塩欠乏溶
液で処理した移植心臓弁膜組織のカルシウム沈着
度が、0.02MのPBSで処理された心臓弁膜組織に
比較して明らかに低いことが認められた。 なお、上記のホン・コサ（Von Kossa）によ
るカルシウム染色法は、スライド上に載せたパラ
フインで覆つた組織切片を用いてそこに存在する
カルシウムを染色する技術であり、カルシウム塩
沈着は黒褐色に見え、核は赤、細胞質は明るいピ
ンクになる。 この技術の詳細については、 Luna，Lee C.Manual of Histologic Stining
Methods of the Armed Forces Institute
ofPathology. McGraw−Hill book
Company1968，176−177. Sheehan，Deana C.Theory and Practice of
Histotechnology.Battelle Press 1980，217−
218. を参照されたい。 また、上記原子吸収分析の結果（燐酸塩含有の
場合）を第１図のグラフに示す。参参考例 ２ 参考例１と同様実験を行なつたが、ただし組織
を成熟うさぎに移植し、６ケ月間１ケ月毎に取出
した。 同様に、組織学的検査結果及び定量結果から、
燐酸塩欠乏溶液で処理した移植心臓弁組織のカル
シウム沈着度が0.02MのPBSで処理された心臓弁
膜組織に比較して顕著に低いことが認められる。 なお、燐酸塩含有の場合の原子吸収分析の結果を
第２図に示す。 参考例 ３ 参考例２と同様な実験を行なつたが、ただし洗
浄及びシツピング中に使用した燐酸塩欠乏溶液に
はさらに0.54g／ｌのHEPESナトリウム塩を含有
させ、固定化，保存及び滅菌の際に使用した溶液
にはさらに5.83g／のHEPESナトリウム塩を含
有させた。 ここでも、組織学的検査結果及び定量結果か
ら、燐酸塩欠乏溶液で処理した移植心臓弁膜
（valvu−lar）組織のカルシウム沈着度が0.02M
のPBSで処理された心臓弁膜組織に比較して低
いことが認められた。 実施例 １ 参考例１と同様な実験を行なつたが、ただし洗
浄及びシツピング中に使用した燐酸塩欠乏溶液に
はさらに0.54g／のHFPESナトリウム塩を含有
させ、固定化，貯蔵及び滅菌の際に使用した溶液
には5.39g／のHEPESナトリウム塩を含有さ
せ、固定化，保存及び滅菌中に使用した溶液には
さらに2.6g／のMgCl2・6H2Oを含有させた。 ここでも、組織学的検査結果及び定量結果か
ら、燐酸塩欠乏溶液で処理した移植心臓弁膜組織
のカルシウム沈着度は0.02MのPBSで処理された
心臓弁膜組織に比較して顕著に低いことが認めら
れた。 なお、原子吸収分析の結果を第１図に示す。 実施例 ２ 実施例１と同様な実験を行なつたが、ただし組
織を成熟うさぎに移植し、６ケ月間１ケ月毎に取
出した。 組織学的検査結果及び定量結果から、燐酸塩欠
乏溶液で処理した移植心臓弁膜組織のカルシウム
沈着度は0.02MのPBSで処理された心臓弁膜組織
に比較して長期間顕著に低いことが認められた。 なお、原子吸収分析の結果を第２図に示す。 参考例 ４ 参考例１と同様な実験を行なつたが、ただし燐
酸塩欠乏溶液にさらに0.5Mのカコジル酸塩緩衝
液を含有させ、且つ心臓弁膜組織を１週間及び２
週間後に取出した。さらに、0.012Mの燐酸塩と
0.885重量％の塩化ナトリウムとを含むPH7.3
（0.012M PBS）の溶液を移植前に使用して、カ
ルシウム沈着度を同様に評価した。 組織学的結果から、燐酸塩欠乏溶液で移植心臓
弁膜組織を処理すると0.012MのPBSで心臓弁膜
組織を処理した場合に比較して１週間後カルシウ
ム沈着を僅かに低下させることが認められた。そ
の後、緩徐なカルシウム沈着が観察された。 参考例 ５ 参考例４と同様な実験を行なつたが、ただし
0.1Mの硼酸塩緩衝液をカコジジル酸塩緩衝液の
代りに使用した。 組織学的結果は、参考例４と同様であつた。 実施例 ３ 参考例５と同様な実験を行なつたが、ただし比
較用溶液は燐酸塩欠乏でなく、固定，保存及び滅
菌用溶液はHEPES緩衝液の代りに0.02MのPBS
を用いた。 組織学的検査結果及び定量結果から、燐酸塩を
含有する塩化マグネシウム溶液で移植心臓弁膜組
織を処理すると塩化マグネシウムなしで心臓弁膜
組織を処理した場合に比較してカルシウム沈着が
低下していることが認められた。 参考例 ６ 参考例３と同様な実験を行なつて、移植後にお
