JPH03120295A - 抗健忘症作用を有する新規なｃｎｓ―活性ヘキサペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗健忘症作用またはコリン作動系に対する作用を有する
ＣＮＳ活性ペプチドはｇｐ−Ａ１７９３３２に開示され
ている。そこに記載されているヘキサペプチドは容易に
変形ないし分解する、すなわち比較的不安定であるとい
う欠点を有する。医薬として用いるためＫは、このこと
は薬学的組成物の製造およびその貯蔵寿命の点で特に問
題である。

従って１本発明の目的は、抗健忘症作用を有し、安定で
あり従って困難なく取り扱うことができ、そして長貯蔵
寿命の医薬の製造に用いることができる化合物を提供す
ることにある。

驚くべきことに、この目的は、式■ Ｒ１−Ａｌ　−Ａ２−Ａ’−Ａ’−Ａｓ−Ａ６−ＮＨ（
ＣＨ２）ゎ−ＮＨ２（Ｉ）（式中、 Ａ１はＭｅｔ、　Ｄ−Ｍｅｔ、　Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｄ−Ｍ
ｅｔ（Ｏ）、Ｍｅｔ（Ｏ２）またはＤ−Ｍｅｔ（Ｏ２）
であり、 Ａ２はＯｌｕ　、　Ｄ−Ｇｌｕ　、Ａｌａ　またはピロ
グルタミルであり。

Ａ５はＨｉｓ　％Ａｌａ　、　ＰｈｅまたはＤ−Ｌｙｓ
であり、Ａ４は中性脂肪族または芳香族α−アミノ酸の
残基であり、 Ａ５はＤ−ＬｙｓまたはＬｙｓであり、Ａ６ｔｄ　Ｐｂ
ｅ％Ｎ−メチルフェニルアラニン、４−　（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルコキシ−フエニルアラニンまたは１，２，３．
４−テトラヒＰロイソキノリンー３−カル？ン酸であり
、 Ｒ”　Ｈベンジルオキシカルボニル（Ｚ）　、ホルミル
、（Ｏ２〜Ｃ６）−アルカノイル、（Ｏ６〜Ｃｌ０）−
アリール〜（Ｏ２〜Ｃ４）−アルカノイル、（Ｃ２〜Ｃ
４）−アルカノイル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキル
−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルカノイル、（Ｏ２〜Ｃ４）−ア
ルカノイル−ω−アミノ−（Ｃ５〜Ｃ４）−ｎ−アルカ
ノイルまたはメチルスルホニル−ω−アミノ−（（Ｊ〜
Ｃａ）　−ｎ−アルカノイルであり、そして ｎは４〜′１０の整数である） で示されるヘキサペプチドおよびそれらの生理学的に許
容される塩によって達成される。

Ａ１は好ましくはＭｅｔ、（ｏ）またはＭｅｔ（Ｏ２）
である。

Ａ２は好ましくはＧｌｕまたはＡｌａである。

Ａ３は好ましくはＨｉｓ　またはＡｌａである。

Ａ４は好ましくはＡｌａ％Ｖａｌ、Ｌｅｕ　、　Ｉｌｅ
％Ｍｅｔ　。

３ｅｒ−（Ｏ１−Ｃ６）−アルキル、　Ｔｈｒ−（Ｃ１
−ｃｄ）−アルキル、Ｃｙｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ
ル、Ｐｈｅ　、　Ｐｈｇ　（Ｃ−フェニルグリシン）、
Ｔｙｒ−（Ｃ１〜ｃ６）−アルキルであるが、Ａｌａ、
Ｖａｌ、Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　Ｐｈｅ％Ｔｙｒ（Ｍｅ）
および’Ｉ’ｙｒ（Ｅｔ）が特に好ましい。Ｐｈｅが格
段に好ましい。

