JPH03153628A - 高度不飽和脂肪酸含有脂質の可溶化組成物 - Google Patents

高度不飽和脂肪酸含有脂質の可溶化組成物

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JPH03153628A
JPH03153628A JP29228589A JP29228589A JPH03153628A JP H03153628 A JPH03153628 A JP H03153628A JP 29228589 A JP29228589 A JP 29228589A JP 29228589 A JP29228589 A JP 29228589A JP H03153628 A JPH03153628 A JP H03153628A
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JP
Japan
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highly unsaturated
unsaturated fatty
fatty acid
phosphatidylcholine
composition
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JP29228589A
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English (en)
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Hidehiko Hibino
日比野 英彦
Nobuo Fukuda
信雄 福田
Osamu Nakachi
仲地 理
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NOF Corp
Original Assignee
Nippon Oil and Fats Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は高度不飽和脂肪酸を含有する脂質の可溶化組成
物に関する。更に詳しくは、高度不飽和脂肪酸を構成脂
肪酸基に有するホスフプチジルコリンを水相中に可溶化
せしめた組成物に関する。
(従来の技術) 生体中に存在する代表的な高度不飽和脂肪酸には、ω−
3系列のものとω−6系列のものがあり、この両者のバ
ランスが生体の機能維持に重要である。このバランスの
乱れが、例えば動脈硬化性疾患、血栓性疾患およびアレ
ルギー性疾患などを誘発するので、これらの予防や治療
に特定の高度不飽和脂肪酸投与が有用であることが知ら
れている。
しかしながら、高度不飽和脂肪酸は酸化されやすく、そ
れに伴って、生体に有害な過酸化物や不快な臭気を生じ
る。そのため、一般にはソフトカプセル化による経口投
与が行われている。また、高度不飽和脂肪酸の摂取には
、従来から植物油を乳化した脂肪輸液が利用されている
が、これはリノール酸のみであり、その他の高度不飽和
脂肪酸は含まれていない。そのため、高度不飽和脂肪酸
およびそれらの誘導体を脂肪輸液へ添加する試みが提案
されている(特開昭60−123414号、特開昭61
−58560号、特開昭61−246146号、特開昭
62−129216号)。この際に使用される高度不飽
和脂肪酸の誘導体として、グリセリド化物やエチルエス
テル化物が合成されている。しかし、高度不飽和脂肪酸
はこれらの化合物による誘導化によっても酸化安定性が
改善されない。特に市販品の脂肪輸液を含めて、これら
の誘導体を脂肪輸液へ添加する提案はQ/W型乳剤が基
本剤型であるため、粒径分布の均質化が重要で、製品の
長期の安定化が難しいなどの問題があった。また、高度
不飽和脂肪酸を含めて脂肪酸に水溶性を付与させるため
、アミノ酸、ベプタイド、蛋白質および*aと結合させ
ることが可能であるが、高度不飽和脂肪酸に関しては必
ずしも満足すべきものではなかった。
(発明が解決しようとする課題) 前述のO/W型乳剤を基本剤型とする脂肪輸液は次の様
な条件を備えることが必要とされている。
粒子径は1−以下で自然のキロミクロンに近く、乳化が
安定で、製剤として長期の保存に耐え得ること、更に無
菌化や完全代謝が可能で副作用のないことが求められる