ける組織の状態を評価した。 分析結果から、収縮温度、ニンヒドリン反応
値，酸性ムコ多糖類浸出物中の浸出可能なウロン
酸量，プロナーゼ消化に対する組織の安定性，組
織学的染色，アミノ酸分析，透過型電子顕微鏡に
より評価される超構造または水分含量において顕
著な差はないことが認められる。 参考例 ７〜19 剔出した豚の動脈心臓弁膜組織を燐酸塩欠乏溶
液又は燐酸塩含有溶液で、ラツトへの移植前の
種々の処理段階（固定前，グルタルアルデヒド固
定中および固定後）に於いて処理して、各処理段
階でもたらされるカルシウム沈着の低減度を測定
した。 下記表の結果は移植後２ケ月後の結果を要約し
ている。表中、Gpは0.02MのPBS中でグルタルア
ルデヒド処理した組織、FHOは水性ホルムアルデ
ヒド処理した組織、G水は水性グルタルアルデヒ
ド処理した組織、Fpは0.02MのPBS中でホルムア
ルデヒド処理した組織、GHEPESは0.002Mの
HEPES中でグルタルアルデヒド処理した組織、
G炭酸塩は炭酸塩緩衝液中でグルタルアルデヒド
処理した組織を夫々示し、塩溶液／HEPESは
0.002MのHEPES緩衝塩溶液、BSSは平衡塩溶液
を夫々示す。 【表】 実施例 ４ 実施例１と同様な実験を行なつたが、MgCl2・
6H2Oの代わりに2.2g／のBaCl2・2H2Oを使用
した。 得られた結果から、BaがMgと同様にカルシウ
ム沈着に対して有効であることが認められた。 実施例 ５ 実施例１と同様な実験を行なつたが、MgCl2・
6H2Oの代りに2.3g／のSrCl2・2H2Oを使用し
た。 得られた結果から、SrがMgと同様にカルシウ
ム沈着に対して有効であることが認められた。 もちろん本発明は記載した具体例に限定され
ず、本発明の思想を逸脱することなく当業者は
種々の改変をなし得る。
先立つて該組織を処理するための方法であつて、 (a) 該組織をグルタルアルデヒドで固定する処理
の前、該処理中、または該処理の後に、Mg、
BaおよびSrの中から選択された二価の陽イオ
ンを少なくとも0.003重量％含有する燐酸塩不
含等張溶液を前記組織に接触させ、 (b) 該組織を前記陽イオンと接触させ続ける ステツプからなる方法。 ２ 移植可能な生物学的組織の持続性を増大させ
る方法であつて、 ａ Mg、BaおよびSrの中から選択されたカルシ
ウム結合性の競合性二価陽イオンの量を少なく
とも0.003重量％の量まで増加させ、 ｂ この組織を前記陽イオンと接触させ続けるス
テツプからなる方法。 明細書 本発明は移植可能な生物学的組織およびその製
造方法に関する。 生物学的組織、特に豚の生物学的人工（biopro
sthetic）心臓弁をグルタルアルデヒドで保存す
ることにより、次のことが可能になつた。すなわ
ち、(a)以前のホルムアルデヒド保存の場合の移植
組織弁の性能の劣化を解消し、(b)同種移植弁の使
用をやめ、そして、(c)非生物学的人工（機械的）
心臓弁を特に子供に使用する場合血栓塞栓症を防
止するのに必要であるが望ましくない抗凝固剤の
使用を避けることである。しかしながら、他の同
様に重要な知見と同じく、グルタルアルデヒド保
存された生物学的人工器官にもそれ自身固有の問
題があると思われる。 グルタルアルデヒド保存された生物学上比較的
に不活性なCarpentier等の弁は、大抵の場合耐久
性（持続性）に優れていたが、その継続使用によ
り例えば組織疲労およびカルシウム沈着傾向のよ
うな重大な欠点が現われる。さらに、機械的移植
術に必要とされる抗凝固剤を省略し得るので、特
に子供および若年者がグルタルアルデヒド保存さ
れた生物学的人工心臓弁の恩恵を最も受けやすい
と初期には考えられていた。最近の多くの臨床研
究の結果が示しているように、子供及び若年層で
は、比較的短期間内に機能停止が起こると共に重
大なカルシウム沈着が組織に生ずることが多い。
したがつて、その長期耐久性および合併症総発生
率の低下にも拘らず、これらのグルタルアルデヒ
ド保存された弁を子供に使用することは不適当で
あるとみなす者もいる。 組織のカルシウム沈着の原因の大部分は不明で
あるが、カルシウム代謝異常，年齢，食餌，組織
成分（例えばコラーゲン）の変性及び乱れの如き
種々の要因が全てある程度関与することが従来示
されていた。最近、グルタルアルデヒド保存され
た豚の異種移植物を移植した後に特殊なカルシウ
ム結合性アミノ酸が蓄積されて存在することが明
らかにされ、これがカルシウム沈着の要因である
