JPH03173898A - 細菌コラゲナーゼの禁止剤として有用な新規ペプチド誘導体 - Google Patents
細菌コラゲナーゼの禁止剤として有用な新規ペプチド誘導体Info
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Treatment And Processing Of Natural Fur Or Leather (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
企呈上旦机址分立
本発明は、亜鉛金属プロテアーゼのクラスに属する細菌
コラゲナーゼの禁止剤として有用な新規ペプチド誘導体
に関するものである。
コラゲナーゼの禁止剤として有用な新規ペプチド誘導体
に関するものである。
更に詳細には、本発明は上記コラゲナーゼの活性部位の
亜鉛原子と強力に相互反応可能なホスホンアミドキレー
ト基を有するポリペプチドの誘導体に関するものである
。
亜鉛原子と強力に相互反応可能なホスホンアミドキレー
ト基を有するポリペプチドの誘導体に関するものである
。
k来夏枝先
コラーゲンは多細胞真核生物の細胞外マトリフクスの主
成分である。従ってコラーゲンは皮膚、腓、骨、軟骨お
よび組織の主構成成分であり、そして人体の全たん白質
の約40%を占める。
成分である。従ってコラーゲンは皮膚、腓、骨、軟骨お
よび組織の主構成成分であり、そして人体の全たん白質
の約40%を占める。
コラーゲン分子はほとんどのプロテアーゼの作用に対し
て非常に強い抵抗力を有するが、これに特異性のあるプ
ロテアーゼ、すなわちコラゲナーゼによっては分解され
てしまう。
て非常に強い抵抗力を有するが、これに特異性のあるプ
ロテアーゼ、すなわちコラゲナーゼによっては分解され
てしまう。
これまで2種類の異なるクラスのコラゲナーゼが同定さ
れており、そしてこれらはコラーゲン分子におけるその
切断特異性により特定される。この内第1のコラゲナー
ゼクラスは高等生物のコラゲナーゼから戊るものであり
、これらコラゲナーゼはGly−+1e又はGly−L
eu対を含有するペプチド結合を加水分解する。一方、
その第2のクラスは細菌コラゲナーゼから成るものであ
り、これらは配列X−Glyを有するすべてのペプチド
結合を組織的に加水分解し、そして一般にすべてのコラ
ーゲン分子を分解する。
れており、そしてこれらはコラーゲン分子におけるその
切断特異性により特定される。この内第1のコラゲナー
ゼクラスは高等生物のコラゲナーゼから戊るものであり
、これらコラゲナーゼはGly−+1e又はGly−L
eu対を含有するペプチド結合を加水分解する。一方、
その第2のクラスは細菌コラゲナーゼから成るものであ
り、これらは配列X−Glyを有するすべてのペプチド
結合を組織的に加水分解し、そして一般にすべてのコラ
ーゲン分子を分解する。
細菌コラゲナーゼは亜鉛金属プロテアーゼのクラスに属
し、そしてその基質のペプチド結合の加水分解反応に直
接関与する活性部位に亜鉛原子が存在し、この亜鉛原子
の存在故にこれら酵素に対する競合禁止剤の開発が可能
である。この様な禁止剤はペプチドの誘導体であって、
これらは酵素の結合剤部位と特異的に相互反応する機能
を有するペプチド部分と、その活性部位の亜鉛原子と強
力に相互反応するキレート基とを有している。
し、そしてその基質のペプチド結合の加水分解反応に直
接関与する活性部位に亜鉛原子が存在し、この亜鉛原子
の存在故にこれら酵素に対する競合禁止剤の開発が可能
である。この様な禁止剤はペプチドの誘導体であって、
これらは酵素の結合剤部位と特異的に相互反応する機能
を有するペプチド部分と、その活性部位の亜鉛原子と強
力に相互反応するキレート基とを有している。
近年になって、亜鉛プロテアーゼ群に特異的なこの酵素
−基質相互反応モデルから、重要な薬理的性質を有する
強力な禁止剤の開発が可能となって来た。例えば、エン
セフアリナーゼとその変換酵素の禁士剤があり、例えば
ThorseLt等の’Proc。
−基質相互反応モデルから、重要な薬理的性質を有する
強力な禁止剤の開発が可能となって来た。例えば、エン
セフアリナーゼとその変換酵素の禁士剤があり、例えば
ThorseLt等の’Proc。
Natl、Acad、Sci、USA J第79巻(1
982年)第2176−2180真に記載のものが挙げ
られる。しかしながらこれらの化合物は細菌コラゲナー
ゼに対しては非常に弱い活性しか持っていない。このこ
とはこれら3種の亜鉛プロテアーゼ(エンセフアリナー
ゼ、変換酵素および細菌コラゲナーゼ)の各々はそれぞ
れ異なる特異性を有することから説明出来る。
982年)第2176−2180真に記載のものが挙げ
られる。しかしながらこれらの化合物は細菌コラゲナー
ゼに対しては非常に弱い活性しか持っていない。このこ
とはこれら3種の亜鉛プロテアーゼ(エンセフアリナー
ゼ、変換酵素および細菌コラゲナーゼ)の各々はそれぞ
れ異なる特異性を有することから説明出来る。
細菌コラゲナーゼについては、その近年の研究によりこ
れまでに確立された仮説に基づいてこの種のクラスのプ
ロテアーゼについてもキレート基すなわちチオール、ケ
トン又はホスホルアミドを有する環ペプチド禁止剤を作
成することが出来ることがわかって来た。
れまでに確立された仮説に基づいてこの種のクラスのプ
ロテアーゼについてもキレート基すなわちチオール、ケ
トン又はホスホルアミドを有する環ペプチド禁止剤を作
成することが出来ることがわかって来た。
例えば、YoLakis等(’1Eur、 J、Bio
chem、 J第160巻、413−418頁(198
6年)、およびrlEurJ、Biochem、 」第
172S、761−766Q (1988年))は化合
物1ts−C)12−CHz−Co−Pro−Argお
よび03−CI12CI!、−Co−Pro−Warが
AchromobacLer iophagusおよび
CIosLridiuw histolyticu−に
より産生されるコラゲナーゼを抑制することを立証した
。ここで彼らにより得られた該化合物の禁止定数にiは
400 X 10−”および210X10””Mである
。
chem、 J第160巻、413−418頁(198
6年)、およびrlEurJ、Biochem、 」第
172S、761−766Q (1988年))は化合
物1ts−C)12−CHz−Co−Pro−Argお
よび03−CI12CI!、−Co−Pro−Warが
AchromobacLer iophagusおよび
CIosLridiuw histolyticu−に
より産生されるコラゲナーゼを抑制することを立証した
。ここで彼らにより得られた該化合物の禁止定数にiは
400 X 10−”および210X10””Mである
。
又、Ga1ardy等(r Biochemistry
J第22巻、19号、4556−4561真(198
3年)および米国特許第4.556,034号)は、ホ
スホリル基を有するジペプチドおよびトリペプチドがC
lostridium histolyticumのコ
ラゲナーゼを抑制することを立証した。
J第22巻、19号、4556−4561真(198
3年)および米国特許第4.556,034号)は、ホ
スホリル基を有するジペプチドおよびトリペプチドがC
lostridium histolyticumのコ
ラゲナーゼを抑制することを立証した。
この場合に、最高のイソアミル化合物−potcryP
ro−Alaについてその禁止定数Kiが20X10−
bMである。しかしながらこれらのペプチドは変換酵素
のより強力な禁止剤であるために、これらはコラゲナー
ゼに対しては特異性がない。
ro−Alaについてその禁止定数Kiが20X10−
bMである。しかしながらこれらのペプチドは変換酵素
のより強力な禁止剤であるために、これらはコラゲナー
ゼに対しては特異性がない。
Mookhtiar等(rBiochemistry」
第27巻、4299−4304頁(1988年))はケ
トン機能を有するペプチド誘導体がCIostridi
u+m hisLolyticumコラゲナーゼを抑制
することを示した。この場合に、その禁止定数Kiは最
高の化合物(シンナモイル−Leu −Gly−Pro
−Arg)についてlXl0−&Mである。この様に上
記の公知の禁止剤の中にはどれも約lナノモルの禁止定
数を示すものはなかった。
第27巻、4299−4304頁(1988年))はケ
トン機能を有するペプチド誘導体がCIostridi
u+m hisLolyticumコラゲナーゼを抑制
することを示した。この場合に、その禁止定数Kiは最
高の化合物(シンナモイル−Leu −Gly−Pro
−Arg)についてlXl0−&Mである。この様に上
記の公知の禁止剤の中にはどれも約lナノモルの禁止定
数を示すものはなかった。
しよ゛と る 占
そこで他のより活性な禁止剤、特にホスホリル基を有す
る禁止剤群の中のより活性な禁止剤を見出すために更に
研究を続けた。この様な化合物の利点は、これらはコラ
ゲナーゼ、J、9?′rの遷移状態と完全に類似した状
態をとり得ることモして槌ってその酔素と非常に強力に
相互反応し得ることである。
る禁止剤群の中のより活性な禁止剤を見出すために更に
研究を続けた。この様な化合物の利点は、これらはコラ
ゲナーゼ、J、9?′rの遷移状態と完全に類似した状
態をとり得ることモして槌ってその酔素と非常に強力に
相互反応し得ることである。
更に又、チオール基を有する化合物の場合と違って、こ
れらの化合物はそのホスホリル基の両側において変形可
能であり、従って該化合物のt111性および選択性の
両方を支配する因子をより更に検討することが出来る。
れらの化合物はそのホスホリル基の両側において変形可
能であり、従って該化合物のt111性および選択性の
両方を支配する因子をより更に検討することが出来る。
fi!1fifJLi るt−めの 段従って本発明
は、これまでに知られた禁止剤よりもより強力な細菌コ
ラゲナーゼの禁止剤である新規ペプチドの誘導体に関す
るものである。
は、これまでに知られた禁止剤よりもより強力な細菌コ
ラゲナーゼの禁止剤である新規ペプチドの誘導体に関す
るものである。
すなわち本発明は下記式(1)で表わされる新規ペブナ
ド講導体を提(Jjするものである。
ド講導体を提(Jjするものである。
式中、R1はアリール基およびアラルキル基から選択さ
れた基を表わし、これらは非置換であるかあるいはその
アリール部分においてハロゲン、トリフルオロメチル基
、c、−c、アルコキシ基、CI Caアルキル基、
C,−C,アルカノイルオキシ基、02C,カルボニル
オキシアルキル基、二1−ロ基、カルボキシル基又はシ
アノ基から成る群から選択された少なくとも1つの置換
基によって置換されており、あるいはR1は式 %式% で表わされる基を表わし、ここでR’はα−アξ)酸の
側鎖を表わし、R7は単結合であるかあるいは式
(CO−CIl −N11)。
れた基を表わし、これらは非置換であるかあるいはその