。そのため、これらの乳剤は植物油又は高度不飽和脂肪
酸誘導体を10%前後と界面活性剤用に卵黄レシチンお
よび等張化剤用にグリセリンやブドウ糖を添加して、超
音波で分散微粒子化を行っている。この乳剤は製造直後
で【よ粒子径がII!m以下と一定であり、乳化系も安
定である。しかし経時に伴い脂肪粒が少しずつ擬集し、
次第に粒子径が増大し乳化が不安定となる。また、保存
中に遊離脂肪酸が発生してpHを低下させるので20℃
以上に保存される。この条件でも定められた保存期間は
短い、この乳剤は保存安定性の向上を期待して冷凍状態
で保存しても、解凍時にOZW型乳化の崩壊が起こり、
脂質相と水相が分離し使用不能となってしまう。
以上の如く、高度不飽和脂肪酸は脂溶性誘導体では輸液
への利用に際し乳化系への調製番こ伴う前述のような問
題点が生じて来る。
一方、高度不飽和脂肪酸を水溶性誘導体に変換すると、
その誘導体中に親水性領域と親油性領域が共存するので
界面活性能を有するようになる。
そのため、水溶液中ではデタージェント効果を示し、例
えばこれらの誘導体を輸液に調製して、大量に血液中に
投与すると、溶血作用等を引き起こす問題点が生じて来
る。
本発明者らは、生理活性のある高度不飽和脂肪酸をその
活性を維持しながら、安定性の良い可溶化組成物が製造
出来ないものかと鋭意研究を重ねた結果、該高度不飽和
脂肪酸のホスファチジルコリンとポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油との組成物が安定性の良い水溶液に近い性状
を有することを見出して本発明を完成するに至った。
(課題を解決するための手段) 本発明の高度不飽和脂肪酸誘導体質の可溶化組成物は、
次の一般式(1) %式% ) (R+およびR2は炭素数が10〜22個の脂肪旅アシ
ル基であり、そのうち少なくとも一方は3〜6個の二重
結合を有する高度不飽和脂肪族アシル基を示す)で表さ
れる高度不飽和脂肪酸含有ホスファチジルコリン1〜1
5重量%と、界面活性剤として、非イオン性界面活性剤
のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油0.01〜5重量%
とを含有することを特徴とする。
本発明に使用される一般式(1)の高度不飽和脂肪酸含
有ホスファチジルコリンは、天然の高度不飽和脂肪酸を
含有するリン脂質原料からカラム法を用いて単離精製で
き(例えば、特開平1−131189号、特開平1−1
60989号)、あるいは高度不飽和脂肪酸と脱アシル
リン指体である5n−3グリセロホスホコリンとの結合
を経由しても合成できる(例えば、特開昭63−225
387号、特開昭61−129191号)。
本発明に使用される高度不飽和脂肪酸は、生体に摂取さ
れて代謝を受けて生理活性を発現する脂肪酸であるため
、脂肪酸の炭素鎖数が18〜22個であることが好まし
く、また生体内酵素より基質認識されるメチレンインタ
ーラブテッド構造のシス型二重結合を3〜6個含むこと
が好ましい。これらの高度不飽和脂肪酸のうち、ω−3
系のα−リルン酸ハアマ二油やシソ油中に、エイコサベ
ンクエン酸とドコサヘキサエン酸は水産動物油や海産ク
ロレラ等の藻類中に、ω−6系のT−リルン酸は月見草
油や糸状菌脂質中に、ジホモT−リルン酸とアラキドン
酸は哺乳類の血液や肝臓脂質中に存在することが知られ
ており、これらの各高度不飽和脂肪酸の単離法は多数提
案され、また既にこれらの市販品も存在する。
天然の高度不飽和脂肪酸は、主にリン脂質の5n−2位
に組み込まれており、これらの原料より高度不飽和脂肪
酸含有ホスファチジルコリンを単離すると、一般式(r
)のR2は高度不飽和脂肪族アシル基を示すので本発明
の原料に適している。
一般弐(1)の化合物群を合成する際には、脱アシルリ
ン指体である5n−3グリセロホスホコリンの使用が適
している。グリセロホスホコリンは全合成が可能である
が、5n−2位の不斉合成や5n−1位と5n−3位を
識別した立体特異的合成に配慮する必要がある。本発明
では半合成法で得られるグリセロホスホコリンが製造の
容易さとコストから、また立体構造の確保から通してい
る。半合成法で得られるグリセロホスホコリンはホスフ
ァチジルコリンの脱アシルリン指体として回収される。
即ち、天然リン脂質原料よりホスファチジルコリンを単
離し、このホスファチジルコリンをアルコリシスによっ