と考えられている。カルシウム沈着に伴つてグル
タルアルデヒド処理された移植組織のコラーゲン
繊維が分解されているが、ジストロフイー性カル
シウム沈着が組織変性の原因であるかまたは結果
であるかは不明である。しかしながら、移植組織
に於けるカルシウム沈着問題の原因を究明するた
めの努力が継続され、その解決法がまもなく得ら
れるであろうと期待されている。今までには、生
物学的移植物におけるカルシウム沈着の原因もし
くは要因も、或いは生物学的移植物におけるカル
シウム沈着を予防しまたは減少させるための適当
な手段も確立されていなかつた。 本発明により、生物学的移植物、特にグルタル
アルデヒド保存された生物学的人工弁に関するカ
ルシウム沈着の潜在的原因が確認された。さら
に、移植された生物学的組織のカルシウム沈着を
効果的に減少させ、または緩和する方法が同時に
開発された。 本発明者等による今回の研究で初めて認められ
た生物学的人工弁におけるカルシウム沈着の潜在
的原因の１つは、移植前の組織と接触する燐酸塩
が移植後のカルシウム沈着を促進する量で存在す
ることである。グルタルアルデヒドをベースとす
る固定溶液に従来使用されている、平衡塩溶液
（ハンクス溶液など）、血漿及び0.01〜0.10Mの燐
酸塩緩衝生理食塩水溶液（PBS）のようなシツ
ピング（輸送）媒体中に通常存在する燐酸塩量で
は、常に組織のカルシウム沈着を種々の程度に促
進する。従来、生物学的移植組織と燐酸塩との接
触による悪影響は認められておらず、従つて研究
者，臨床医および製造業者も同様に、これら移植
物を燐酸塩溶液で処理することによりもたらされ
る望ましくない結果に気付かなかつた。特に、ハ
ンクス溶液、PBSおよびグルタルアルデヒド−
PBSのような燐酸塩溶液が一般的に使用されか
つ大いに推奨されていたためそのような望ましく
ない結果には気付かなかつたのである。すなわ
ち、PBS緩衝液の代りに重炭酸塩緩衝液（同様
な緩衝能力とPH範囲とを有する）を組織貯蔵用に
使用することが時として推奨されていたかもしれ
ないが、それは燐酸塩非含有媒体の使用を意図し
たものではなかつたことが理解できるであろう。 さらに、或る場合には、重炭酸塩で緩衝された組
織保存媒体でさえ高濃度の燐酸塩を含有する。組
織移植物と燐酸塩との継続接触による悪影響は未
知であつたため、生物学的人工器官に係る臨床医
または製造業者には組織と燐酸塩溶液との接触を
避けるという確固たる意志はなかつた。 本発明は、移植された生物学的組織のカルシウ
ム沈着を効果的に減少させる方法に係る。この方
法は、生物学的人工器官に於けるカルシウム沈着
傾向を有利に減少させると共に、異種移植心臓弁
の耐久性に伴う問題の幾つかを解消する。 本発明は、移植後の組織のカルシウム沈着を緩
和又は減少させることを目的とする移植前の生物
学的組織の改良処理方法に係る。１実施例によれ
ば、本方法は、移植後の組織のカルシウム沈着を
減少させるのに有効な量まで減少された燐酸塩濃
度を有すると共に組織に対し非破壊性且つ安定性
を有する燐酸塩不含（phosphate−deficient）溶
液に組織を接触させ、組織をその種の燐酸塩不含
溶液と接触させ続けることを含む。他の実施例に
おいて、本方法は、移植後の組織のカルシウム沈
着を減少させるのに有効な量のカルシウム結合性
の競合性二価陽イオンと組織とを接触させ、該組
織を前記陽イオンと接触させ続けることを含む。 特に本発明は、 (a) Mg、BaおよびSrの中から選択された二価陽
イオンを少なくとも0.003重量％含有する等張
溶液を生物学的組織に接触させ、 (b) この組織を前記陽イオンと接触させ続けるス
テツプからなる、動物又はヒトへ移植する前に
前記組織を処理する方法を提供する。 また、本発明は、移植可能な生物学的組織の持
続性を増大させる方法にも係り、この方法は、 ａ Mg、BaおよびSrの中から選択された二価陽
イオンを少なくとも0.003重量％含有する等張
溶液を生物学的組織に接触させ、 ｂ この組織を前記陽イオンと接触させ続けるス
テツプからなる、動物又はヒトへ移植する前に
前記組織を処理する方法を提供する。 また、本発明は、移植可能な生物学的組織の持
続性を増大させる方法にも係り、この方法は、 ａ Mg、BaおよびSrの中から選択されたカルシ
ウム結合性の競合性二価陽イオンの量を少なく
とも0.003重量％の量まで増加させ、 ｂ この組織を前記陽イオンと接触させ続けて陽