アリール部分においてハロゲン、トリフルオロメチル基
、c、−c、アルコキシ基、CI Caアルキル基、
C,−C,アルカノイルオキシ基、02C,カルボニル
オキシアルキル基、二1−ロ基、カルボキシル基又はシ
アノ基から成る群から選択された少なくとも1つの置換
基によって置換されており、あるいはR1は式 %式% で表わされる基を表わし、ここでR’はα−アξ)酸の
側鎖を表わし、R7は単結合であるかあるいは式
(CO−CIl −N11)。
9
で表わされるα−アミノ酸又はペプチド由来の残基であ
って、ここでR9はα−アミノ酸の側鎖であり、nは1
〜2の整数であり、そしてR9はnがlより大きい時に
は互いに異なるものであっても良く、そして該残基とし
てのR7はそのCOによって式中のN11に粘合してお
り、R8はα−アミノ酸のN−末端をブロンクする基で
あるか、あるいは非置換であるかあるいはハロゲン、ト
リフルオロメチル基、C1C4アルコキシ基、CI
C4アルキル基、C,−C。
って、ここでR9はα−アミノ酸の側鎖であり、nは1
〜2の整数であり、そしてR9はnがlより大きい時に
は互いに異なるものであっても良く、そして該残基とし
てのR7はそのCOによって式中のN11に粘合してお
り、R8はα−アミノ酸のN−末端をブロンクする基で
あるか、あるいは非置換であるかあるいはハロゲン、ト
リフルオロメチル基、C1C4アルコキシ基、CI
C4アルキル基、C,−C。
アルカノイルオキシ基、Ct Csカルボニルオキシ
アルキル ノ基から威る群から選択した少なくとも1つの置lfi
基によって置換されたアラルキル基を表わし;R2は
式 %式% で表わされるプロリン、ヒドロキシプロリン、チアゾリ
ジンおよびデヒドロプロリンから成る群から選択したα
−アミノ酸由来の2価の残基であって、これはそのN8
部分により式中のCOに粘合しており;R1は水素原子
又はCI Caアルキル基であり:R4はCI C
sアルキル基であるかあるいはα−アミノ酸の側鎖であ
り;そして R5およびR5’は互いに同一であっても又は異なって
いても良く、それぞれ水素原子、金属、C, −C。
アルキル ノ基から威る群から選択した少なくとも1つの置lfi
基によって置換されたアラルキル基を表わし;R2は
式 %式% で表わされるプロリン、ヒドロキシプロリン、チアゾリ
ジンおよびデヒドロプロリンから成る群から選択したα
−アミノ酸由来の2価の残基であって、これはそのN8
部分により式中のCOに粘合しており;R1は水素原子
又はCI Caアルキル基であり:R4はCI C
sアルキル基であるかあるいはα−アミノ酸の側鎖であ
り;そして R5およびR5’は互いに同一であっても又は異なって
いても良く、それぞれ水素原子、金属、C, −C。
アルキル基又はベンジル基であり;
但しlitが非置換のアリール基又はアラルキル基であ
る場合には、R3は水素原子でありそしてR4はnブチ
ル基である。
る場合には、R3は水素原子でありそしてR4はnブチ
ル基である。
これらのペプチド誘導体においてそのR1をff11尺
することにより、これまでにGalardy等により得
られた禁止剤化合物(そのR1に相当する基は例えばエ
チル又はイソアミル基の様なアルキル尽である)よりも
より強力な禁止剤を得ることが出来る。
することにより、これまでにGalardy等により得
られた禁止剤化合物(そのR1に相当する基は例えばエ
チル又はイソアミル基の様なアルキル尽である)よりも
より強力な禁止剤を得ることが出来る。
この様に本発明に従ってR1としてアルコール基又はア
ラルキル基、好ましくはそのアリール部分が置換された
アラルキル そのR1とコラゲナーゼの副部位Plとの間の相互作用
が改再され、これによりより強力な禁止剤を得ることが
出来、そしてアルキル基ならびにそのアリール部分上に
導入する置換基の種類を適当に選択することによりその
活性を特別に調整することが出来る。
ラルキル基、好ましくはそのアリール部分が置換された
アラルキル そのR1とコラゲナーゼの副部位Plとの間の相互作用
が改再され、これによりより強力な禁止剤を得ることが
出来、そしてアルキル基ならびにそのアリール部分上に
導入する置換基の種類を適当に選択することによりその
活性を特別に調整することが出来る。
又、ペプチド誘導体の禁止能は、1個又は2(固のアミ
ノ酸類似体を打する式 %式% で表わされる基をホスホリル基に4人することにより高
めることが出来る。この場合、りん原子に置換している
基はアミノ酸であり従ってこれらは遷移状態のコラゲナ
ーゼ型基質の構造に極めて類似したものとなる。
ノ酸類似体を打する式 %式% で表わされる基をホスホリル基に4人することにより高
めることが出来る。この場合、りん原子に置換している
基はアミノ酸であり従ってこれらは遷移状態のコラゲナ
ーゼ型基質の構造に極めて類似したものとなる。
本文中「アリール基」とは、例えばO,SおよびNの様
なヘテロ原子を1個又はそれ以上含有していても良い複
素環式又は炭素環式芳香核を有する系を意味する。これ
らのアリール基は通常3〜IO個の炭素原子を有する。
なヘテロ原子を1個又はそれ以上含有していても良い複
素環式又は炭素環式芳香核を有する系を意味する。これ
らのアリール基は通常3〜IO個の炭素原子を有する。
アリール基の例としてはフェニル、ナフチル、フリル、
チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミ
ジル、インドリル、キノリル、オキサシリルおよびイソ
オキサシリル基を挙げることが出来る。
チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミ
ジル、インドリル、キノリル、オキサシリルおよびイソ
オキサシリル基を挙げることが出来る。
又本文中の「アラルキル基Jとはアリール基とアルキル
基とから構成される基を意味する.ここでアリール基は
上記した種類のもので良い。又アルキル基は直鎖状でも
又分枝状でも良く、そして好ましくは1〜4個の炭素原
子を有するものである。
基とから構成される基を意味する.ここでアリール基は
上記した種類のもので良い。又アルキル基は直鎖状でも
又分枝状でも良く、そして好ましくは1〜4個の炭素原
子を有するものである。
本発明においてアラルキル基はその了りー山部分上にお
いてハロゲン原子(例えばふっ素、塩素、臭素又はよう
素原子)、トリフルオロメチル基、C.−C.アルコキ
シ基、(:+ Caアルキル基、CI−C4アルカノ
イルオキシ基、C.−C.アルキル部分ををするカルボ
ニルオキシアルキル基、ニトロ基、カルボキシル基およ
びシアノ基から成る群がら選択された少なくとも1個の
置換基により置換されていても良い。
いてハロゲン原子(例えばふっ素、塩素、臭素又はよう
素原子)、トリフルオロメチル基、C.−C.アルコキ
シ基、(:+ Caアルキル基、CI−C4アルカノ
イルオキシ基、C.−C.アルキル部分ををするカルボ
ニルオキシアルキル基、ニトロ基、カルボキシル基およ
びシアノ基から成る群がら選択された少なくとも1個の
置換基により置換されていても良い。
本発明においてR1がアリール基である場合には、これ
も又同様に上記の基により置換されていても良い。
も又同様に上記の基により置換されていても良い。
本文中「αーアミノ酸Jとは通常たん白質中に作在しそ
して標準的なアミノ酸の名前で知られている20のα−
アミノ酸および類似体を言うものである。これらアミノ
酸の側鎖としては、直鎖状および分枝状アルキル社、ヒ
ドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アラルキ
ル基、アミノアルキル基、カルボキシアミドアルキル基
、メルカプトアルキル基、フェニルアルキル基、ヒドロ
キシフェニルアルキル基、グアニジノアルキル基、イミ
ダプリルアルキル基、インドリルアルキル払およびピロ
リジニル基が挙げられる。
して標準的なアミノ酸の名前で知られている20のα−
アミノ酸および類似体を言うものである。これらアミノ
酸の側鎖としては、直鎖状および分枝状アルキル社、ヒ
ドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アラルキ
ル基、アミノアルキル基、カルボキシアミドアルキル基
、メルカプトアルキル基、フェニルアルキル基、ヒドロ
キシフェニルアルキル基、グアニジノアルキル基、イミ
ダプリルアルキル基、インドリルアルキル払およびピロ
リジニル基が挙げられる。
使用可能なアミノ酸の例としては、アラニン、アルギニ
ン、アスパラギン、アスパラギン酸、ンステイン、グル
タミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロ
イシン、ロイシン、ノルロイシン、リシン、メチオニン
、フェニルアラニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、
セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリ
ン、ニトロフェニルアラニン、ホモアルギニン、チアゾ
リジンおよびデヒドロプロリンが挙げられる。
ン、アスパラギン、アスパラギン酸、ンステイン、グル
タミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロ
イシン、ロイシン、ノルロイシン、リシン、メチオニン
、フェニルアラニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、
セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリ
ン、ニトロフェニルアラニン、ホモアルギニン、チアゾ
リジンおよびデヒドロプロリンが挙げられる。
本文中「α−アミノ酸のN−末端をブロックする基」と
は、アミノ酸およびペプチドのアミノ機能をブロックす
るのに有用な全てのブロック基を意味するものであり、
例えばL−ブトキシカルボニル、ベンゾイルオキシカル
ボニル、シンナモイル、ピバロイルおよびN−(9−フ
ルオレニル−メトキシカルボニル)基が挙げられる。
は、アミノ酸およびペプチドのアミノ機能をブロックす
るのに有用な全てのブロック基を意味するものであり、
例えばL−ブトキシカルボニル、ベンゾイルオキシカル
ボニル、シンナモイル、ピバロイルおよびN−(9−フ
ルオレニル−メトキシカルボニル)基が挙げられる。
R″′およびll’5として使用可能な金属は特に薬学
的に許容される金属であって、例えばナトリウム又はリ
チウムの様なアルカリ金属が挙げられる。
的に許容される金属であって、例えばナトリウム又はリ
チウムの様なアルカリ金属が挙げられる。
本発明の第1の態様として、R1はアリール基およびア
ラルキル基から選択された基でありそしてこれらは非置
換であるかあるいはそのアリール部分においてハロゲン
、トリフルオロメチル基、CC4アルコキシ基、C,−