て脱アシルを行うと、粉末状のグリセロホスホコリンが
回収される(特開昭63−251870号)。
高度不飽和脂肪酸含有ホスファチジルコリンは、例えば
グリセロホスホコリン1モルに対して高度不飽和脂肪酸
の無水物またはハロゲン化物3.5〜6モルを、ピリジ
ン誘導体または第3アミンから選ばれるエステル化触媒
の存在下に、非プロトン性高極性溶媒中で反応させると
、一般弐N)のR1とR2に同一の高度不飽和脂肪族ア
シル基を組み込んだホスファチジルコリンが得られる。
この種のホスファチジルコリンとして、次の化合物が挙
げられる。
1.2−シトコサヘキサエノイルホスファチジルコリン
、1.2−ジエイコサベンタエノイルホスファチジルコ
リン、1.2−ジアラキドノイルホスファチジルコリン
、1.2−ジ・ジホモ−γ−リルノイルホスファチジル
コリン、1.2−ジ・α−リルノイルホスファチジルコ
リン、12−ジ・γ−リルノイルホスファチジルコリン
また、前述の条件と同様で、グリセロホスホコリン1モ
ルに対して高度不飽和脂肪酸の無水物またはハロゲン化
物0.7〜3モル未満を反応させると、一般式(1)の
R3に高度不飽和脂肪酸を組み込んだりゾホスファチジ
ルコリンが得られる。
次いで、このリゾホスファチジルコリンに対し別種の高
度不飽和脂肪酸の上記誘導体を反応させると、一般式(
1)のR2にR,と別種の高度不飽和脂肪酸を組み込ん
だホスファチジルコリンが得られる。
この種のホスファチジルコリンとして、次の化合物が挙
げられる。
1−r−リルノイルー2−エイコサペンタエノイルホス
ファチジルコリン、エージ・ホモーT−リルノイルー2
−ドコサヘキサエノイルホスファチジルコリン、l−α
−リルノイルー2−T−リルノイルホスファチジルコリ
ン、1−ドコサへキサエノイル−2−アラキトノイルホ
スファチジルコリン、1−アラキトノイル−2−エイコ
サペンタエノイルホスファチジルコリン。
この合成過程で高度不飽和脂肪酸以外の脂肪酸をリゾホ
スファチジルコリンの合成時に使用すると、−S式(1
)のR,に高度不飽和脂肪酸以外の脂肪酸、R2に高度
不飽和脂肪酸を組み込んだホスファチツルコリンが得ら
れる。
この種のホスファチジルコリンとして、次の化合物が挙
げられる。
1−オレオイル−2−ドコサヘキサエノイルホスファチ
ジルコリン、1−バルミトイル−2−エイコサペンタエ
ノイルホスファチジルコリン、1ミリストイル−2−ア
ラキドノイルホスファチジルコリン、1−ラウロイル−
2−ジ・ホモーT−リルノイルホスファチジルコリン、
1−オレオイル−2−γ−リルノイルホスファチジルコ
リン、1−ステアロイル−2−γ−リルノイルホスファ
チジルコリン。
同様に、高度不飽和脂肪酸以外の脂肪酸をリゾホスファ
チジルコリンからホスファチジルコリンへの合成時に使
用すると一般式(1)のR1に高度不飽和脂肪酸、R2
に高度不飽和脂肪酸以外の脂肪酸を組み込んだホスファ
チジルコリンが得られる。
この種のホスファチジルコリンとして、次の化合物が挙
げられる。
1−ドコサへキサエノイル−2−ステアロイルホスファ
チジルコリン、1−エイコサペンタエノイル−2−オレ
オイルホスファチジルコリン、1−アラキドノイルー2
−バルミトイルホスファチジルコリン、エージ・ホモー
γ−リルノイルー2−ミリストイルホスファチジルコリ
ン、I−γ−リルノイルー2−ラウロイルホスファチジ
ルコリン、1−r−リルノイルー2−ステアロイルホス
ファチジルコリン。
−I’IQ式(1)のR,とR2に同一の高度不飽和脂
肪酸または高度不飽和脂肪酸以外の脂肪酸を組み込んだ
ホスファチジルコリンをホスホリパーゼA2でR2のみ
を選択的に加水分解して、−i式<1)のR1に特定の
高度不飽和脂肪酸または特定の高度不飽和脂肪酸以外の
脂肪酸を組み込んだりゾホスファチジルコリンが得られ
る。次いで、このリゾホスファチジルコリンに対し別種
の高度不飽和脂肪酸の前記誘導体を反応させると、前者
の場合は、一般式(1)のR1とR2に別種の高度不飽
和脂肪酸を組み込んだホスファチジルコリンが得られ、
後者の場合は、−10式(I)のR1に特定の高度不飽
和脂肪酸以外の脂肪酸、R2に高度不飽和脂肪酸を組み
込んだりゾホスファチジルコリンが得られる。
この際に使用される高度不飽和脂肪酸は治療を目的に利
用される場合、そのもの自身が生体にとって毒性や副作