イオン量を維持する ステツプからなる。 以下、本発明を詳細に説明する。 本発明は、多くの動物および解剖組織に由来す
るいろいろなタイプの移植可能な生物学的組織を
カルシウム沈着に対して抵抗性にすることを目的
とする。ここで組織は、特に牛，豚，馬または家
兎から得ることができ、腱，靭帯，心臓弁または
たとえば硬膜および心膜のような心臓弁を構成す
るのに使用される組織を包含する。同様に本発明
は、例えば皮膚斑，心臓斑，動脈斑および中耳膜
のような板状移植物を作るのに使用される組織に
も適用し得る。本発明によれば、豚の心膜や豚の
大動脈三尖弁および僧帽弁組織におけるカルシウ
ム沈着は同程度のものであつた。 本発明は主として、例えばグルタルアルデヒド
処理された心臓弁のような固定又はなめし処理さ
れた組織調製物（tissue preparation）に関する
ものであるが、未固定の保存組織も本発明の利点
を享受する。本発明の好適実施例によれば、グル
タルアルデヒドで固定後ラツトおよび家兎に皮下
移植された豚の心臓弁もしくは心臓周囲組織で
は、予想外にも長期に亘り移植後のカルシウム沈
着が緩和または減少された。この長期に亘るカル
シウム沈着の緩和により、移植組織、特に生物学
的人工心臓弁の耐久性（持続性）が増大される。 本発明の一実施例によれば、移植前に燐酸塩不
含溶液中に保持された生物学的組織では、移植後
長期に亘りカルシウム沈着が有利に減少もしくは
緩和されていることが判明した。本発明の一実施
例において、燐酸塩不含溶液とは、カルシウム沈
着を維持する量よりも少ない燐酸塩濃度、すなわ
ちカルシウム沈着の顕著な減少もしくは緩和が観
察されないような現在使用されている濃度より少
ない量の燐酸塩を含有するものである。このた
め、本明細書中では、「燐酸塩不含」の同義語と
して「燐酸塩欠乏」という用語も使用する。燐酸
塩欠乏溶液とは、移植前の組織の調製に従来使用
されている0.01〜0.2M燐酸塩緩衝生理食塩水溶
液（PBS）よりも明らかに少ない燐酸塩を有す
る溶液を意味し、これら燐酸塩欠乏溶液は移植後
のカルシウム沈着を減少もしくは緩和するのに有
効であることが判明した。本発明の好適実施例に
おいて、これら燐酸塩欠乏濃度とは血漿もしくは
平衡塩溶液、例えばハンクス溶液及びアールス溶
液中に通常存在する燐酸塩濃度範囲より低く、約
0.001〜約0.002Mを指す。さらに、剔出後の宿主
組織を充分に洗浄して、組織と接触する際の血液
中の燐酸塩量をゼロ、または相当に減少させるの
が特に好適であると判明した。 実質的に燐酸塩を含有しない燐酸塩不含（欠
乏）溶液は、従来の組織処理溶液を製造する際に
使用される大抵の化学薬品中に存在する不純物量
に相当する極めて微量の燐酸塩を含有するもので
ある。本発明により調製され且つ下記に説明する
HEPES緩衝溶液は、約２〜4ppmの燐酸イオン
を含有することが判明した。さらに、本発明によ
り調整され且つ下記に説明するグルタルアルデヒ
ド溶液は、いくつかの製造業者によつては安定化
剤として使用される燐酸イオンを約２〜23ppm含
有する。このような残留量もしくは微量の燐酸塩
は本発明では無視し得る。本発明によれば、実質
的に燐酸塩を含有しない溶液が特に好適である。 カルシウム沈着を促進する燐酸塩雰囲気下に移
植前の組織を置くことを避けるほか、組織に対し
非破壊性もしくは非不安定化性を有する溶液を使
用するのが好適である。例えば、ホルムアルデヒ
ドの１％水溶液で固定された心臓弁はラツトに移
植後カルシウム沈着を呈しないのに対し、ホルム
アルデヒドの１％PBS溶液で固定した同じ心臓
弁は同じ時間内に著しいカルシウム沈着を呈する
ことが判明した。しかしながら、ホルムアルデヒ
ド水溶液で処理された弁は、約１ケ月後に相当な
変性を示した。水性ホルムアルデヒドでの弁の処
理は、燐酸塩が存在しないにも拘らず移植後の組
織の安定化に影響を及ぼし、従つて回避すべきで
ある。 本発明の燐酸塩欠乏溶液は蒸留水，緩衝溶液，
組織適合性組成物、例えば食塩水、生理食塩水ま
たはこれらの組合せ、例えば緩衝生理食塩水溶液
を包含する。好適実施例において、燐酸塩欠乏溶
液は非緩衝生理食塩水溶液であるが、特に好適な
具体例においてこれは緩衝塩溶液である。これら
全ての溶液において、組織安定化PH範囲すなわち
組織成分に対し悪影響のないPH範囲内で操作する
のが好適である。好適PH範囲は約7.0〜約7.6であ
り、特に好適なPH範囲は約7.1〜〜約7.4である。