C.アルキル基、CI C4アルカノイルオキシ基、
CzCsカルボニルオキシアルキル基、ニトロ基、カル
ボキシル基又はシアノ基から成る群から選択された少な
くとも1つの置換基によって置換されているものである
。
ラルキル基から選択された基でありそしてこれらは非置
換であるかあるいはそのアリール部分においてハロゲン
、トリフルオロメチル基、CC4アルコキシ基、C,−
C.アルキル基、CI C4アルカノイルオキシ基、
CzCsカルボニルオキシアルキル基、ニトロ基、カル
ボキシル基又はシアノ基から成る群から選択された少な
くとも1つの置換基によって置換されているものである
。
この態様の第1の形態として、R1が非置換のアリール
又はアラルキル基であり、そしてこの場合R3は水素原
子でありそしてR4はn−ブチル基である。
又はアラルキル基であり、そしてこの場合R3は水素原
子でありそしてR4はn−ブチル基である。
この様な誘導体の例としては、前記式(1)においてR
1がフェニルエチル又はフェニルメチル基である化合物
が挙げられる。
1がフェニルエチル又はフェニルメチル基である化合物
が挙げられる。
本発明のこの第1の態様の第2の好ましい形態は、R1
がそのアリール部分において上記した置換基の内の少な
くとも1つにより置換されたアリール基又はアラルキル
基を表わす場合である。この様な基の例としてはニトロ
フェニルエチルおよびトリフルオロメチルフェニルエチ
ル基が挙げられる。
がそのアリール部分において上記した置換基の内の少な
くとも1つにより置換されたアリール基又はアラルキル
基を表わす場合である。この様な基の例としてはニトロ
フェニルエチルおよびトリフルオロメチルフェニルエチ
ル基が挙げられる。
この好ましい形態において、R3およびR4は異種のも
のであっても良い。従ってペプチド誘導体の下記式 %式% の末端部は異なるアジノ酸に相応するものであって良い
2例えば、これはノルロイシンであることが出来、そし
てこの場合R3は水素原子でありそしてR4はn−ブチ
ル基である。
のであっても良い。従ってペプチド誘導体の下記式 %式% の末端部は異なるアジノ酸に相応するものであって良い
2例えば、これはノルロイシンであることが出来、そし
てこの場合R3は水素原子でありそしてR4はn−ブチ
ル基である。
本発明のこの第1の態様の2つの形態において、R2は
プロリン、ヒドロキシプロリン、チアゾリジンおよびテ
トラヒドロフ゛ロリンがらi!1尺したアミノ酸由来の
基である。すなわち、R2は下記式で表わされる基に相
応するものである。
プロリン、ヒドロキシプロリン、チアゾリジンおよびテ
トラヒドロフ゛ロリンがらi!1尺したアミノ酸由来の
基である。すなわち、R2は下記式で表わされる基に相
応するものである。
O1+
好ましくはR1はプロリン由来の残基であって下記式で
表わされるものである。
表わされるものである。
本発明のこの第1の態様の2つの形態において、R5お
よびR15は水素又は金属原子、又はアルキル又はベン
ジル基である。金属原子としては例えばリチウム又はナ
トリウムが挙げられる。
よびR15は水素又は金属原子、又はアルキル又はベン
ジル基である。金属原子としては例えばリチウム又はナ
トリウムが挙げられる。
ここで使用するアルキル基は直鎖状又は分枝状のどちら
でも良く、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する。
でも良く、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する。
本発明の第2の態様としては、R1は弐CIl −Nl
l −R’ −R’ j・ で表わされる基である。
l −R’ −R’ j・ で表わされる基である。
この場合、Hhはアミノ酸の側鎖であり、例えばメチル
、ベンジル又はイソブチル基である。
、ベンジル又はイソブチル基である。
R?は単結合又はアミノ酸又はペプチド由来の残基であ
る。誘導体の構造をその抑制対象の酵素に適合させるた
めに多くのアミノ酸を使用することが出来る。例えば、
R7は式 で表わされるプロリン由来の残基であって良い。
る。誘導体の構造をその抑制対象の酵素に適合させるた
めに多くのアミノ酸を使用することが出来る。例えば、
R7は式 で表わされるプロリン由来の残基であって良い。
本発明のこめ第2の態様において、R′はα−アミノ酸
のN−末端をブロックする基、例えばベンジルオキシカ
ルボニル基である。又R8は場合により置換されていて
も良いアリール又はアラルキル基であっても良く、その
例としては第1の態様において上記した基を挙げること
が出来る。
のN−末端をブロックする基、例えばベンジルオキシカ
ルボニル基である。又R8は場合により置換されていて
も良いアリール又はアラルキル基であっても良く、その
例としては第1の態様において上記した基を挙げること
が出来る。
本発明のこの第2の態様において、R2、R3、R基、
C2−RゝおよびR75は第1の態様において上記した
種々の基又は原子から成ることが出来る。例えばR2は
プロリン由来の基であり、R3およびR4はノルロイシ
ンに相応する基であり、R5はH,LL、 Na又はベ
ンジル基であり、そしてRIBはH,Li、又はNaで
ある。
C2−RゝおよびR75は第1の態様において上記した
種々の基又は原子から成ることが出来る。例えばR2は
プロリン由来の基であり、R3およびR4はノルロイシ
ンに相応する基であり、R5はH,LL、 Na又はベ
ンジル基であり、そしてRIBはH,Li、又はNaで
ある。
本発明のこの第2の態様において、従ってR6およびR
1をこれらがホスホリル基の他の側において別のアミノ
酸を有する様に、そして他の亜鉛金属プロテアーゼに対
するそのペプチド誘導体の選択性を向上させる様に選択
することが可能である。
1をこれらがホスホリル基の他の側において別のアミノ
酸を有する様に、そして他の亜鉛金属プロテアーゼに対
するそのペプチド誘導体の選択性を向上させる様に選択
することが可能である。
細菌プロテアーゼに対して、これらのペプチド誘導体は
上記の本発明の第1の態様の誘導体とは異なる運動学的
性質を有する。すなわち、前者は酵素の活性部位に非常
にゆっくりと固定され、しかしながらその活性部位にお
いて非常に長い滞留時間を有し、従ってこの複合体の半
減期は例えば12〜25時間である。この様にこれら誘
導体は非常に限られた動作可逆性を有するという特徴が
ある。
上記の本発明の第1の態様の誘導体とは異なる運動学的
性質を有する。すなわち、前者は酵素の活性部位に非常
にゆっくりと固定され、しかしながらその活性部位にお
いて非常に長い滞留時間を有し、従ってこの複合体の半
減期は例えば12〜25時間である。この様にこれら誘
導体は非常に限られた動作可逆性を有するという特徴が
ある。
更に又、これらの酵素への結合は過剰の酵素基質によっ
ては切断することはなく、このことはその薬理作用にと
って非常に重要である。そしてこのことは本発明の誘導
体の薬学向心用にあたり重要なことである。なぜならば
、目標とする酵素との複合体が過剰の酵素基質に不安定
化されないからである。しかも、これら本発明のベブチ
F’V:p導体は変換酵素の抑制はしない。
ては切断することはなく、このことはその薬理作用にと
って非常に重要である。そしてこのことは本発明の誘導
体の薬学向心用にあたり重要なことである。なぜならば
、目標とする酵素との複合体が過剰の酵素基質に不安定
化されないからである。しかも、これら本発明のベブチ
F’V:p導体は変換酵素の抑制はしない。
本発明のペプチド誘導体はTtlorsett等(rP
roc。
roc。
Natl、^cad、 Sci、 USAJ第79巻、
2176−2180頁(1982年))の方法の様な通
常の方法により作成することか出来る。
2176−2180頁(1982年))の方法の様な通
常の方法により作成することか出来る。
すなわち、
本発明の第1の態様の誘導体は下記
の工程から戒る方法により作成出来る。
(a)
下記の反応工程
(Calls−CHx−0−)*f’−1t +Na
” +1(CJIs−CHzO) zP−Na”+h (CJsCIlzO−)zP−Na’ 十R’Br(C
hlls−CHzO−)gP−R’+NaBr により、 式 で表わされるホスホン酸ジベンジルを合成する。
” +1(CJIs−CHzO) zP−Na”+h (CJsCIlzO−)zP−Na’ 十R’Br(C
hlls−CHzO−)gP−R’+NaBr により、 式 で表わされるホスホン酸ジベンジルを合成する。
(b)
下記の反応工程
(Calls−CHzO) t−P−R’+PCIS
C&llS−CH2O−P−R
■
I
+C,Hs−CHzCZ+PO(Js
により、
式
([[[)
で表わされるホスホン酸ベンジルクロライドを合成する
。
。
(C) 式(1)のクロライドとペプチドとを反応さ
せて、弐 (式中、R5はベンジル基の様な保護基である)で表わ
されるペプチド誘導体を作成する。尚この反応工程は下
記の反応式で表わされる。
せて、弐 (式中、R5はベンジル基の様な保護基である)で表わ
されるペプチド誘導体を作成する。尚この反応工程は下
記の反応式で表わされる。
3
誘導体(■) + HCZ
この工程の最後に、例えば場合により水酸化リチウム又
は重炭酸ナトリウムの存在下に接触水素化にまり式(T
V)の誘導体を脱保護して、式(式中、R5およびRI
SはH,Li又はNaである)で表わされる誘導体を得
ることも出来る。
は重炭酸ナトリウムの存在下に接触水素化にまり式(T
V)の誘導体を脱保護して、式(式中、R5およびRI
SはH,Li又はNaである)で表わされる誘導体を得
ることも出来る。
この方法において出発物質として使用される亜りん酸ジ
ベンジルは、下記の反応式に従ってベンジルアルコール
、PCBおよびフエニルジメチルアミンから作成するこ
とが出来る。
ベンジルは、下記の反応式に従ってベンジルアルコール
、PCBおよびフエニルジメチルアミンから作成するこ
とが出来る。
3CbIts−CHzOtl + PCI 3 + 2
C6115−N−(C1ls) 2 →それぞれ工程
(a)および(C)で使用する化合物R’Brおよび R1 は従来公知の方法により作成すること力咄来る。
C6115−N−(C1ls) 2 →それぞれ工程
(a)および(C)で使用する化合物R’Brおよび R1 は従来公知の方法により作成すること力咄来る。
次に本発明の第2の態桟のペプチド誘導体GこおいてR
7が単結合であり、モしてR@がブロックノ占である化
合物は下記の工程から威る方法Gこより1乍1戊するこ
とが出来る。
7が単結合であり、モしてR@がブロックノ占である化
合物は下記の工程から威る方法Gこより1乍1戊するこ
とが出来る。
(a) 下記の反応式
%式%
により、式
h
で表わされる化合物を合成する。
(b) CIIJNaとの反応により式(Vl)式
の化合物を、
6
