JPH03197475A - 新規なベンズアントラセン化合物およびその製造法 - Google Patents

新規なベンズアントラセン化合物およびその製造法

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JPH03197475A
JPH03197475A JP1336256A JP33625689A JPH03197475A JP H03197475 A JPH03197475 A JP H03197475A JP 1336256 A JP1336256 A JP 1336256A JP 33625689 A JP33625689 A JP 33625689A JP H03197475 A JPH03197475 A JP H03197475A
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JP
Japan
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substance
formula
culture
compound
benzanthracene
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JP1336256A
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Shunji Senda
千田　俊二
Haruo Seto
治男 瀬戸
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Sanofi Aventis KK
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Hoechst Japan Ltd
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P15/00—Preparation of compounds containing at least three condensed carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なペンズアントラセンイヒ金物およびその
製造法に関するものであり、この化合物は抗腫瘍性抗生
物質として有用なものである。
〔従来の技術〕
従来、ヘンズアントラセン系抗生物質としては、例えば
、次式で示されるＸ−１４８８０（Ｊ、ｏｆ　Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔ。
３５１６２７（１９８２）、井１．２７０　（１９８５
））、　ＳＦ　２３１５　Ｂ　（Ｊ。
ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、４１８３５．．８４３　（１
９８８））等が知られている。
０ＣＲ３０Ｈ で示されるベンズアントラセン化合物を生産する菌を培
地に培養し、培養物から上記化合物をＯＣＲ，ＯＨ 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明は、上記公知の物質とは異なる、新規なそして抗
腫瘍抗生物質として有用なベンズアントラセン化合物お
よびその製造法を提供するという課題を解決したもので
ある。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らは、ストレプトミセス属の菌が生産する生理
活性物質について種々検討したところ、ストレプトミセ
ス属に属する特定の菌株が、マウスの白血病細胞ＬＬ２
１０の増殖を阻害する物質を生産していることを見出し
、その有効成分を単離することに成功した。さらに本発
明者らは、この有効成分の性質を検討した結果、既知の
物質とは異なる新規物質であることを見出し、この有効
物質の構造を下記式１ ％式％ と決定し、かつこの有効物質すなわち下記式１で示され
るベンズアントラセン化合物を６８３物質と命名した。
本発明の６８３物質は下記の理化学的性質を有する。
（１）色及び形状：白色粉末 （２）元素分析値：炭素６７．０４％、水素５．７１％
、窒素０％ （３）分子量：３５６ （４）分子式：　ＣｚｏＨｚｏＯａ （５）融点：　２０４−２０６°Ｃ（分解）（６）比旋
光度：＋１７０°（ｃ　＝０．０２３、メタノール）（
７）紫外線吸収スペクトル　λｍａｘ　ｎｍ　（ε）：
メタノール溶液中２８２ｎｍ　（７，４３０）、２９５
ｎｍ　（ショルダー、６．５００） （８）赤外線吸収スペクトル：第１図に示す通りである
。
（９）水素核磁気共鳴スペクトル：第２図に示す通りで
ある。
（１０）炭素核磁気共鳴スペクト月パ第３図に示す通り
である。
なお、６８３物質のＮＭＲスペクトルは上記Ｘ−１４８
８１０のそれと類僚しており、構造上、これと同様の骨
格をもつことが推測された。しかし、Ｘ−１４８８１Ｄ
のＨ−ＭＮＲスペクトル上の２．４７ｐｐｍ（１２計Ｈ
）及び４．１０ｐｐｍ（６ａ−ＯＨ）のシグナルが６８