本発明で最も好適なPHは7.3である。 本発明の一実施例で使用される緩衝液は安定な
ものが好ましく、安定化方法に対し相互に緩衝し
たりせず、さらに、特に組織の固定の際に許容PH
を維持するのに充分な緩衝能力を有するものであ
る。適当な緩衝液およびその濃度の選択は特定の
組織調製条件に依存し、その条件は製造業者によ
り異なる。本発明による好適緩衝液は硼酸塩，炭
酸塩，重炭酸塩，カコジル酸塩（動物において非
毒性）の緩衝液およびその他の合成，人造もしく
は有機の緩衝液、例えばHEPES（Ｎ−２−ヒド
ロキシエチルピペラジン−N′−２−エタンスル
ホン酸），MOPS（モルホリンプロパンスルホン
酸）およびPIPES（１，４−ピペラジンジエタン
スルホン酸）を包含する。HEPES緩衝液で調製
された組織は移植後のカルシウム沈着を有利かつ
顕著に減少させ、従つてこの緩衝液は本発明にお
いて特に好適であることが判明した。 本発明において、燐酸塩欠乏溶液中の緩衝塩濃
度は、主として燐酸塩欠乏雰囲気下に組織を維持
するか、または組織中に既存する燐酸塩を効果的
に交換し同時に溶液のPHを調節するように選択さ
れる。この緩衝塩の量は、単独においても或いは
例えば塩溶液のような溶液と組合せても、燐酸塩
欠乏環境下に浸漬組織を効果的に導入または維持
するような量で使用するのが重要である。好適実
施例において約0.001〜約0.10MのHEPES濃度を
有する緩衝液が使用される。さらに好適な実施例
において約0.002〜約0.050MのHEPES濃度を有
する緩衝液が使用される。グルタアルデヒド固定
に対し特に好適な緩衝液は、約0.02MのHEPES
濃度を有するものである。 好ましくは、本発明により使用される緩衝溶液
もしくは非緩衝溶液は、グルタルアルデヒドのよ
うな固定剤により生起される組織安定化過程を阻
害してはならない。すなわち、固定剤と反応した
り、或いは固定剤による組織の適切な固定化を妨
げてはならない。例えば、グルタアルデヒドのア
ルデヒド基と反応し組織の正常な安定化過程をも
阻害する、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン（トリス）のような一級及び二級アミンを含
有する緩衝塩がある。トリスのような緩衝塩は実
質上燐酸塩を含有しないが、移植後の組織の安定
化に悪影響を及ぼすので避けるべきである。 本発明の一実施例によれば、生物学的組織を燐
酸塩欠乏もしくは実質的に燐酸塩を含有しない溶
液に短期間露呈してもカルシウム沈着の減少には
有効でない。本発明の一実施例によれば、いずれ
かの工程で組織と燐酸塩との接触を断つた時点か
ら移植前の時点まで、生物学的組織を実質的に燐
酸塩が欠乏した溶液中に維持せねばならない。例
えば、剔出後及びシツピング（輸送）中に燐酸塩
欠乏溶液或いは実質的に燐酸塩を含まない溶液で
処理された豚組織に対して、調製物の固定化段階
及び後固定段階でカルシウム沈着維持溶液を使用
すればかなりのカルシウム沈着を示すことが判明
した。一方、剔出後及びシヨツピング中にカルシ
ウム沈着促進溶液であるPBSで処理された組織
に対して、調製物の固定化段階及び後固定段階で
実質的に燐酸塩を含まない溶液を使用すれば、カ
ルシウム沈着は減少することが判明した。剔出
後，シツピング中，固定化中，固定後の保存およ
び殺菌段階で、実質的に燐酸塩を含有しない溶液
で組織を処理するとカルシウム沈着の低下は最大
である。 本発明の一実施例によれば、後固定期間中、す
なわち固定後の例えばホルムアルデヒド中での保
存及び殺菌期間から移植直前までの間、生物学的
組織を燐酸塩欠乏溶液中に維持するのが好適であ
る。特に好ましくは、固定化中、生物学的組織を
実質的に燐酸塩欠乏溶液と接触させ且つこの組織
を移植直前の時点まで該燐酸塩欠乏溶液と接触さ
せ続ける。好ましくは、燐酸酸塩欠乏溶液は固定
化用溶液の成分である。特に剔出直後の組織を燐
酸塩欠乏溶液と接触させ、且つシツピング，固定
化，固定後から移植直前までの保存及び殺菌中こ
の組織を燐酸塩欠乏溶液中に維持する。 好適実施例において、組織は固定化中、固定化
用溶液の一成分である実質的に燐酸塩欠乏溶液と
接触させる。好ましくは約0.2〜約6.0重量％のグ
ルタルアルデヒド、とくに好ましくは約0.5〜0.7
重量％のグルタルアルデヒドを含有する緩衝又は
非緩衝のグルタルアルデヒド含有塩溶液が本発明
に好適である。より好適な固定化溶液は、約0.5