で表わされる化合物に変換する。
尚この反応は下
記反応式により表わされる。
!・
(C)
下記反応式
式
で表わされる化合物を合成する。
(d)
下記反応式
%式%
式(■)
の生成物と5OCI。
とを反応さ
せることにより、
式
を合成し、
そして次いでこの式(IX)
の化合物を、
式
%式%
(式中、R5はアルキル又はアリール基を表わす)で表
わされるペプチドと反応させて、 式 で表わされる化合物を作成する。
わされるペプチドと反応させて、 式 で表わされる化合物を作成する。
そしてこの式(X)の誘導体は、例えば上記した様な接
触水素化により所望により脱保護して、式 (式中、R’5はH,Na又はLiである)で表わされ
る誘導体を得ることが出来る。
触水素化により所望により脱保護して、式 (式中、R’5はH,Na又はLiである)で表わされ
る誘導体を得ることが出来る。
又本発明の第2の態様のペプチド誘導体において、17
1か単結合でありR3が場合により置換されたアラルキ
ル基であるか、あるいはR’?がα−アミノ酸又はペプ
チド由来の残基でありR8が場合により置換されたアラ
ルキル基である化合物は、上記と同様の方法であって、
更にRI R8又はR11を導入する工程を有する方
法により作成することが出来る。
1か単結合でありR3が場合により置換されたアラルキ
ル基であるか、あるいはR’?がα−アミノ酸又はペプ
チド由来の残基でありR8が場合により置換されたアラ
ルキル基である化合物は、上記と同様の方法であって、
更にRI R8又はR11を導入する工程を有する方
法により作成することが出来る。
この場合、上記と同し反応工程により式(式中、Rはベ
ンジルオキシカルボニル基の様な保護基である) で表わされるペプチド誘導体を作成し、次し)で式(X
[l)の誘導体を接触水素化して、式で表わされる誘導
体とし、そしてこの式(Xlll)の誘導体をR’−R
’−011と反応させて、式で表わされる誘導体を作成
する。
ンジルオキシカルボニル基の様な保護基である) で表わされるペプチド誘導体を作成し、次し)で式(X
[l)の誘導体を接触水素化して、式で表わされる誘導
体とし、そしてこの式(Xlll)の誘導体をR’−R
’−011と反応させて、式で表わされる誘導体を作成
する。
最後に所望によりこの式(XIV)
保護して、式
の誘導体を脱
(式中、HliはH,Na又は1,1である)で表わさ
れる誘導体を得ることが出来る。
れる誘導体を得ることが出来る。
本発明のペプチド誘導体は細菌コラゲナーゼに対して抑
制能を有しているので、色々な用途に使用することが出
来る。特にこれらは、コラゲナーゼを産生ずる細菌の存
在によりひき起こされるある種の感染症の治療用の薬理
組成物の中に使用することが出来る。
制能を有しているので、色々な用途に使用することが出
来る。特にこれらは、コラゲナーゼを産生ずる細菌の存
在によりひき起こされるある種の感染症の治療用の薬理
組成物の中に使用することが出来る。
この様な細菌が存在するとコラーゲンが著しく破壊され
、その結果感染した生物の結合組織の正常な状態が外力
の攻撃を受けやすくなる。この現象はClostrid
ium histolyticumおよびPseudo
monas aeruginosaによる感染症を供な
う場合に著しい。従って本発明のペプチド誘導体は、特
にコラゲナーゼの分解の原因となるコラーゲン分解微生
物と関連のある歯周病の治療用に使用することが出来、
例えばガムの組成物中に配合することが出来る。
、その結果感染した生物の結合組織の正常な状態が外力
の攻撃を受けやすくなる。この現象はClostrid
ium histolyticumおよびPseudo
monas aeruginosaによる感染症を供な
う場合に著しい。従って本発明のペプチド誘導体は、特
にコラゲナーゼの分解の原因となるコラーゲン分解微生
物と関連のある歯周病の治療用に使用することが出来、
例えばガムの組成物中に配合することが出来る。
この様に本発明のペプチド誘導体はコラーゲン分解微生
物に対しては直接の作用を持たないが、ある種の病理学
(例えば、壊屓や歯科感染症)的見地から重要な治療効
果を有するものである。というのはこれらは細菌コラゲ
ナーゼに対する強力なかつ特異的な禁止剤であるからで
ある。又この様な薬理的用途において、本発明のペプチ
ド誘導体をコラーゲンの代謝に関与する細菌コラゲナー
ゼと類似した特異性を有する他の金属プロテアーゼのf
ill制にも使用することが出来る。
物に対しては直接の作用を持たないが、ある種の病理学
(例えば、壊屓や歯科感染症)的見地から重要な治療効
果を有するものである。というのはこれらは細菌コラゲ
ナーゼに対する強力なかつ特異的な禁止剤であるからで
ある。又この様な薬理的用途において、本発明のペプチ
ド誘導体をコラーゲンの代謝に関与する細菌コラゲナー
ゼと類似した特異性を有する他の金属プロテアーゼのf
ill制にも使用することが出来る。
従って本発明は又、前記式(I)(ここでR’5は水素
又は金属である〕で表わされる本発明のペプチド誘導体
の薬理的有効量を含有する薬理組成物に関するものであ
る。この組成物は、賦形剤中あるいは適当な生理的に許
容される支持担体中において、そのペプチド誘導体の生
理的に許容される塩の形であることが出来る。又これは
注射により?87夜叉はけん濁液の形で投与しても良い
。
又は金属である〕で表わされる本発明のペプチド誘導体
の薬理的有効量を含有する薬理組成物に関するものであ
る。この組成物は、賦形剤中あるいは適当な生理的に許
容される支持担体中において、そのペプチド誘導体の生
理的に許容される塩の形であることが出来る。又これは
注射により?87夜叉はけん濁液の形で投与しても良い
。
好ましい投与看はlIIIg/kg/日から約5 mg
/ kg/日である。
/ kg/日である。
本発明の組成物は錠剤又はカプセルの様な経口投与用の
組成物の形であっても良く、これらは例えば本発明のペ
プチド誘導体を通常の支持担体、賦形剤および添加剤、
例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、
でんむ)、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カカオ
バター等と混合わせて作ることが出来る。又希釈剤、香
料、可溶化剤、潤滑剤、むすん層剤、結合剤、崩壊剤等
を組成物に加えても良い。又活性成分を他の支持担体等
によりカプセル化しても良い。
組成物の形であっても良く、これらは例えば本発明のペ
プチド誘導体を通常の支持担体、賦形剤および添加剤、
例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、
でんむ)、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カカオ
バター等と混合わせて作ることが出来る。又希釈剤、香
料、可溶化剤、潤滑剤、むすん層剤、結合剤、崩壊剤等
を組成物に加えても良い。又活性成分を他の支持担体等
によりカプセル化しても良い。
本発明のペプチド誘導体はその他の分野において、例え
ば皮革製造分野において、皮および皮工Wの保護用に、
あるいはゼラチン製品を使用する種との分野においてゼ
ラチンの保護等にも使用することが出来る。
ば皮革製造分野において、皮および皮工Wの保護用に、
あるいはゼラチン製品を使用する種との分野においてゼ
ラチンの保護等にも使用することが出来る。
細菌コラゲナーゼの天然基質は主として天然コラーゲン
であるが、このプロテアーゼはその1’Hコラーゲンと
してその変成形すなわちゼラチンを利用することが知ら
れている。現在ゼラチンは色々な分野で使用されており
、この様な用途分野においてゼラチンを完全に正常な状
態に保持することは重要なことである。このために本発
明のペプチド誘導体を、ゼラチンを分解する細菌コラゲ
ナーゼの競合禁止剤として使用することが出来る。
であるが、このプロテアーゼはその1’Hコラーゲンと
してその変成形すなわちゼラチンを利用することが知ら
れている。現在ゼラチンは色々な分野で使用されており
、この様な用途分野においてゼラチンを完全に正常な状
態に保持することは重要なことである。このために本発
明のペプチド誘導体を、ゼラチンを分解する細菌コラゲ
ナーゼの競合禁止剤として使用することが出来る。
又本発明のペプチド誘導体は、特に高等生物の中で細菌
コラゲナーゼに近似した特異性を有する新規亜鉛プロテ
アーゼを単離するのにも使用することが出来る。この場
合、本発明のペプチド誘導体を他の亜鉛プロテアーゼを
分離する作用を持つアフィニティーカラムを作成するた
めのリガンドとして使用することが出来る。
コラゲナーゼに近似した特異性を有する新規亜鉛プロテ
アーゼを単離するのにも使用することが出来る。この場
合、本発明のペプチド誘導体を他の亜鉛プロテアーゼを
分離する作用を持つアフィニティーカラムを作成するた
めのリガンドとして使用することが出来る。
又本発明のペプチド誘導体は、例えば肉をやわらかくす
るためのコラーゲン分解細菌を使用したりあるいは沈降
タンク中の沈でんを消化したりする生物工学的方法にお
いて細菌コラゲナーゼの活性を制御nするために使用す
ることも出来る。
るためのコラーゲン分解細菌を使用したりあるいは沈降
タンク中の沈でんを消化したりする生物工学的方法にお
いて細菌コラゲナーゼの活性を制御nするために使用す
ることも出来る。
その他の本発明の特徴や利点は以下に記載する実施例か
ら明らかとなろう。但し以下の実施例は本発明をより詳
しく開示するものであって、これにより本発明の範囲は
限定されるものではない。
ら明らかとなろう。但し以下の実施例は本発明をより詳
しく開示するものであって、これにより本発明の範囲は
限定されるものではない。
尚これらの実施例において、実施例1〜5は本発明の第
1のJl!を様のペプチド誘導体の作成を開示するもの
であり、実施例6〜8は本発明の第2の態様のペプチド
誘導体の作成を開示するものである。
1のJl!を様のペプチド誘導体の作成を開示するもの
であり、実施例6〜8は本発明の第2の態様のペプチド
誘導体の作成を開示するものである。
lh
H
(化合物 1)
この誘導体は、前記式(1)においてlitがフェニル
エチル基、R2がプロリン由来残基、R3が水素原子、
R4がn−ブチル基、そしてR5か水素原子である化合
物である。
エチル基、R2がプロリン由来残基、R3が水素原子、
R4がn−ブチル基、そしてR5か水素原子である化合
物である。
(a) スホン ジベンジルフェニルエチルの1ミ
リモルの水素化ナトリウムを一15°Cで窒素雰囲気下
に注意深くジメチルホルムアミド中に混ぜ入れ、そして
ジメチルホルムアミド 1ミリモルの亜りん酸ジベンジルをゆっくりとこれに加
える。全ての水素か放出されきるまで反応を続ける。
リモルの水素化ナトリウムを一15°Cで窒素雰囲気下
に注意深くジメチルホルムアミド中に混ぜ入れ、そして