用を示すように変化していないことのチエツクが必要で
ある。特に高度不飽和脂肪酸が生体内で利用されるため
には効率的にデサチュラーゼや鎖長延長酵素等の不飽和
脂肪酸の生合成酵素で代謝されたり、シクロオキシゲナ
ーゼやりボオキシゲナーゼ等から基質認識されなくては
ならない。そのため、合成前や合成後に高度不飽和脂肪
酸の二重結合の幾何異性化、位置異性化およびメチレン
インターラブテッド構造のマイグレーションのチエツク
をIR,tJV、キャピラリーガスクロマトグラフィを
用いて行い、存在量の確認を行うことができる。
本発明に使用される界面活性剤としては、非イオン性界
面活性剤のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好適であ
る。この活性剤は疎水基原料に硬化ヒマシ油トリグリセ
リドを使用し、親水基原料にポリエチレングリコール型
のエチレンオキシドを使用しており、一般的にRCOO
(C2)140) 、、Hまたは、 C)1,0OCR CHO(CJaO)。H C1(20(Cm)140)−)1 で示される。
ポリエチレングリコール型のエチレンオキシドの付加量
は10〜80モル程度であるが、本発明では40〜75
モル程度が可溶化力から好ましい。その添加量は0.0
1〜3重量%、好ましくは0.1〜2.5重世%である
。この添加量の下限よりも小さいと高度不飽和脂肪酸含
有ホスファチジルコリンの可溶化状態を保持出来ず、上
限を越えると得られた可溶化物の粘性が著しく高くなり
、いずれの場合も取り扱いが困難な組成物となる。
可溶化組成物を等張化するために、通常用いられるグリ
セリン及びブドウ糖等の等張化剤を添加することができ
、この際に使用する水は、例えば注射用蒸留水、注射用
精製水など静注用に適したものであればよい。
本発明の可溶化組成物の調製は、通常のホモジナイザー
、例えば超音波ホモジナイザー、超音波細胞破砕器及び
加圧噴射型ホモジナイザーを用いることによって行うこ
とができる。具体的には、所要量の高度不飽和脂肪酸含
有ホスファチジルコリンと界面活性剤とを均質化後、こ
れに所要量の水及び所望により等張化剤を加えて均質化
を行い可溶化組成物とする。また、所要量の高度不飽和
脂肪酸含有ホスファチジルコリンと界面活性剤とを適当
な有機溶媒にとり、そして、真空又は不溶性ガス下で容
器内に薄膜層を形成するように脱溶媒し、この容器内に
所要量の水及び所望により等張化剤を加えて均質化を行
い、可溶化組成物とする。
曲者の調製法は、高度不飽和脂肪酸ホスファチジルコリ
ンを1〜5重量%含有させる方法に適しており、後者の
調製法は5〜15重量%含有させる方法に適している。
即ち、本発明の可溶化組成物に含有される高度不飽和脂
肪酸含有ホスファチジルコリンは1〜15重量%が好適
である。1%未満では、所要の高度不飽和脂肪酸摂取に
大量の可溶化組成物の投与が必要となる。例えば輸液の
場合、1回の投与量が約5001n!であるので、1%
組成物では5g程度の高度不飽和脂肪酸含有ホスファチ
ジルコリンが摂取出来る。一方、15%を越える場合は
、いずれの調製法を用いても流動性の良い可溶化組成物
が得られず、特に可溶化物の粘性変動は静注時に危険で
ある。
ホスファチジルコリンは、従来より、輸液用乳化剤や脂
質代謝改善剤に利用され、その安全性が確認されている
。例えばシリルオイルホスファチジルコリンをICR系
マウスに静脈投与した場合、急性毒性LD、。は4 g
 / kg以上であり、非常に安全で大量に投与出来る
ホスファチジルコリンは水の中では二分子が互いに炭化
水素鎖を接しており、極性基を水の方へ向けて層状に会
合して二重層を形成している。ある点以下の温度では分
子の運動は束縛され二重層内の分子の配列は結晶的に安
定する。しかし、飽和酸ホスファチジルコリンの相転移
点は、例えばジステアロイルホスファチジルコリンでは
58℃であるが、モノ不飽和脂肪族アシルホスファチジ
ルコリンの相転移点は、例えばジオレオイルホスファチ
ジルコリンでは一22℃と著しく低く、高度不飽和脂肪
酸含有ホスファチジルコリ、ンは常温の水の中では相転
移点以上で常に液体的に分子運動していると推定される
。そのため、ホモゲナイザーによって作られた可溶化溶
液は経時とともに相分離を起こしてしまう。これに対し
て、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を併用した組成物