Ａ５は好ましくはＤ−Ｌｙｓである。

Ａ６は好ましくはＰｈｅである。

Ｒ１は好ましくはホルミルまたは（Ｃ２−０６）−フル
カッイルである。ホルミル、アセチルおよびプロピオニ
ルが特に好ましい。

ｎは好ましくは６〜１０の整数であるが８が特に好まし
い。

特に好ましい式Ｉのヘキサペプチドは式ＡＣ−Ｍｅｔ（
Ｏ２）−Ｇｌｕ−Ｈｌ　８−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈ
ｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ　−ＮＨ２で示される化合物で
ある。

式■の化合物の生理学的に許容される塩の例は塩基性基
、すなわち特にアミノ基と無機または有機酸との間に形
成されるものである。かかる酸の例は塩酸、硫酸、燐酸
、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸
、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸である。好まし
い酸の一例は酢酸である。

更に本発明は、Ｎ末端遊離アミン基を有する断片なＣ末
端遊離カルＩキシル基を有する断片と縮合させ、その際
これら断片において反応に関与しないときは第１級およ
び第２級アミノ基を酸で除去できるウレタン型保護基（
例えば、Ｂｏｃ　）で保護しそしてカルがキシル基を酸
で除去できるエステル型保護基（例えばＢｕ　　）で保
護し、このようにして得られた化合物中のアミンおよび
カルゲキシル基の保護のために導入された保護基を酸で
除去し、そしてそれら化合物を適切な場合にはそれらの
生理学的に許容される塩に変えることより成る式！の化
合物の製造方法に関する。

ウレタン型およびエステル型の保護基は、５ｃｈｒｏｄ
ｅｒ、　Ｌｕｂｋｅ、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ
、　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ。

Ｖｏｌ、　Ｉ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｌｏｎｄｏｎ　
１９６５．　ｐａｇｅ　２２　ｅｔ　ｓｅｑ、　。

ａｎｄ　ｐａｇｅ　５２　ｅｔ　８ｅｑｅ、およびＡ、
　Ｈｕｂｂｕｃｈ、　ＫｏｎｔａｋｔｅＭｅｒｃｋ　３
／７９．　ｐａｇｅｓ　１４〜２３　ＩＣ記載されてい
る。

本方法は有利には ａ）式１［ａの化合物を式１０ａの化合物と縮合させ、
Ｒ１−Ａ’　−ＯＨＨ−Ａ２−Ａ５−Ａ’−Ａ５−Ａ６
−Ｘ（Ｉｌａ）　　　　　　　　（ｎｌａ）ｂ）式■ｂ
９化合物を式ｍｂの化合物と縮合させ、Ｒ１−Ａｌ−Ａ
２−ＯＨＨ−Ａ５−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ｘ（Ｉｌｂ）　
　　　　　　（Ｉｂ） Ｃ）式ＩＩｃの化合物を式ｍｃの化合物と縮合させ、Ｒ
１−ＡＩ−Ａ２−Ａ”−ＯＨＨ−Ａ’−Ａ５−Ａ６−Ｘ
（Ｉｌｃ）　　　　　　　（Ｉ［１ｃ）ｄ）式ｎａの化
合物を式１ｄの化合物と縮合させ、Ｒ１−Ａｌ−Ａ２−
Ａ３−Ａ４−ＯＨＨ−Ａ５−Ａ６−Ｘ（Ｉｌｄ）　　　
　　　　　（Ｉ［Ｉｄ）ｅ）式１［ｅの化合物を式ｌｅ
ｅの化合物と縮合させ、Ｒ１−Ａｌ−Ａ２−Ａ３−Ａ４
−Ａ３−ＯＨＨ−Ａ６−Ｘ（Ｉｃｅ）　　　　　　　（
ＩＩ［ｅ）（前記式中、ラジカルＲ１およびＡ１〜Ａ６
は前記のとおりの意味を有しそして又は保護された一Ｎ
Ｈ（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２であるが、式■ａ〜ｅの化合物
のＮ末端基を除く遊離第１級および第２級アミン基は酸
で除去し得るウレタン型保護基で保護され、また式１１
ａ−ｅの化合物のＣ末端基を除く遊離カルボキシル基は
酸で除去し得るエステル型保護基で保護される）、次い
でａ）〜ｅ）　Ｋより得られた化合物中のアミノおよび
カルボキシル基の保蒔のために導入された保護基を酸で
除去し、そして得られた化合物を適切な場合には生理学
的に許容される塩に変えることによって行われる。式１
１ａの化合物を式ｌ１１ａの化合物と反応させるのが好
ましい。