ジメチルホルムアミド 1ミリモルの亜りん酸ジベンジルをゆっくりとこれに加
える。全ての水素か放出されきるまで反応を続ける。
次いで撹拌しながら、ジメチルホルムアミド中の1ミリ
モルの臭化フェニルエチルを尚窒素雰囲気下のままで加
え、そしてこの添加は充分にゆっくりと行なって温度を
一10°Cから0°Cとする。この臭化フェニルエチル
溶液を全部加え終ったら、反応混合物を25゛Cに戻す
。窒素を除去して更に3時間撹拌を続ける。
モルの臭化フェニルエチルを尚窒素雰囲気下のままで加
え、そしてこの添加は充分にゆっくりと行なって温度を
一10°Cから0°Cとする。この臭化フェニルエチル
溶液を全部加え終ったら、反応混合物を25゛Cに戻す
。窒素を除去して更に3時間撹拌を続ける。
次いでこのジメチルホルムアミド(DMF)混合物を高
真空下に35〜40℃で蒸発させて残留物をエーテル中
に採る。有機相を2回水洗しそして硫酸ナトリウム上で
乾燥する。溶媒を蒸発後に、所望のホスホン酸ジヘンジ
ルフェニルエチルを収率80%で得る。
真空下に35〜40℃で蒸発させて残留物をエーテル中
に採る。有機相を2回水洗しそして硫酸ナトリウム上で
乾燥する。溶媒を蒸発後に、所望のホスホン酸ジヘンジ
ルフェニルエチルを収率80%で得る。
次いでこの生成物を、エーテルと酢酸エチルの混合物(
容量比として2:3)を溶離剤として使用してシリカ上
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する.こう
して40%の収率で精製ホスホン酸ジベンジルフェニル
エチルを得る。
容量比として2:3)を溶離剤として使用してシリカ上
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する.こう
して40%の収率で精製ホスホン酸ジベンジルフェニル
エチルを得る。
ベンゼン中の1ミリモルの五塩化りんを、先の工程によ
り得られたホスホン酸ジベンジルフェニルエチル1旦リ
モルのベンゼン溶液中に加える。
り得られたホスホン酸ジベンジルフェニルエチル1旦リ
モルのベンゼン溶液中に加える。
この混合物を無水雰囲気下に70’Cで3〜4時間、所
望のクロライドが完全に得られるまで還流する。
望のクロライドが完全に得られるまで還流する。
次いでこの混合物のベンゼンを蒸発させ残留物をジクロ
ロメタン中に採る。この溶液を直ちにペプチドとの反応
に使用する。
ロメタン中に採る。この溶液を直ちにペプチドとの反応
に使用する。
(C) ヱt±上上立反息
先に得られたジクロロメタン中の1ミリモルのホスホン
酸モノベンジルフェニルエチルクロライドの溶液に、ジ
クロロメタン中の0.9ミリモルのペプチド1Icf
、 Gly−Pro−Nle−OCllx−CbHsお
よび2当量のトリエチルアミンを加える。撹拌しなから
0°Cにおいて30分間、次いで25°Cにおいて更に
30分間反応させる。次にジクロロメタンを蒸発させ、
そして残留油分を酢酸エチル中に採り、これを水、0、
IN塩酸、5%Na1lCOsとして更に水で中性に
なるまで洗浄する。この有機相を乾燥して蒸発させる。
酸モノベンジルフェニルエチルクロライドの溶液に、ジ
クロロメタン中の0.9ミリモルのペプチド1Icf
、 Gly−Pro−Nle−OCllx−CbHsお
よび2当量のトリエチルアミンを加える。撹拌しなから
0°Cにおいて30分間、次いで25°Cにおいて更に
30分間反応させる。次にジクロロメタンを蒸発させ、
そして残留油分を酢酸エチル中に採り、これを水、0、
IN塩酸、5%Na1lCOsとして更に水で中性に
なるまで洗浄する。この有機相を乾燥して蒸発させる。
こうして90%の収率で保護ペプチド誘導体が得られる
。この誘導体を、ジクロロメタン−メタノール混合物(
容量比として9:1)と溶離剤として使用してフラッシ
ュクロマトグラフィーにより持製する (d) 履−保一差 上記の誘導体の脱保護は触媒としてパラジウムを使用し
て接触水素化により行なう。こうして上記化合物lを得
る。
。この誘導体を、ジクロロメタン−メタノール混合物(
容量比として9:1)と溶離剤として使用してフラッシ
ュクロマトグラフィーにより持製する (d) 履−保一差 上記の誘導体の脱保護は触媒としてパラジウムを使用し
て接触水素化により行なう。こうして上記化合物lを得
る。
この化合物はりんおよびプロトンの核磁気共鳴により特
定される。特に、りんの選択照射により生成物のプロト
ンスペクトルにおいてグリシン残基およびりん置換基R
1の各プロトンが同定出来る。
定される。特に、りんの選択照射により生成物のプロト
ンスペクトルにおいてグリシン残基およびりん置換基R
1の各プロトンが同定出来る。
これらのプロトンはりんにスカラー結合している。
この様なスカラー結合の存在から、グリシン残基とりん
にHAした基R1との間にホスホンアミド結合が存在す
ることが明らかとなった。各スペクトルは500M1l
zにおいて記録した。プロトンの化学置換量は、テトラ
メチルシラン(TMS)を!44としてppmで表示し
た。得られたデータは次の様に表示した(化学置換、多
重度、llzにおける結合定数)。
にHAした基R1との間にホスホンアミド結合が存在す
ることが明らかとなった。各スペクトルは500M1l
zにおいて記録した。プロトンの化学置換量は、テトラ
メチルシラン(TMS)を!44としてppmで表示し
た。得られたデータは次の様に表示した(化学置換、多
重度、llzにおける結合定数)。
炭素(CB3)およびりん化学置換量はそれぞれジオキ
サンおよびH,PO,に関して85%において標準とし
た。C13プロトンスペクトルの表示は2次元プロトン
−プロトンおよびプロトン−C13相関法により行なっ
た。
サンおよびH,PO,に関して85%において標準とし
た。C13プロトンスペクトルの表示は2次元プロトン
−プロトンおよびプロトン−C13相関法により行なっ
た。
NMR特性値は次の通りである。
11 NMR(D!O); CHt MLe O,88
(t、3.7Hz); C1lδ。
(t、3.7Hz); C1lδ。
TNle 1.27−1.32(m、4); CII
BNIe 1.65(m、1);CIIgNle 1
.76(+*、1); φ−CHz−CJIz 1.
88(m、211PIQIIz); CIIrPro
2(m、2); CHf1Pro 2.(15(n+、
I);C1lβPro 2.25(m、1); φ−
CHz−CHi 2.82(m、 2) :CIlδP
ro 3.55(w、2); CHλGly 3
.25−3.62(ABX、2’JIIP 911z、
”JAR16Hz); CH17NIe−4,13(Q
、1);CHαPro 4.40(q、l);Ar 7
.25−1.40(m、5)。
BNIe 1.65(m、1);CIIgNle 1
.76(+*、1); φ−CHz−CJIz 1.
88(m、211PIQIIz); CIIrPro
2(m、2); CHf1Pro 2.(15(n+、
I);C1lβPro 2.25(m、1); φ−
CHz−CHi 2.82(m、 2) :CIlδP
ro 3.55(w、2); CHλGly 3
.25−3.62(ABX、2’JIIP 911z、
”JAR16Hz); CH17NIe−4,13(Q
、1);CHαPro 4.40(q、l);Ar 7
.25−1.40(m、5)。
3CNMR(DzO): CzNle 14; CeN
Ie 22.5; ClPr。
Ie 22.5; ClPr。
25.1; (、rNIe 28.1; CaPro
30.1; φ−C1b−CFlt30.4; φ−
C1lz−C1b 31.5(’JCP 121Hz)
: CB N1e32.2: CaGIy 44.2
; CaPro 47.6; CeNIe 56.1;
CaPro 61.5; Co Gly 172. C
o Pro 174.3;Co N1e144; Ar
129.5. 129.126.9. 180゜31
ρNMR(DzO): 28.3゜lh ■ H (化合物2) 化合物2は前記式(1)においてR1がフェニルメチル
基、R2がプロリル由来残基、R3が水素原子、R4が
n−ブチル基、そしてR5が水素原子であるペプチド講
導体である。
30.1; φ−C1b−CFlt30.4; φ−
C1lz−C1b 31.5(’JCP 121Hz)
: CB N1e32.2: CaGIy 44.2
; CaPro 47.6; CeNIe 56.1;
CaPro 61.5; Co Gly 172. C
o Pro 174.3;Co N1e144; Ar
129.5. 129.126.9. 180゜31
ρNMR(DzO): 28.3゜lh ■ H (化合物2) 化合物2は前記式(1)においてR1がフェニルメチル
基、R2がプロリル由来残基、R3が水素原子、R4が
n−ブチル基、そしてR5が水素原子であるペプチド講
導体である。
第1工程において11リモルの臭化フェニルエチルの代
りに1ミリモルの臭化フェニルメチルを使用する以外は
実施例1と同様の操作を行なって、上記の化合物を得る
。
りに1ミリモルの臭化フェニルメチルを使用する以外は
実施例1と同様の操作を行なって、上記の化合物を得る
。
こうして得られた生成物の特性値は次の通りである。
II NMR(020); CH2Nle O,88(
t、3.7Hz); Cllδγ1jle 1.32(
+w、4); C1l/?NIe 1.65(m、I)
; C1lβN1e1.76(s+、I); CIIr
Pro 1.95(I++、2); C1lβPro
2.12(m、1); CHβPro 2.25(a+
、1); φ−CHz3(a+、2);CIlδPr
o 3.4(1m、2); CllαGly 3.5−
3.53(A[lX、2゜’J11P7.2−8.05
1−1z、 ”JAB 1611z); CIIcrN
le 4.13(q、1)C1l crPro4.40
(Q、1); 八r 7.25−7.40(++、
5L。
t、3.7Hz); Cllδγ1jle 1.32(
+w、4); C1l/?NIe 1.65(m、I)
; C1lβN1e1.76(s+、I); CIIr
Pro 1.95(I++、2); C1lβPro
2.12(m、1); CHβPro 2.25(a+
、1); φ−CHz3(a+、2);CIlδPr
o 3.4(1m、2); CllαGly 3.5−
3.53(A[lX、2゜’J11P7.2−8.05
1−1z、 ”JAB 1611z); CIIcrN
le 4.13(q、1)C1l crPro4.40
(Q、1); 八r 7.25−7.40(++、
5L。
3CNMR(DzO); CeNIe 14; Cδ旧
e 22.5; CyPr。
e 22.5; CyPr。
25.1; CrNIe 2g、1: CaPro30
.1: CaAIIe32.2φ−Ctlz 37.9
− (’JCP 12111z) ;CaGIy 44
.2: CaPro 47.6; CeNIe 56.