〜約0.7重量％のグルタルアルデヒドを含有する
緩衝塩溶液から成つている。実質的に燐酸塩を含
有しない固定化溶液は、約0.625重量％のグルタ
ルアルデヒドを含有するPH約7.1〜約7.5で0.02M
のHEPES緩衝塩溶液から成り、これは移植後の
カルシウム沈着を低下させるのに有効であり、従
つて本発明の特に好適な具体例である。 さらに、例えば約0.01〜0.02MのPBSのような
カルシウム沈着を促進する燐酸塩量の存在下でシ
ツピングされた及び／又は固定化された生物学的
組織は、燐酸塩を除去し、かくして本発明により
移動組織のカルシウム沈着を減少させもしくは緩
和させるべく、移植前に燐酸塩欠乏溶液で充分に
洗浄し或いはその他の方法で処理する。移植前に
カルシウム沈着促進量の燐酸塩を含有する移植可
能な組織を洗浄しまたは処理するには、実質的に
燐酸塩を含有しない溶液を用いて行なうのが好適
である。 本発明のもうひとつ別の実施態様によれば、移
植前に二価陽イオンで処理され且つこのイオンと
接触させ続けた生物学的組織では、移植後のカル
シウム沈着が有利に減少又は緩和される。 組織へ加えられる二価イオン（たとえばマグネ
シウムイオン）は、組織中のカルシウム結合部位
（カルシウムが結合する部位）に対し効果的に競
合するものと思われ、特に移植後、追加のカルシ
ウム結合部位が生ずるような場合において効果的
に競合すると思われる。グルタルアルデヒド−
PBSでの固定後の組織中にマグネシウムイオン
のような二価イオンの量が増加すると、長期に亘
りカルシウム沈着が減少もしくは緩和するのに対
して、多くの二価陽イオンを含むグルタルアルデ
ヒド−PBS中で固定された組織を追加量のカル
シウム沈着促進性燐酸塩に露呈させると、カルシ
ウム沈着の低下または緩和を示さない。かくし
て、本発明によれば、二価陽イオンで処理された
組織は、このイオン処理前又は処理中に燐酸塩欠
乏溶液と接触させ続ける必要はないが、組織を二
価イオンでの処理後から移植前まで燐酸塩欠乏溶
液中に維持するのが好適である。 本発明によれば、組織内のカルシウム結合部位
に対し効果的に競合する二価イオンは全てカルシ
ウム沈着を減少させることが明らかになつてい
る。従つて使用されるのに好ましい二価陽イオン
Ba，Mg，Sr，Cu，Zn，Ag，及びHgのイオン
である。本発明によつて、移植前に組織をあらか
じめBa，Mg，Srイオンによつて処理するとカル
シウム沈着が効果的に減少することが確認されて
いる。本発明ではMgイオンが好適に使用されて
いる。 本発明の好適実施例において、マグネシウムイ
オン、マグネシウム塩溶液、特に好ましくは塩化
マグネシウム（MgCl2）硫酸マグネシウム
（MgSO4）及び炭酸マグネシウム（MgCO3）の
ような水溶性塩溶液から得られるものである。特
に好適な実施例において、マグネシウム塩は移植
後の組織のカルシウム沈着を減少または緩和する
のに有効な量のマグネシウムイオンを含有する。
マグネシウムイオンの濃度及びそれと組織との接
触時間は変化し得るが、組織を有効量のこのイオ
ンを含有する溶液で実際上飽和するのが好適であ
る。 本発明によれば、組織と接触させるマグネシウ
ムイオンのような二価の陽イオンの有効量とは、
或る種のPBS，平衡生理食塩水溶液及び血漿中
に含まれる量よりも多い量であると考えられる。
通常のPBS溶液は一般に0.001重量％程度のマグ
ネシウムイオンを含有し、平衡生理食塩水溶液で
は0.002重量％程度であり、血漿中における上限
は約0.003重量％程度である。マグネシウムイオ
ンの好適量は、約0.003〜約0.004重量％を越える
量である。本発明において有用であると考えられ
るマグネシウムイオンの最大量は、等張溶液を得
るのに必要とされる量である。約0.03％のマグネ
シウムイオンを含有する溶液で組織を飽和させる
と、組織のカルシウム沈着が有効に減少する。こ
の飽和は、マグネシウムイオン0.03重量％に相当
する塩化マグネシウムの0.26重量％溶液中に組織
を浸漬することにより行なわれる。通常血漿中に
存在するマグネシウムイオンを約0.003％以上含
んでいる平衡生理食塩水溶液よりなる溶液は有効
な効果を上げ、そして好適に使用される。 本発明の一実施例によれば、剔出した豚の心臓
弁膜組織をHEPES緩衝生理食塩水溶液中に入れ
てシツピングし、0.25重量％の塩化マグネシウム
と0.625重量％のグルタルアルデヒドとを含有す