は、常温で長時間保存しても全く相分離を起こさず、可
溶化状態を保持出来る。
従来、高度不飽和脂肪酸を輸液に使用する場合は、高度
不飽和脂肪酸含有0/W型の乳剤であったが、本発明で
は高度不飽和脂肪酸をホスファチジルコリンに組み込み
可溶化力の強い非イオン性界面活性剤により可溶化液を
安定化することが出来る。そのため、本発明の組成物は
透明な低粘性溶液である特徴も兼ね備えている。
該組成物が経口的利用や非経口的利用に関係なく、滅菌
フィルター濾過や高圧莫気殺菌を行うことが好ましい。
ホスファチジルコリン合成から殺蘭に至る一連の操作は
、高度不飽和脂肪酸の保護のため、不活性ガス、好まし
くは窒素気流下で実施し、常に過酸化脂質量を管理する
該組成物の投与方法は期待される薬効により、種々のル
ートが選択可能である。ただし経静脈、経管、経皮下等
の非経口の場合は組成物の安定性、生菌数等は通常の乳
剤と同じ品質管理でよい6本発明の可溶化組成物の投与
量は、病状、加齢、期待される薬効等により異なり、例
えば、経口投与の場合には成人1日当り、高度不飽和脂
肪酸含有ホスファチジルコリン量に換算して1〜10g
を、非経口投与の場合には0.5〜5gを、1回又は数
回に分けて投与すればよい。
(発明の効果) 本発明によって提供される可溶化組成物は高度不飽和脂
肪酸の経口投与が可能なため、予防学的面から長期連用
、手術後の服用に利用出来る。さらに、経静脈、経鼻お
よび経腸等の非経口投与が可能なため、脂質代謝バラン
ス改善、手術後の経管栄養剤及び治療を目的とした輸液
に利用出来る。
特に、生理活性を有する高度不飽和脂肪酸が、油性であ
るが為にその使用に制限のあった分野において、可溶化
能を付与して利用することが出来る。
高度不飽和脂肪酸含有輸液は従来必ず乳剤であったが、
本発明の組成物は透明溶液であり、しかも溶液の経時安
定性が著しく向上する。
高度不飽和脂肪酸を生体に吸収、代謝されやすいホスフ
ァチジルコリンに誘導することにより、吸収速度の向上
や代謝効率の向上が期待される。
(実施例) 以下、製造例、実施例、実験例、比較例に基づき本発明
をさらに具体的に説明する。
製造例1 メタノールで希釈してイオン交換樹脂アンバーライト2
00C(ローム・アンド・ハース社製)のカラムに通し
、4−ジメチルアミノピリジンを除去した。流出液を濃
縮し、シリカゲルカラムにて溶出液としてクロロホルム
/メタノール/水(65/25/4シ/v/v)を用い
て溶出し、l、2−シトコサヘキサエノイルホスファチ
ジルコリン89gを得た。
このものの分析値は次の通りである。
FAB−MS :m/e 877  (M+H) ’製
造例2 ドコサヘキサエン酸125g、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド85g、4−ジメチルアミノピリジン15.5
gおよびグリセロホスホコリンを12.9%含湿させた
ビーズ状のスチレン−ジビニルベンゼン樹脂190gヲ
、ジクロロエタン中で、窒素気流下で撹拌しつつ室温で
48時間反応させた0反応終了後、反応混合物を濾別し
、析出物及び樹脂をジクロロメタンでよく洗浄した。洗
浄液と濾液を合わせ、アラキドン酸115g、ジシクロ
へキシルカルボジイミド85g、4−ジメチルアミノピ
リジン15.5gおよびグリセロホスホコリン−CdC
JzBt体(シグマ社製) 41.5gを乾燥クロロホ
ルム中で窒素気流下、撹拌しつつ室温で48時間反応さ
せた。反応終了後、反応混合物を濾別し、析出物を3回
クロロホルムで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、メタ
ノールで希釈して、アンバーライトIRC−50゜アン
バーライトIRA−45の混合樹脂及びアンバーライト
200Cのカラムに通し、残存塩化カドミウムと4−ジ
メチルアミノピリジンを除いた。流出液を濃縮し、実施
例1と同様に精製して1,2−ジアラキドノイルホスフ
ァチジルコリン86.2gを得た。
このものの分析値は次の通りである。
FAB−MS :m/e 829  (M+H) ’製
造例3 グリセロホスホコリンを12.9%含湿させたビーズ状
のスチレン−ジビニルベンゼン樹脂500g、ジシクロ
へキシルカルボジイミド230g、 4−ジメチルアミ
ノピリジン40.5 g及びT−リルン酸280gをジ