式１１ａ−ｅおよびｍａ−ｅの出発化合物は既知である
かまたは自体既知の方法により、例えば断片縮合により
得ることができる。

本発明によるペプチドの合成において、ｘｆ−保護基と
して適しているのは好ましくはペンジルオキシカルボニ
ルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニルラジカル
であり、またカルボキシル保護基としてはｔｅｒｔ−ブ
チルラジカルが適・している。

本発明化合物おける縮合は、ペプチド化学の一般的方法
により、例えば混合無水物法により。

活性エステルへアジＦを介して、あるいはカルボッイミ
ド法により、特に反応速度を高め、ラセミ化を防ぐ物質
例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド、ろ−ヒドロキシー４−オキソ−６
，４〜ジヒドロ−１，２，３−ヘンシトリアジン、１４
−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，６−ジカル、（
？キシイミドなどを添加し、また１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールの活性化誘導体または燐酸、ホスホン酸お
よびホスフィン酸の無水物を用いて行われる。

溶媒はツメチルホルムアミド、ジーメチルアセトアミｒ
、ヘキサメチル燐酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン
またはジメチルスルホキシドである。メチレンクロライ
ドオたけクロロホルムなどの溶媒を用いることも成分の
溶解度がそれを可能にする場合には可能である。前記方
法は例えばＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ−Ｇｒｏｓｓ　：　−
Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　”Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒ
ｅｓｓ、ｖｏｌ、■（１９７９）Ｋ記載されている。

本発明化合物はそれらの薬理学的性質により、例えばア
ルツハイマー病または老年性痴呆などの場合に生じるよ
うな様々な病因の認識機能異常の治療に適している。本
発明化合物による認識機能向上（向知性作用（ｎｏｏｔ
ｒｏｐｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ　）　）は抑制的（受動的）
回避テスト（ステップスルー　（ｓｔｅｐ−ｔｈｒｏｕ
ｇｈ　）　モデル）を用いてマウスでのまた放射迷路テ
スト（８−アーム放射状迷路）を用いたラットでの動物
実験でテストした。これらは動物実験で学習記憶機能を
テストするための文献記載の標準テストである（抑制的
回避：Ｊ、　Ｂｕｒｓｓ、　Ｏ，Ｂｕｒｅｓｏｖａおよ
びＪ、　Ｈｕｓｔｏｎ　ｉｎ　”Ｔｅｃｈ−ｎｉｑｕ８
Ｇａｎｄ　Ｂａ５ｉｃ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ　ｆｏ
ｒ　ｔｈｅ　５ｔｕｄ７０ｆＢｒａｉｎ　ａｎｄ　Ｂｅ
ｈａｖｉｏｒ−１Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｔ、１
ｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉ−ｓｈｅｒｓ　、　　Ａｍｓｔｅｒ
ｄａｍ　　１９８３；放射状迷路：　Ｕ、　５ｔＫｕｂ
ｌｉ、Ｍ、　ＢａｕｄｒｙおよびＧ。

Ｌｙｎｃｈ　、　　Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　　ａｎｄ　
　Ｎｅｕｒａｌ　　Ｂｉｏｌｏｇｙ　　４０、５８〜＜
５９（１９８４））。