るHEPES緩衝生理食塩水溶液中で固定し、0.26
重量％の塩化マグネシウムを含有するHEPES緩
衝生理食塩水溶液で洗浄し、0.26重量％の塩化マ
グネシウムと約4.0重量％のホルムアルデヒドと
を含有するHEPES緩衝生理食塩水溶液で滅菌
し、0.26重量％の塩化マグネシウムと0.625重量
％のグルタルアルデヒドとを含有するHEPES緩
衝生理食塩水溶液でゆすぎ、且つ移植の直前まで
そこに保存すると、移植後の組織のカルシウム沈
着が有利に、しかも著しく減少又は緩和する。か
くして、本発明の一実施例によれば、生物学的組
織を有効量のマグネシウムを含有するHEPES緩
衝塩水溶液にグルタルアルデヒドで固定し、且つ
この組織を移植直前まで前記HEPES緩衝生理食
塩水溶液及びマグネシウムイオンと接触させ続け
るのが好適である。 さらに本発明によれば、有効量のMgのような
二価の陽イオンを存在させずに処理した生物学的
組織を移植直前に例えば塩化マグネシウムのよう
な無菌のマグネシウム溶液で洗浄すれば、その後
のカルシウム沈着が低下する。 以下、非限定的実施例により本発明を説明す
る。 参考例 １ 剔出した豚の大動脈心臓弁組織を充分にゆす
ぎ、シツピングし、0.625重量％のグルタルアル
デヒドで固定化し、約４％のホルムアルデヒドで
滅菌し、約４〜25℃で保存した。これらの操作は
全て、0.885重量％の塩化ナトリウムを含有し且
つPH7.3の燐酸塩欠乏等張（285±15ミリオスモ
ル）溶液の存在下で行ない、移植直前に留グルタ
ルアルデヒドを除去すべく生理食塩水中で洗浄
し、そして成長中のうさぎに移植した。弁組織を
６週間まで１週間毎に取出した。取出し後、組織
のカルシウム沈着度を原子吸収分析を用いて乾燥
組織中のカルシウムの重量％を定量測定すること
により判定し、またホン・コサ（Von Kossa）
法により着色した組織切片のカルシウム沈着度を
観察することにより組織学的に評価した。 洗浄（リンス）し、シツピングし、0.625重量
％のグルタルアルデヒドで固定し、約４％のホル
ムアルデヒドで滅菌し、約４〜25℃にて保存し
（これらの操作は全て、0.02Mの燐酸塩と0.885重
量％の塩化ナトリウムとを含有するPH7.3（0.02M
PBS）の等張溶液の存在下で行なつた）、移植直
前に残留グルタアルデヒドを除去すべく塩溶液で
洗浄し、そして成長中のうさぎに移植した心臓弁
組織についても、同様にしてそのカルシウム沈着
度を評価した。 組織学的結果及び定量結果から、燐酸塩欠乏溶
液で処理した移植心臓弁膜組織のカルシウム沈着
度が、0.02MのPBSで処理された心臓弁膜組織に
比較して明らかに低いことが認められた。 なお、上記のホン・コサ（Von Kossa）によ
るカルシウム染色法は、スライド上に載せたパラ
フインで覆つた組織切片を用いてそこに存在する
カルシウムを染色する技術であり、カルシウム塩
沈着は黒褐色に見え、核は赤、細胞質は明るいピ
ンクになる。 この技術の詳細については、 Luna，Lee C.Manual of Histologic Stining
Methods of the Armed Forces Institute
ofPathology. McGraw−Hill book
Company1968，176−177. Sheehan，Deana C.Theory and Practice of
Histotechnology.Battelle Press 1980，217−
218. を参照されたい。 また、上記原子吸収分析の結果（燐酸塩含有の
場合）を第１図のグラフに示す。参参考例 ２ 参考例１と同様実験を行なつたが、ただし組織
を成熟うさぎに移植し、６ケ月間１ケ月毎に取出
した。 同様に、組織学的検査結果及び定量結果から、
燐酸塩欠乏溶液で処理した移植心臓弁組織のカル
シウム沈着度が0.02MのPBSで処理された心臓弁
膜組織に比較して顕著に低いことが認められる。 なお、燐酸塩含有の場合の原子吸収分析の結果を
第２図に示す。 参考例 ３ 参考例２と同様な実験を行なつたが、ただし洗
浄及びシツピング中に使用した燐酸塩欠乏溶液に
はさらに0.54g／ｌのHEPESナトリウム塩を含有
させ、固定化，保存及び滅菌の際に使用した溶液
にはさらに5.83g／のHEPESナトリウム塩を含
有させた。 ここでも、組織学的検査結果及び定量結果か
ら、燐酸塩欠乏溶液で処理した移植心臓弁膜
（valvu−lar）組織のカルシウム沈着度が0.02M