I・CcrPro 61.5; ’COGly 172
. Co Pro 174.3;Co Nle 144
; Ar 126.8.129.126.9.180f
flρN旧(DJ); 23.98゜1封0組よ 0Li (化合物3) この化合物は、前記式(1)においてR’がp−ニトロ
フェニルエチル基、R2がプロリン由来残基、R3が水
素原子、R4がn−ブチル基、そしてR5がリチウム原
子である化合物である。
.1: CaAIIe32.2φ−Ctlz 37.9
− (’JCP 12111z) ;CaGIy 44
.2: CaPro 47.6; CeNIe 56.
I・CcrPro 61.5; ’COGly 172
. Co Pro 174.3;Co Nle 144
; Ar 126.8.129.126.9.180f
flρN旧(DJ); 23.98゜1封0組よ 0Li (化合物3) この化合物は、前記式(1)においてR’がp−ニトロ
フェニルエチル基、R2がプロリン由来残基、R3が水
素原子、R4がn−ブチル基、そしてR5がリチウム原
子である化合物である。
第1工程において1ミリモルの臭化フェニルエチルの代
りにlミリモルの臭化P−ニトロフヱニルエチルを使用
する以外は実施例1と同様の操作を行なって、上記の化
合物を得る。
りにlミリモルの臭化P−ニトロフヱニルエチルを使用
する以外は実施例1と同様の操作を行なって、上記の化
合物を得る。
更に最終工程において、水酸化リチウムの在在下に生成
誘導体の脱保護を行なって、リチウム塩として生成物を
得た。こうしてII#られた生成物の特性値は次の通り
である。
誘導体の脱保護を行なって、リチウム塩として生成物を
得た。こうしてII#られた生成物の特性値は次の通り
である。
II NMR(020); C)leNle O,88
(L、3.711z); Cllδ、γNIe1.27
−1.32(m、4); C1lβNle 1.7Hn
+、l); C1lβN1e1.80(m、1); N
O2−φ−C1lz−C1lz 1.92(m、2,2
JMP 1611z);CIIyPro 2.088m
、2); C1lβPro 2.18(m、1); C
1lβPro 2.35(m、1); N0z−φ−C
Hg−Cflz 2.95(m、2) ;CIlβPr
o 3.6(m、2); Cll1yGIy 3.70
−3.75(ABX 2コJIIP 8Hz、 ”
JAR1611z); CHcrNle 4.13
(q、1)CIIαPro 4.40(q、1);
Ar 7.25(d、2); 8.2(d、2)。
(L、3.711z); Cllδ、γNIe1.27
−1.32(m、4); C1lβNle 1.7Hn
+、l); C1lβN1e1.80(m、1); N
O2−φ−C1lz−C1lz 1.92(m、2,2
JMP 1611z);CIIyPro 2.088m
、2); C1lβPro 2.18(m、1); C
1lβPro 2.35(m、1); N0z−φ−C
Hg−Cflz 2.95(m、2) ;CIlβPr
o 3.6(m、2); Cll1yGIy 3.70
−3.75(ABX 2コJIIP 8Hz、 ”
JAR1611z); CHcrNle 4.13
(q、1)CIIαPro 4.40(q、1);
Ar 7.25(d、2); 8.2(d、2)。
ff1p N門R(DzO); 27.4゜11
(化合物4)
この化合物は、前記式(1)においてR1がp −トリ
フルオロフェニルエチルg、RZがプロリン由来残基、
llsが水素原子、R4がn−ブチル基、そしてBSが
水素原子であるペプチド誘導体である。
フルオロフェニルエチルg、RZがプロリン由来残基、
llsが水素原子、R4がn−ブチル基、そしてBSが
水素原子であるペプチド誘導体である。
第1工程において1くリモルの臭化フェニルエチルの代
りにlミリモルの臭化P−トリフルオロフェニルエチル
を使用する以外は実施例1と同様の操作を行なって、上
記の化合物を得る。
りにlミリモルの臭化P−トリフルオロフェニルエチル
を使用する以外は実施例1と同様の操作を行なって、上
記の化合物を得る。
こうして得られた生成物の特性値は次の通りである。
If NMR(DzO) ; CIIeNle O,8
8(L、3) : C16,yNlel、27−1.3
2(m、4); CHeNIe 1.65(Ill、1
); CHeNIe1.73(Ill、1); CF3
−φ−C11□−GHz4.88(l112+ ”J
IIP 1611z) ; Ctl r Pro2(m
、2) ; C1lβPro2.05(m、 1) ;
CIlβPro 2.25(a、l); CF+−φ−
Cllz−C1h 2.90(m、2) ;C1lβP
ro 3.55(m、2); CIIαGIy
3.25−3.62(八B×、2”JIIP 911z
、”JAB 1611z); C:IlαN!e 4.
13(q、1)C1lβPro 4.40(q、1);
Ar 7.33; 7.52; 7.63(m、4)
。
8(L、3) : C16,yNlel、27−1.3
2(m、4); CHeNIe 1.65(Ill、1
); CHeNIe1.73(Ill、1); CF3
−φ−C11□−GHz4.88(l112+ ”J
IIP 1611z) ; Ctl r Pro2(m
、2) ; C1lβPro2.05(m、 1) ;
CIlβPro 2.25(a、l); CF+−φ−
Cllz−C1h 2.90(m、2) ;C1lβP
ro 3.55(m、2); CIIαGIy
3.25−3.62(八B×、2”JIIP 911z
、”JAB 1611z); C:IlαN!e 4.
13(q、1)C1lβPro 4.40(q、1);
Ar 7.33; 7.52; 7.63(m、4)
。
31 Ill N門11(0,0): 29,29この
化合物は前記式(1)においてR1がメチル基、Rtが
プロリン由来残基、R3が水素原子、R′がn−ブチル
基、そしてR5が水素原子であるペプチド誘導体である
。
化合物は前記式(1)においてR1がメチル基、Rtが
プロリン由来残基、R3が水素原子、R′がn−ブチル
基、そしてR5が水素原子であるペプチド誘導体である
。
第1工程(a)において1ミリモルの臭化フェニルエチ
ルの代りに1ミリモルの臭化メチルを使用する以外は実
施例1と同様の操作を行なって、上記の化合物を得る。
ルの代りに1ミリモルの臭化メチルを使用する以外は実
施例1と同様の操作を行なって、上記の化合物を得る。
こうして得られた生成物の特性値は次の通りである。
HNMR(020); CHeNIe O,88(L3
); C11z−P 1.25(d。
); C11z−P 1.25(d。
3.2JHP 15!Iz); C16,r Nle
1.27−1.32(l11.4);CIlβ旧e 1
.65(s、1); CH/3Nle 1.76(m、
1); CtlyPro 2(m 2);CHBPro
2.05(*、]); CllβPro 2.25(
m、1); CHBPro 3.55(ffi、2);
CIlαGly 3.7−3.73(ABX、2.J
HP 8Hz、”JAB 1611z); CHαNI
e 4.13(q、1)CIlcrPro 4.40
(q、1); 八r 7.25−7.40(情、5
)3IρNMR(DzO); 27.8゜ユ」動並足 王五ぞい彰肪企勿1乞夜 CbHS C113 ■ Li (化合物5) この化合物は、前記式(1)においてR1が下記式C6
11S−C11□−〇C0−Ni1−C11C11□ C&IIS で表わされる基、R2がプロリン出来残基、R3がI−
1、R4がn−ブチル基、そしてR5が1、iであるペ
プチド講導体である。
1.27−1.32(l11.4);CIlβ旧e 1
.65(s、1); CH/3Nle 1.76(m、
1); CtlyPro 2(m 2);CHBPro
2.05(*、]); CllβPro 2.25(
m、1); CHBPro 3.55(ffi、2);
CIlαGly 3.7−3.73(ABX、2.J
HP 8Hz、”JAB 1611z); CHαNI
e 4.13(q、1)CIlcrPro 4.40
(q、1); 八r 7.25−7.40(情、5