クロロメタン中で48時間反応させ、製造例2と同様に
分離、精製し、1.2−ジT−リルノイルホスファチジ
ルコリン194gを得た。
1.2−ジγ−リルノイルホスファチジルコリン150
gをエチルエーテル3I!に溶解し、豚肝臓起源のホス
ホリパーゼAz(Novo 1ndusLri A/S
製、Lecitase l0L) 50mZを添加し、
撹拌子で緩やかに撹拌しながら蒸留水30−を加えて室
温で10時間反応させた。反応後、エチルエーテル洗浄
と冷ア゛セトン洗浄を繰り返し、粗生成物を乾燥濃縮し
た。
このtMN物をクロロホルムに溶解し、この溶液中に濾
過助剤を添加し、撹拌後、濾過して、その母液を蒸留乾
燥して1−r−リルノイルリゾホスファチジルコリン8
7gを得た。
1−r−リルノイルリゾホスファチジルコリン87gに
エイコサベンクエン酸105g、ジシクロへキシルカル
ボジイミド80g及び4−ジメチルアミノピリジン15
gを加え、ジクロロメタン中で窒素気流下、撹拌しつつ
室温で48時間反応させた。反応物を製造例1と同様に
分離、精製して1−r−リルノイルー2−エイコサペン
タエノイルホスファチジルコリン111gを得た。
このものの分析値は次の通りである。
FAB−MS :m/e 801  (M+H) ”実
施例1 製造例1で調製された1、2−シトコサヘキサエノイル
ホスファチジルコリン50gとポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油(ユニオンクスHC−60、日本油脂■製、エ
チレンオキシド付加量62モル、半固体、水酸基価42
.4、乳白色)4.64gを混合し、均一溶液とした後
、窒素気流下、ホモジナイザーで粗乳化する。一方、注
射用蒸留水945mjにグリセリン(局方、日本油脂側
型)23.6gを添加し、撹拌下、均一溶液とする。こ
の溶液に撹拌下、前記粗乳化物を添加し、窒素気流下、
加圧噴射型ホモジナイザーを用い、1段目100 kt
r / cal、合成圧500kg/an!で、IO@
通過させ、均質化させた。これにより、水溶液に近い性
状を示す1.2−シトコサヘキサエノイルホスファチジ
ルコリンを含む組成物を得ることが出来た。この液を1
45℃で3秒間、超高温瞬間加熱(UHT)殺菌装置で
殺菌後、殺菌した共栓付ガラスシリンダーに分注した。
この液の性状は、淡黄色を有し低粘性で透明であった。
この液を6力月間放置しても何ら変化はなかった。なお
、サブミクロン粒度分布計(バシフインクサイエンス社
製、商品名NICOMP)で測定した結果、20〜50
nmであった。
実施例2 製造例2で調製された1、2−ジアラキドノイルホスフ
ァチジルコリン100gとポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油(実施例1と同じ商品) 9.3gを混合し、均一
溶液とした後、窒素気流下、ホモジナイザーで粗乳化す
る。一方、注射用精製水890ffifにグリセリン(
局方、日本油脂側型)22.3gを添加し、撹拌下に均
一溶液とする。この溶液を超音波ホモジナイザー(型番
US−300、井内盛栄堂■製)にて出力300Wで超
音波処理しながら、前記粗乳化物を添加し窒素気流下で
10分間保持した。
これにより、水溶液に近い性状を示す1.2−ジアラキ
ドノイルホスファチジルコリンを含む組成物を得ること
が出来た。この液を145℃で3秒間、超高温瞬間加熱
(UHT)殺菌装置で殺菌後、殺菌した共栓付ガラスシ
リンダーに分注した。この液の性状は、淡黄色で弱い蛍
光を示し、低粘性で透明であった。この液を6力月間放
置しても何ら変化は認められなかった。
実施例3 製造例3で調製された1−r−リルノイル2エイコサペ
ンタエノイルホスファチジルコリン13gを窒素気流下
、ガラスピーズを多数人れたナス型フラスコに量り取り
、エチルアルコール50〇−を添加して加熱撹拌しなが
ら溶解した。エバポレーターで窒素気流下、溶媒を留去
し、この残留物を薄膜状にした。
一方注射用精製水87m1にグリセリン(局方、日本油
脂■製)2.18gとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
(実施例1と同じ商品)0.33gを添加し、ホモジナ
イザーで粗乳化した水溶液を調製した。
この水溶液を前述のナス型フラスコに加え、ポルテック