前記文献の記載によれば、これらのテストにおいてスコ
ポラミン、電気ショックまたはタン・にり質合成明害剤
によって実験動物に誘導された誤ち率の増加を抑えるか
または消失させる（　ａｂｏｌｉｓｈ　）ことさえもで
きる場合にその物質は向知性活性があるとされる。

それら実験は前記テスト方法によって行われた。既知の
向知性剤である２−オキソ−１−ピロリジニルアセトア
ミド（ピラセタム（ｐｉｒａｃｅｔａｍ））を比較化合
物として用いた。スコポラミン訪導痴呆が抑制的回避テ
ストにおい【は０．５〜１μｔ／ｋｇ（皮下投与）のＭ
ＥＤ　（最小有効用量）で、また放射状迷路テストにお
いては１０μｔ／ｋｇ　（皮下投与）のＭＥＤで消失す
るのに対し、比較化合物がこれらのテストにおいて５０
０〜１０００１ＮＩＡ１１（経口投与）のＭＥＤを有し
ていることから本発明化合物の方が著しく優れているこ
とは明白である。

本発明によるペプチドは人間に対し、精神緩和（ｍｏｏ
ｄ−１ｉｇｈｔｅｎｉｎｇ　）、抗抑うつおよび穏和安
定作用を有する。それらは周囲に対する認識を高め、学
習および記憶能を向上させ、社会復帰過程で有益な作用
を有し、中枢アセチルコリン代謝の機能低下に伴うあら
ゆる疾病、外傷後および退行性の脳傷害、例えば緩和な
痴呆および初期形態のアルツハイマー病などに用いるこ
とができる。それらはまた過度感動性を低下させる。

従って本発明は、式Ｉの化合物の医薬とじての使用およ
びこれら化合物を含有する薬学的生成物忙も関する。

正常体重の成人に対しては、好ましくは１用量あたり０
．１μｔ〜ｌＴ１１ｇの用量での鼻内投与が用いられる
が、１用量あたり１〜５００、特に５〜２００μｔが％
に好ましい。本発明による医薬は例えば１日あたり６回
まで、好ましくは・３回ま、で投与することができる。

多くの場合には１日らたり１用量投与するだけで十分で
ある。本発明化合物は０．００１〜１０μｆ７ｋｇ、好
ましくＦｉｏ、ｏ１〜５μｙ７ｋｇ　。

特ＫＯ，０５〜２μｔ／ｋｇで皮下投与することもでき
る。

それらの経口吸収性はその組成により異なる。

経口投与時の用量範囲は比較的広く、０．１〜５０■／
日であり何回かの投与に分割される。

最も強力な作用を有する化合物につ込ての好ましい単一
用量は０．１〜１０■である。

薬学的製品は、有効量の式■の活性化合物を無機または
、有機の薬学的に利用可能な賦形剤と共に含有する。鼻
内、静脈内、皮下または経口的に用いることができる。

経口用剤形を得るには、活性化合物をこの目的に慣用さ
れる添加剤、例えば賦形剤、安定化剤または不活性希釈
剤などと混合し、そして常法により適当な剤形、例えば
錠剤、被覆錠剤、硬ゼラチンカプセル、水性、アルコー
ル性または油性懸濁液または水性またはアルコール性溶
液に変える。使用し得る不活性ビヒクルの例はアラビア
ゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、
グルコースまたはスターチ。

特にコーンスターチである。この組成は、乾または湿顆
粒のいずれとしても行うことができる。

適当な油性賦形剤または溶媒の例は動植物油、例えばひ
まわり油または魚肝油である。

皮下または静脈内投与には、活性化合物またはそれらの
生理学的に許容される塩を所望によりこの目的に慣用さ
れる物質、例えば、可溶化剤、乳化剤または他の補助剤
と共に、溶液、懸濁液または乳濁液に変える。新規な活
性化合物および相当する生理学的に許容される塩に適し
た溶媒の例は次のとおりである：水、生理、学的食塩水
溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロノにン
ジオールまたはグリセロール、および糖溶液例えばグル
コースまたはマンニトール溶液、または前記各株溶媒の
混合物。