)3IρNMR(DzO); 27.8゜ユ」動並足 王五ぞい彰肪企勿1乞夜 CbHS C113 ■ Li (化合物5) この化合物は、前記式(1)においてR1が下記式C6
11S−C11□−〇C0−Ni1−C11C11□ C&IIS で表わされる基、R2がプロリン出来残基、R3がI−
1、R4がn−ブチル基、そしてR5が1、iであるペ
プチド講導体である。
1.5mlの氷酢酸に、26mN(0,1モル)の亜り
ん酸トノフェニルと15.1g(0,1モル)の炭酸ベ
ンジルと0.15モルのベンジルアルデヒドとを加える
。次いでこの?8戒を25゛Cで1時間攪拌し、次に8
0”Cで更に1時間加熱する。高真空下に100”Cで
芦発させて、残留物を150dのメタノール中に採りこ
れを4 ’Cに冷却する。2.3時間後に、目的のホス
ホン酸エステルの沈でんが40〜70%の収率で得られ
る。
ん酸トノフェニルと15.1g(0,1モル)の炭酸ベ
ンジルと0.15モルのベンジルアルデヒドとを加える
。次いでこの?8戒を25゛Cで1時間攪拌し、次に8
0”Cで更に1時間加熱する。高真空下に100”Cで
芦発させて、残留物を150dのメタノール中に採りこ
れを4 ’Cに冷却する。2.3時間後に、目的のホス
ホン酸エステルの沈でんが40〜70%の収率で得られ
る。
0.2モルの固体ナトリウムを良く注意しながら150
allのメタノルー中に希釈し、そしζ先に作成した
ホスホン酸ベンジルオキシカルボニルアラニルジベンジ
ル1049モルを50m1のメタノール中に溶かしたも
のをこれに加える。これを25°Cで2時間撹拌し続け
、次いで京発させ、残留物をエーテル中に採り、これを
水洗し、そして有機相を乾燥しそしてさらに蒸発させる
。残留油物を4°Cに保持し、そして結晶化した生成物
そ採取する。この生成物をエーテル−ヘキサン混合物を
?8離剤どして使用してシリカ上のフランシュクロマト
グラフィーにより精製する。
allのメタノルー中に希釈し、そしζ先に作成した
ホスホン酸ベンジルオキシカルボニルアラニルジベンジ
ル1049モルを50m1のメタノール中に溶かしたも
のをこれに加える。これを25°Cで2時間撹拌し続け
、次いで京発させ、残留物をエーテル中に採り、これを
水洗し、そして有機相を乾燥しそしてさらに蒸発させる
。残留油物を4°Cに保持し、そして結晶化した生成物
そ採取する。この生成物をエーテル−ヘキサン混合物を
?8離剤どして使用してシリカ上のフランシュクロマト
グラフィーにより精製する。
先に得られたホスホン酸ベンジルオキシカルボニルフェ
ニルアラニルジメチル10ミリモルを55−のメタノー
ル中に溶かし、これに20ミリモルのN a Otlを
加える。この溶液を加熱して還流下に8時間沸とうさせ
る。次いでこの溶液を25°Cに戻してから8〜12時
間攪拌する。これに2811(Jを加えてpt+2とな
るまで酸性化し、次いで真空下にメタノールを蒸発させ
る。生成物を酢酸エチル中に採り、有機相を乾燥しそし
て蒸発させる。生成物を石油エーテル中に結晶化させる
。
ニルアラニルジメチル10ミリモルを55−のメタノー
ル中に溶かし、これに20ミリモルのN a Otlを
加える。この溶液を加熱して還流下に8時間沸とうさせ
る。次いでこの溶液を25°Cに戻してから8〜12時
間攪拌する。これに2811(Jを加えてpt+2とな
るまで酸性化し、次いで真空下にメタノールを蒸発させ
る。生成物を酢酸エチル中に採り、有機相を乾燥しそし
て蒸発させる。生成物を石油エーテル中に結晶化させる
。
(d) ペプチ との および
上記工程で得られたホスホン酸ベンジルオキシカルボニ
ルフェニルアラニルモノメチル11リモルをジクロロメ
タン中に希釈し、2ミリモルの塩化ヂオニルをこれに加
える。この溶液を25°Cで4時間撹拌する。高真空下
に蒸発乾燥し、再度ジクロロメタンを加え、更に蒸発を
とり返す。生成物をジクロロメタン中に採り、0°Cに
冷却し、そしてlS9モルのGly−Pro−Nle−
OCllzC611s塩酸塩と2ミリモルのトリエチル
アミンとを加える。0°Cで30分間、次いで25°C
で更に30分間醍押金続ける。
ルフェニルアラニルモノメチル11リモルをジクロロメ
タン中に希釈し、2ミリモルの塩化ヂオニルをこれに加
える。この溶液を25°Cで4時間撹拌する。高真空下
に蒸発乾燥し、再度ジクロロメタンを加え、更に蒸発を
とり返す。生成物をジクロロメタン中に採り、0°Cに
冷却し、そしてlS9モルのGly−Pro−Nle−
OCllzC611s塩酸塩と2ミリモルのトリエチル
アミンとを加える。0°Cで30分間、次いで25°C
で更に30分間醍押金続ける。
ジクロロメタンを蒸発させて残留油分を酢酸エチル中に
採り、そしてこれを水、0.1N IICZ、5%Na
1lCO,そして更に水で順次中性となるまで洗浄する
。有機相を乾燥し次に蒸発させる。こうして保護された
生成物が得られ、次いでこれをジクロロメクンーメタノ
ール混合物(容量比として9:I)を溶出溶媒として使
用してフランシュクロマトグラフィーにより稍製する。
採り、そしてこれを水、0.1N IICZ、5%Na
1lCO,そして更に水で順次中性となるまで洗浄する
。有機相を乾燥し次に蒸発させる。こうして保護された
生成物が得られ、次いでこれをジクロロメクンーメタノ
ール混合物(容量比として9:I)を溶出溶媒として使
用してフランシュクロマトグラフィーにより稍製する。
得られた誘導体は4つのジアステレオマーの混合物から
成るものであり、これはカイラル基を有するグラフトシ
リカカラムを使用しそしてヘキサン−クロロホルム−〇
−プロパツール混合物を溶出溶媒として使用してそれぞ
れの4画分に分離することが出来る。
成るものであり、これはカイラル基を有するグラフトシ
リカカラムを使用しそしてヘキサン−クロロホルム−〇
−プロパツール混合物を溶出溶媒として使用してそれぞ
れの4画分に分離することが出来る。
次いで水酸化リチウムを使用して実施例1と同様の方法
で生成物の脱保護を行なう。脱保護の結果、フェニルア
ラニル基においてのみ単一の非対称中心が存在し、従っ
て4つの両分は2つのバッチ(A)および(B)中に分
配出来る。
で生成物の脱保護を行なう。脱保護の結果、フェニルア
ラニル基においてのみ単一の非対称中心が存在し、従っ
て4つの両分は2つのバッチ(A)および(B)中に分
配出来る。
両分(A)の核磁気共鳴分析の結果は次の通りである。
II NMR(DtO): CHe Nle O,8B
(t、3); C16,γ旧e1.32(m、4);
CHβNle 1.65(m、1); C1lβ旧e
1.76(m、I); Cf1yPro 2(n+、
2); CHaPro 2.05(m、1);CHa
Pro 2.25(m、l); C1lβPro 2.
65(m、1.”Jββ1411z、 ”Jaβ12
.6tlz、 ’JIIP 6.311z); CH
βPhe3.19(m、1. ”Jββ14Hz、
’J aβ3Hz、 3JMP 3HzHC1lβ
Pro 3.55(m、2); CIIαGly 3
.7G?−3,76(ABX、2’JIIP 6tl
z 3JAB 1611z); CIIcrPh
e 3.91. CIIαNIe4.13(q、I
)CIIαPro 4.40(q、I): φ−c
11.−o 4.984.85(dd、2)Ar 7.
25−7.40(m、5)。
(t、3); C16,γ旧e1.32(m、4);
CHβNle 1.65(m、1); C1lβ旧e
1.76(m、I); Cf1yPro 2(n+、
2); CHaPro 2.05(m、1);CHa
Pro 2.25(m、l); C1lβPro 2.
65(m、1.”Jββ1411z、 ”Jaβ12
.6tlz、 ’JIIP 6.311z); CH
βPhe3.19(m、1. ”Jββ14Hz、
’J aβ3Hz、 3JMP 3HzHC1lβ
Pro 3.55(m、2); CIIαGly 3
.7G?−3,76(ABX、2’JIIP 6tl
z 3JAB 1611z); CIIcrPh
e 3.91. CIIαNIe4.13(q、I
)CIIαPro 4.40(q、I): φ−c
11.−o 4.984.85(dd、2)Ar 7.