３物質の同スペクトル上にはなく、又Ｘ−１４８８１０
の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル上の４８．２ｐｐｍ（Ｃ−
１２ａ）のシグナルが６８３物質の同スペクトル上には
なく、別に６７．６ｐｐｍシグナルが存在することから
、６８３物質はＸ−１４８８１Ｄのエポキシ体であるこ
とが推測された。
そして６８３物質の全体の構造は数種のＮＭＲ推定法を
用いて上記式１に決定した。
本発明は更に、ストレゾ１〜ミセス属に属する６８３物
質生産菌を培養し、その培養物から６８３物質を採取す
ることを特徴とする６８３物質の製造法である。本発明
で使用される６８３物質生産菌はその培養物中に採取す
る十分な量の６８３物質を生産する能力を有する菌であ
ればいかなるものであっても良い。
本発明に使用される新抗生物質６８３物質生産菌の一例
としては、ストレプトミセス属に属する￥８３、３０６
８３株があり、本菌株の菌学的性状は次の通りである。
（１）形態的特徴 基生菌糸は長く伸長する。
オートミール寒天上やグリセリン・アスパラギン寒天上
で気菌糸を良く着生し、胞子形成も豊富である。気菌糸
上の胞子連鎖は主として直線状となる。
（２）各種培地上の生育状態 Ｙ−８３，３０６８３株の各種培地上の生育状態は、次
表に示す通りである。
（木頁以下余白） ■　メラニン様色素の生成：陽性 （４）炭素源の利用性（ＰｒｉｄｈａｍとＧｏｔｔｌｉ
ｂの基礎培地を使用） （３）生理的性質 ■　生育温度範囲 スターチ・無機塩寒天培地において、２０°Ｃ〜４０°
Ｃの温度範囲で生育し、２７°Ｃ〜３７°Ｃで良好に生
育する。１５°Ｃ１５０°Ｃでは生育しない。
■　ゼラチンの液化：陽性 ■　スターチの加水分解：陽性 ■　硝酸塩の還元：陰性 ■　脱脂乳のペプトン化：陽性 脱脂乳の凝固：陰性 なお、上記Ｙ−８３．３０６８３株は、通商産業省工業
技術院微生物工業技術研究所に微工研菌寄第１１１４６
号（ＦＥＲＭ　Ｐ−１１１４６）として寄託されている
。
本発明において使用菌としては、上記Ｙ−８３．３０６
８３株およびその変異株（自然発生的な変異株、または
紫外線やＸ線、ニトログアニジンなどの薬品等で人工的
に変異した変異株）ばかりでな（、ストレプトミセス属
に属し本発明の６８３物質を生産する菌はすべて用いる
ことができる。
本発明において、使用菌の培養は、通常の放線菌が利用
しろる栄養物を含有する培地で培養することができる。
培地の炭素源としては、グルコース、水あめ、グリセリ
ン、デキストリン、シュークロース、澱粉、糖蜜、動・
植物油等が使用できる。肉エキス、ペプトン、酵母エキ
ス、アンモニウム塩類、硝酸塩類、尿素等が使用できる
。その他、必要に応じて、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム、鉄、マンガン、コバルト、銅、
塩素、燐酸、硫酸、あるいは、他のイオンを生成しうる
無機塩類等を培地に添加することができる。
本発明において、培養は好気的条件下で行なわれ、通常
用いられる好気培養法、例えば、往復または回転振盪培
養法、通気攪拌培養法、固体培養法が用いられる。培養
中消泡を必要とするときはシリコンオイル、界面活性剤
などの消泡剤を通常０．１−０．０１％の範囲で培地中
に添加する。培養は、通常２０−３７°Ｃ１好ましくは
、２６−３０°Ｃで行なわれる。本発明の６８３物質は
、培地や培養温度によって異なるが、振盪培養、通気攪
拌培養とも通常２１０日間の培養でその蓄積が最高に達
する。
６８３物質は、かくして得られた培養液および培養菌体
から、常法に従い、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィ
ー、再結晶化等により処理して単離、精製することがで
きる。
〔発明の効果〕
本発明の６８３物質およびそれと構造が類似しているＸ
−１４８８１０において、マウスの白血病細胞Ｌ１２１
０の懸濁液（１×１０６個／ｍｕ）の増殖を阻止する半
価値（Ｉ　Ｃｓｏ）は、それぞれ、次のようであった。
ＩＣ５ｏ（μｇ７ｍＲ＞ ６８３吻質　　　　　　３ Ｘ−１４８８１Ｄ　　　　＞１００ 以上の抗腫瘍性試験の成績より、６８３物質は、すぐれ
た抗腫瘍性効果を示すことが明らかである。
上記化合物は、そのまま又は担体と共に、もしくは抗体
やポリマー等に結合させた結合体として抗がん剤として
利用することができる。
０ 〔実施例］ 以下本発明の実施例を示すか、以下の実施例は本発明を
限定するものではない。
種培地として、第１表に示す培地を用いた。また、生産
培地として、第２表に示す培地を用いた。
なお、滅菌前にｐＨをすべてｐＨ７，３に調製して使用
した。