のPBSで処理された心臓弁膜組織に比較して低
いことが認められた。 実施例 １ 参考例１と同様な実験を行なつたが、ただし洗
浄及びシツピング中に使用した燐酸塩欠乏溶液に
はさらに0.54g／のHFPESナトリウム塩を含有
させ、固定化，貯蔵及び滅菌の際に使用した溶液
には5.39g／のHEPESナトリウム塩を含有さ
せ、固定化，保存及び滅菌中に使用した溶液には
さらに2.6g／のMgCl2・6H2Oを含有させた。 ここでも、組織学的検査結果及び定量結果か
ら、燐酸塩欠乏溶液で処理した移植心臓弁膜組織
のカルシウム沈着度は0.02MのPBSで処理された
心臓弁膜組織に比較して顕著に低いことが認めら
れた。 なお、原子吸収分析の結果を第１図に示す。 実施例 ２ 実施例１と同様な実験を行なつたが、ただし組
織を成熟うさぎに移植し、６ケ月間１ケ月毎に取
出した。 組織学的検査結果及び定量結果から、燐酸塩欠
乏溶液で処理した移植心臓弁膜組織のカルシウム
沈着度は0.02MのPBSで処理された心臓弁膜組織
に比較して長期間顕著に低いことが認められた。 なお、原子吸収分析の結果を第２図に示す。 参考例 ４ 参考例１と同様な実験を行なつたが、ただし燐
酸塩欠乏溶液にさらに0.5Mのカコジル酸塩緩衝
液を含有させ、且つ心臓弁膜組織を１週間及び２
週間後に取出した。さらに、0.012Mの燐酸塩と
0.885重量％の塩化ナトリウムとを含むPH7.3
（0.012M PBS）の溶液を移植前に使用して、カ
ルシウム沈着度を同様に評価した。 組織学的結果から、燐酸塩欠乏溶液で移植心臓
弁膜組織を処理すると0.012MのPBSで心臓弁膜
組織を処理した場合に比較して１週間後カルシウ
ム沈着を僅かに低下させることが認められた。そ
の後、緩徐なカルシウム沈着が観察された。 参考例 ５ 参考例４と同様な実験を行なつたが、ただし
0.1Mの硼酸塩緩衝液をカコジジル酸塩緩衝液の
代りに使用した。 組織学的結果は、参考例４と同様であつた。 実施例 ３ 参考例５と同様な実験を行なつたが、ただし比
較用溶液は燐酸塩欠乏でなく、固定，保存及び滅
菌用溶液はHEPES緩衝液の代りに0.02MのPBS
を用いた。 組織学的検査結果及び定量結果から、燐酸塩を
含有する塩化マグネシウム溶液で移植心臓弁膜組
織を処理すると塩化マグネシウムなしで心臓弁膜
組織を処理した場合に比較してカルシウム沈着が
低下していることが認められた。 参考例 ６ 参考例３と同様な実験を行なつて、移植後にお
ける組織の状態を評価した。 分析結果から、収縮温度、ニンヒドリン反応
値，酸性ムコ多糖類浸出物中の浸出可能なウロン
酸量，プロナーゼ消化に対する組織の安定性，組
織学的染色，アミノ酸分析，透過型電子顕微鏡に
より評価される超構造または水分含量において顕
著な差はないことが認められる。 参考例 ７〜19 剔出した豚の動脈心臓弁膜組織を燐酸塩欠乏溶
液又は燐酸塩含有溶液で、ラツトへの移植前の
種々の処理段階（固定前，グルタルアルデヒド固
定中および固定後）に於いて処理して、各処理段
階でもたらされるカルシウム沈着の低減度を測定
した。 下記表の結果は移植後２ケ月後の結果を要約し
ている。表中、Gpは0.02MのPBS中でグルタルア
ルデヒド処理した組織、FHOは水性ホルムアルデ
ヒド処理した組織、G水は水性グルタルアルデヒ
ド処理した組織、Fpは0.02MのPBS中でホルムア
ルデヒド処理した組織、GHEPESは0.002Mの
HEPES中でグルタルアルデヒド処理した組織、
G炭酸塩は炭酸塩緩衝液中でグルタルアルデヒド
処理した組織を夫々示し、塩溶液／HEPESは
0.002MのHEPES緩衝塩溶液、BSSは平衡塩溶液
を夫々示す。 【表】 実施例 ４ 実施例１と同様な実験を行なつたが、MgCl2・
6H2Oの代わりに2.2g／のBaCl2・2H2Oを使用
した。 得られた結果から、BaがMgと同様にカルシウ
ム沈着に対して有効であることが認められた。 実施例 ５ 実施例１と同様な実験を行なつたが、MgCl2・
6H2Oの代りに2.3g／のSrCl2・2H2Oを使用し
た。 得られた結果から、SrがMgと同様にカルシウ
ム沈着に対して有効であることが認められた。 もちろん本発明は記載した具体例に限定され
ず、本発明の思想を逸脱することなく当業者は
種々の改変をなし得る。
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