25−7.40(m、5)。
31ρ N門R(DzO); 22.4゜C)(。
1 \
CI、OLi
H
(化合物6)
このペプチド講導体は、
前記式(1)
R1が式
C,1ISCII□0CONH−CI+CIl。
Jl+
で表わされる基であり、R2がプロリン由来残基であり
、R3が水素原子であり、R4がロイシンのnブチル基
であり、そしてR5が水素原子である化合物である。
、R3が水素原子であり、R4がロイシンのnブチル基
であり、そしてR5が水素原子である化合物である。
第1工1 (a)において0.15モルのベンジルアル
デヒドの代りに0.15モルのイソブチルアルデヒドを
使用する以外は実施例5と同様の操作を行なって、上記
の化合物を得る。
デヒドの代りに0.15モルのイソブチルアルデヒドを
使用する以外は実施例5と同様の操作を行なって、上記
の化合物を得る。
こうして得られた生成物の両分(A)特性値は次の通り
である。
である。
’It NMR(DzO): CIte Nle O,
88(L、3); C16,γ旧e1.32(s、4)
; C1lβNle 1.65(m、l); Cl
βNle 1.76(w、1); CHδLeu
1.2(g+、1)、 CI(3Leu O,88
−0,91(d、3); CHyPro 2(a、2)
; C1lβPro 2.05(s、l);C1lβP
ro 2.25(m、1); C1lβ旧eu
1.54(a+、l); Cl(βしeu 1.6
7(m、1); CHaPro 3.55(a+、
2); CHαGly3.767−3.76(ABX
、2. ”JIIP 811z、 ”JAB 16
Hz); CHcrしeu 3.85; C11
crNIe 4.13(q、1) CHaPro
4.40(q、1);φ−CI+□−04.98−4
.85(dd、2) Ar 7.25−7.40((5
)。
88(L、3); C16,γ旧e1.32(s、4)
; C1lβNle 1.65(m、l); Cl
βNle 1.76(w、1); CHδLeu
1.2(g+、1)、 CI(3Leu O,88
−0,91(d、3); CHyPro 2(a、2)
; C1lβPro 2.05(s、l);C1lβP
ro 2.25(m、1); C1lβ旧eu
1.54(a+、l); Cl(βしeu 1.6
7(m、1); CHaPro 3.55(a+、
2); CHαGly3.767−3.76(ABX
、2. ”JIIP 811z、 ”JAB 16
Hz); CHcrしeu 3.85; C11
crNIe 4.13(q、1) CHaPro
4.40(q、1);φ−CI+□−04.98−4
.85(dd、2) Ar 7.25−7.40((5
)。
L
\
Ct13 0Li
(化合物7)
この化合物は、前記式(1)において1171が式R’
−R’−NH−CH 七 Ph で表わされる基であり、Rhがメチル基であり、R7が
単結合であり、Reがベンジルオキシカルボニル基であ
り、R2がプロリン由来残基であり、R3が水素原子で
あり、R4がn−ブチル基であり、モしてR5が水素原
子である化合物である。
−R’−NH−CH 七 Ph で表わされる基であり、Rhがメチル基であり、R7が
単結合であり、Reがベンジルオキシカルボニル基であ
り、R2がプロリン由来残基であり、R3が水素原子で
あり、R4がn−ブチル基であり、モしてR5が水素原
子である化合物である。
lミリモルのベンジルアルデヒドの代りに1ミリモルの
アセトアルデヒドを使用する以外は実施例5と同様の操
作を行なって、上記の化合物を得た。
アセトアルデヒドを使用する以外は実施例5と同様の操
作を行なって、上記の化合物を得た。
こうして得られた生成物の画分(八〉の特性値は下記の
通りである。
通りである。
’II NMR(DtO); C11e Nle O,
88(t、3); C11crNIe1.32(m、4
): CHβNle 1.65(m、1); CHβN
le 1.76(m、l); Clh Ala 1.2
5(d、3); CHyPro 2(s、2);C1l
βPro 2.05(m、1); CHaPro
2.25(II、1); C1lδPro 3.5
5(m、2); CHαGly 3.767−3.76
(ABX、2.’JHI’8l−1z、”JAB 16
11z); C11crAla 3.80; CIIc
rNIe 4.13(q。
88(t、3); C11crNIe1.32(m、4
): CHβNle 1.65(m、1); CHβN
le 1.76(m、l); Clh Ala 1.2
5(d、3); CHyPro 2(s、2);C1l
βPro 2.05(m、1); CHaPro
2.25(II、1); C1lδPro 3.5
5(m、2); CHαGly 3.767−3.76
(ABX、2.’JHI’8l−1z、”JAB 16
11z); C11crAla 3.80; CIIc
rNIe 4.13(q。
1); CHcrPro 4.40(q、1); φ
−CI+!−04.98−4.85(dd、2) Ar
7.25−7.40(s、5)。
−CI+!−04.98−4.85(dd、2) Ar
7.25−7.40(s、5)。
知知4を
本例では前記実施例1〜7および比較例1の化合物の活
性を測定する。まず化合物1〜4および比較例の化合物
についてはその禁止定数をtlenderson法によ
り測定した。
性を測定する。まず化合物1〜4および比較例の化合物
についてはその禁止定数をtlenderson法によ
り測定した。
又化合物5〜7については、Kon & Koffの速
度定数の実験値に基づいてその禁止定数を決定した。
度定数の実験値に基づいてその禁止定数を決定した。
又コラゲナーゼの活性は、1101I CaC1zを含
有するトリシン緩衝液(pl+6.8)中のFa−Le
u−Gly−Pr。
有するトリシン緩衝液(pl+6.8)中のFa−Le
u−Gly−Pr。
Alaを発色基質として25°Cにおいて使用し、そし
てVoLakis等(’Eur、 J、 [lioch
em、 J 160.413−418、1986)の方
法に従ってCIostridiun+ histoly
ticumコラゲナーゼ(14C3,、!、24.3)
を使用してUV分光側定により測定した。これらそれぞ
れの化合物について得られた結果を下記の表に示す。
てVoLakis等(’Eur、 J、 [lioch
em、 J 160.413−418、1986)の方
法に従ってCIostridiun+ histoly
ticumコラゲナーゼ(14C3,、!、24.3)
を使用してUV分光側定により測定した。これらそれぞ
れの化合物について得られた結果を下記の表に示す。
これらの結果から、公知の化合物よりもその禁止定数が
はるかに小さいことが分かる。
はるかに小さいことが分かる。
すなわち、Ga1ardyの方法により合成した最良の
化合物は10−”Mの定数kiを有しているが、本発明
の最良の化合物は0.5X10−’Mの定数kiを有し
ており、後者の活性は前者のそれの1000倍である。
化合物は10−”Mの定数kiを有しているが、本発明
の最良の化合物は0.5X10−’Mの定数kiを有し
ており、後者の活性は前者のそれの1000倍である。
の
によるCLO5TRIDIVM IIISTOLYTI
CUMP−Gly−Pro−Nle−R’
CUMP−Gly−Pro−Nle−R’
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1はアリール基およびアラルキル基から選
択された基を表わし、これらは非置換であるかあるいは
そのアリール部分においてハロゲン、トリフルオロメチ
ル基、C_1−C_4アルコキシ基、C_1−C_4ア
ルキル基、C_1−C_4アルカノイルオキシ基、C_
2−C_5カルボニルオキシアルキル基、ニトロ基、カ
ルボオキシ基又はシアノ基から成る群から選択された少
なくとも1つの置換基によって置換されており、あるい
はR^1は 式▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基を表わし、ここでR^6はα−アミノ酸
の側鎖を表わし、R^7は単結合であるかあるいは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるα−アミノ酸又はペプチド由来の残基であ
って、ここでR^9はα−アミノ酸の側鎖であり、nは
1〜2の整数であり、そしてR^9はnが1より大きい
時には互いに異なるものであっても良く、そして該残基
としてのR^7はそのCOによって式中のNHに結合し
ており、R^8はα−アミノ酸のN−末端をブロックす
る基であるか、あるいは非置換であるかあるいはハロゲ
ン、トリフルオロメチル基、C_1−C_4アルコキシ
基、C_1−C_4アルキル基、C_1−C_4アルカ
ノイルオキシ基、C_2−C_5カルボニルオキシアル
キル基、ニトロ基、カルボキシル基又はシアノ基から成
る群から選択した少なくとも1つの置換基によって置換
されたアラルキル基を表わし; R^2は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
表等があります▼ で表わされるプロリン、ヒドロキシプロリン、チアゾリ
ジンおよびデヒドロプロリンから成る群から選択したα
−アミノ酸由来の2価の残基であって、これはそのNH
部分により式中のCOに結合しており;R^3は水素原
子又はC_1−C_4アルキル基であり;R^4はC_
1−C_5アルキル基であるかあるいはα−アミノ酸の
側鎖であり;そして R^5およびR^5は互いに同一であっても又は異なっ
ていても良く、それぞれ水素原子、金属、C_1−C_
5アルキル基又はベンジル基であり; 但しR^1が非置換のアリール基又はアラルキル基であ
る部分には、R^3は水素原子でありそしてR^4はn
−ブチル基である) で表わされるペプチド誘導体。 2、R^2が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基である、特許請求の範囲第1項に記載の
ペプチド誘導体。 3、R^1がフェニルエチルおよびフェニルメチル基か
ら成る群から選択した基であり、R^3が水素原子であ
り、そしてR^4がn−ブチル基である、特許請求の範
囲第1又は2項に記載のペプチド誘導体。 4、R^1がハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C
_1−C_4アルコキシ基、C_1−C_4アルキル基
、C_1−C_4アルカノイルオキシ基、C_2−C_
5カルボニルオキシアルキル基、カルボキシル基又はシ
アノ基から成る群から選択した少なくとも1個の置換基
により置換されたアリール又はアラルキル基である、特
許請求の範囲第1又は2項に記載のペプチド誘導体。 5、R^1がp−ニトロフェニルエチル又はp−トリフ
ルオロメチルフェニルエチル基である、特許請求の範囲
第4項に記載のペプチド誘導体。 6、R^3が水素原子であり、そしてR^4がn−ブチ
ル基である、特許請求の範囲第4又は5項に記載のペプ
チド誘導体。 7、R^5が水素リチウム又はナトリウム原子、又はベ
ンジル基である、特許請求の範囲第1〜6項のいずれか
に記載のペプチド誘導体。 8、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1はフェニルエチル、フェニルメチル、p−
ニトロフェニルエチル又はp−トリフルオロメチルフェ
ニルエチル基であり、そしてR^5およびR′^5がH
又はLiである) で表わされるペプチド誘導体。 9、R^1が式 −CH−NH−R^7−R^8 (式中、R^6、R^7およびR^8は、特許請求の範
囲第1項に記載のものと同意義のものである) で表わされる基である、特許請求の範囲第1又は2項で
記載のペプチド誘導体。 10、R^6ガアラニン、ロイシン又はフェニルアラニ
ンの側鎖であり、R^7が単結合であり、そしてR^8
がベンジルオキシカルボニル基である、特許請求の範囲
第9項に記載のペプチド誘導体。 11、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^6は−CH_3、−CH_2−C_6H_
5又は−CH_2−CH−(CH_3)_2である) で表わされる化合物である、特許請求の範囲第1項に記
載のペプチド誘導体。 12、特許請求の範囲第1〜11項に記載の化合物であ
って、R′^5が水素又は金属であるペプチド誘導体の
薬理的有効量を含有して成る、薬理組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8914978 | 1989-11-15 | ||
FR8914978A FR2654430B1 (fr) | 1989-11-15 | 1989-11-15 | Nouveaux derives de peptides, utilisables comme inhibiteurs des collagenases bacteriennes. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03173898A true JPH03173898A (ja) | 1991-07-29 |
Family
ID=9387419
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2307366A Pending JPH03173898A (ja) | 1989-11-15 | 1990-11-15 | 細菌コラゲナーゼの禁止剤として有用な新規ペプチド誘導体 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5389612A (ja) |
JP (1) | JPH03173898A (ja) |
DE (1) | DE4036130A1 (ja) |
FR (1) | FR2654430B1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995013817A1 (en) * | 1993-11-18 | 1995-05-26 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin converting enzyme inhibitors |
FR2730235A1 (fr) * | 1995-02-06 | 1996-08-09 | Commissariat Energie Atomique | Nouveaux derives de peptides utilisables comme inhibiteur de l'endopeptidase a zinc 24-15 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3381378D1 (de) * | 1982-01-23 | 1990-05-03 | Ajinomoto Kk | Derivate von aminosaeuren und antihypertensive arzneimittel diese enthaltend. |
US4558034A (en) * | 1984-01-31 | 1985-12-10 | The Board Of Trustees Of The University Of Kentucky | Inhibitors of bacterial collagenase |
GB8726714D0 (en) * | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Beecham Group Plc | Compounds |
JP2573006B2 (ja) * | 1987-12-17 | 1997-01-16 | 富士薬品工業株式会社 | 新規なヒドロキサム酸誘導体 |
-
1989
- 1989-11-15 FR FR8914978A patent/FR2654430B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-13 DE DE4036130A patent/DE4036130A1/de not_active Withdrawn
- 1990-11-15 JP JP2307366A patent/JPH03173898A/ja active Pending
-
1992
- 1992-09-23 US US07/949,760 patent/US5389612A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5389612A (en) | 1995-02-14 |
FR2654430A1 (fr) | 1991-05-17 |
DE4036130A1 (de) | 1991-05-16 |
FR2654430B1 (fr) | 1995-01-06 |
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