第１表 大豆粉 グルコース 酵母エキス 塩化ナトリウム 炭酸カルシウム リン酸２水素カリウム 硫酸マグネシウム７水和物 硫酸第１鉄７水和物 硫酸亜鉛７水和物 硫酸マンガン１水和物 硫酸銅５水和物 １％ ２％ ０．５％ ０．５％ ０．２％ ０．０５％ ０．０２５％ ０．００２％ ０．００１％ ０．０００５％ ０．０００２％ 塩化コバルト６水和物 第２表 グリセリン グルコース トリプトン 塩化ナトリウム 炭酸カルシウム リン酸２水素カリウム 硫酸マグネシウム７水和物 硫酸第１鉄７水和物 硫酸亜鉛７水和物 硫酸マンガン１水和物 硫酸銅５水和物 塩化コバルト６水和物 モリブデン酸アンモニウム４水和物 ０．０００１％ １．５％ １％ ０．５％ ０．５％ ０．２％ ０．０５％ ０．０２５％ ０．００２％ ０．００１％ ０．０００５％ ０．０００２％ ０．０００１％ ｏ、ｏｏｏｏｉ％ 前記種培地１００雁を分注した５００ｍｆｆ用三角フラ
スコを１２１°Ｃて２０分間滅菌し、これにＹ　−８３
、３０６８３株の斜面培養の１−２白金耳を接種し、２
７°Ｃで４１ ２ 日間振盪培養し、種培養とした。あらかじめ１２１°Ｃ
で２０分滅菌した４Ｌの生産培地を含む７Ｌ容ジャーフ
ァーメンタ−に、前記の種培養２００戚を接種し培養を
開始した。培養は、毎分通気量５Ｌ、毎分回転数２００
回転、２７°Ｃで行ない、必要に応じて消泡剤（ドイツ
ヘキスト社製、デスモフェン（ｄｅｓｍｏｐｈｅｎ）ク
イプロ３００）を添加した。５日間培養後、培養液を集
め、遠心分離機で菌体を分離した。
集めた菌体をアセトン−メタノール１：１混液に室温で
２４時間浸漬後、濾過により、菌体抽出液を得た。これ
を減圧上濃縮し、ｐＨ６，５に調製後、酢酸エチルで抽
出した。この酢酸エチル層を減圧で濃縮後、室温で２４
時間放置することにより有効成分が沈澱の形で得られた
。この沈澱物を濾過により集め、ジメチルスルフォキサ
イドに溶解し、メタノール水１：１混液で希釈後、カラ
ムとしてＵｎｉｓｉｌ　Ｑ　Ｃｌ８（ガスクロ工業社製
、２２．２　Ｘ　３００ｍｍ、粒径５μｍ）を用いた分
取高性能液体クロマトグラフィーに供した。溶出液中、
有効成分を含む画分を減圧上濃縮乾固し、精製された６
８３物質約８．０ｍｇを得た。
【図面の簡単な説明】
第１図は６８３物質の臭化カリウム上による赤外線吸収
スペクトルであり、第２図は６８３物質のＤＭＳＯ−ｄ
６溶液中で測定した水素核磁気共鳴スペクトルであり、
第３図は６８３物質のＤＭＳＯ−ｄａ溶液中で測定した
炭素核磁気共鳴スペクトルである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記式１ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・１ で示されるベンズアントラセン化合物。 ２、ストレプトミセス属に属し、下記式１ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・１ で示されるベンズアントラセン化合物を生産する菌を培
    地に培養し、培養物から上記化合物を採取することを特
    徴とするベンズアントラセン化合物の製造法。
JP1336256A 1989-12-17 1989-12-27 新規なベンズアントラセン化合物およびその製造法 Pending JPH03197475A (ja)

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IE468090A IE904680A1 (en) 1989-12-27 1990-12-21 New benzanthracene compound and a process for preparing the¹same
CA002032972A CA2032972A1 (en) 1989-12-27 1990-12-21 Benzanthracene compound and a process for preparing the same
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995026960A1 (fr) * 1994-04-01 1995-10-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Substance physiologiquement active ei-1507

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995026960A1 (fr) * 1994-04-01 1995-10-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Substance physiologiquement active ei-1507

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KR910012257A (ko) 1991-08-07
IE904680A1 (en) 1991-07-17
EP0435221A2 (en) 1991-07-03
CA2032972A1 (en) 1991-06-28

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