スミキサーで80℃、20分間、超音波処理を行った。
得られた淡黄色透明の溶液を、3.0.2.0.1.0
.0.8.0.6.0.4.0.2−のポアーサイズの
フィルターを装着したリポソーム調製用の押出成形機(
エクストルーダー)に通した。これにより、水溶液に近
い性状を示す1−γ−リルノイルー2−エイコサペンタ
エノイルホスファチジルコリンを含む組成物を得ること
が出来た。この液を殺菌した共栓付ガラスシリンダーに
分注した。この液の性状は、淡黄色で極めて透明性が高
(流動性が良かった。この液を6力月間放置しても何ら
変化は認められなかった。
実施例4 実施例3で使用したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を
1−γ−リルノイルー2−エイコサペンタエノイルホス
ファチジルコリンと共にエチルアルコールに溶解してか
ら薄膜状にした。グリセリンを溶解した注射用精製水を
薄膜状の混合物に添加し、超音波ホモジナイザー(前述
)にて処理し、これ以降は実施例2に従って処理した。
得られた溶液の性状は、淡黄色を有し、低粘性で極めて
透明性が高かった。この溶液を6力月間放置しても何ら
変化は認められなかった。
実験例 ウィスター系雄性ラット200〜25(Igを用いて、
本発明の実施例Iの高度不飽和脂肪酸含有脂質の可溶化
組成物、即ち1.2−シトコサへキザエノイルホスファ
チジルコリンの5重量%組成物を、静脈内投与した場合
の急性毒性は3 g / kg体重投与でも顕著な急性
毒性症状を発現したものはなかった。
比較例1 実施例3の条件のうち、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油添加以外は、すべて同一条件で可溶化組成物を調製し
た。調製直後は透明な均一溶液であったが1週間以内の
放置で、保存容器の底部にホスファチジルコリントリグ
リセリドと思われる液状の沈澱物が出現した。
比較例2 実施例2の条件のうち、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油の代りに、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモ
ノオレエート(Tween 80、日本油脂■製)を使
用した以外はすべて同一条件で可溶化組成物を調製した
。調製物は乳白色の牛乳様溶液となり、1力月以内の放
置で、保存溶液の上部や底部に濃淡が出現し、 た。
可溶化組成物が得られなかっ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)次の一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (R_1およびR_2は炭素数が10〜22個の脂肪族
    アシル基であり、そのうち少なくとも一方は3〜6個の
    二重結合を有する高度不飽和脂肪族アシル基を示す)で
    表される高度不飽和脂肪酸含有ホスファチジルコリン1
    〜15重量%と、界面活性剤として、非イオン性界面活
    性剤のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油0.01〜5重
    量%とを含有することを特徴とする高度不飽和脂肪酸含
    有脂質の可溶化組成物。
JP29228589A 1989-11-13 1989-11-13 高度不飽和脂肪酸含有脂質の可溶化組成物 Pending JPH03153628A (ja)

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0609078A1 (en) * 1993-01-27 1994-08-03 Scotia Holdings Plc Formulations containing unsaturated fatty acids
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JP2006265104A (ja) * 2005-03-22 2006-10-05 Nof Corp 皮膚外用剤用リン脂質誘導体、皮膚外用剤、リポソームおよび脂肪乳剤

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