実施例　１ Ａｃ　−Ｍｅ　ｔ（Ｏ２）−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ２・２
　ＣＨｓＣＯＯＨ ａ）　　アセチル−Ｌ−メチオニ／スルホン（Ａｃ−Ｍ
ｅｔ（Ｏ２）−０Ｈ） １０、　ＯｆのアセチＡ／−Ｌ−メチオニン（Ｆｌｕｋ
ａ）を５０ゴのトリフルオロ酢酸に溶解し、そして−２
０℃で、攪拌しながら１２．５ＦＩＩＪの３０係強度過
酸化水素と１２．５１／の水の混合物と反応させ・る。

冷却を取り除いた後、その混合物を室温で攪拌し、１ｆ
のＡラジウム／カーゼン触媒を添加し、そしてその混合
物を５分間攪拌しそして吸引Ｆｍして触媒を除去する。

炉液を真空蒸発し、油状残留物を１！のジイソプロピル
エーテルで処理しそして得られた固体物質を戸別する。

生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄しそして真空乾
燥する。

収率　１０．３１？（理論値の８８係）融点　１４１〜
１４６℃ 〔α）Ｄ：＋１７．６°（Ｃ＝１、メタノール中）＋５
１°（Ｃ＝１、水中） ｂ）　　Ａｃ＝Ｍｅｔ（Ｏ２）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−
Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ　（Ｂｏｃ　）−Ｐｈｅ　
ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ−ＢＯＣ６２，１ｔのＨ−Ｇ
ｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−Ｐｈｅ−ＮＥ（−（ＣＨ２）ａ−ＮＨ−Ｂｏｃ−
ＨＴｏｓＯＨ（ＥＰ−Ａ　１７９３３２の実施例１１ａ
　）を２５０ゴのツメチルホルムアミドに溶解し、そし
て５．８６−〇Ｎ−エチルモルホリン、３．４４Ｆの１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび５．７ｆのＡｃ
−Ｍｅｔ（Ｏ２）−０Ｈを添加し、また０℃に冷却後、
５．２！Ｍ’のジシクロへキシルカルデジイミドを添加
する。その反応混合物を室温で１５時間攪拌し、沈殿し
たジシクロヘキシル尿素を炉去しジメチルホルムアミド
で洗浄し、そして炉液を真空蒸発する。油状残留物を水
飽和ｎ−ブタノールに溶解し、そしてその溶液を水性重
硫酸カリウムおよび重炭酸ナトリウム溶液および水で順
次抽出する。ｎ−ブタノール相を分離し、真空蒸発し、
そして油状残留物を熱メタノールに溶解する。その溶液
を１係強度水性重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、そして攪
拌後沈殿した生成物を炉別し水洗しそして真空乾燥す、
る。

その乾燥生成物を（Ｒ）Ｄｉｃａｌ　ｉ　ｔｓを濾過助
剤として用いてｎ−ヘプタン、ｎ−ブタノールおよびメ
タノールの４１＜Ｓ：４５：４１３混合物で連続５回再
結晶する。最後の濾過後、メタノールを残留物に添加し
、そして攪拌後濾過助剤を炉去し、炉液を真空蒸留しそ
して残留物を水と共に攪拌する。生成物を戸別し、水洗
しそして真全乾燥する。

収率　１ｔｓｙ（理論値の４４係） ｃ）　　Ａｃ−Ｍｅｔ（Ｏ２）−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ２・
２　ＣＨ３ＣＯ０Ｈ １０，２ｆのＡｃ−Ｍｅｔ（Ｏ２）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ
）−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−
ＮＨ−（ＣＨ２）ｓ−Ｂｏｃを４０．８１ｄのトリフル
オロ酢酸と４，５コの水の混合物に溶解する。

その溶液を６０分間攪拌し１次いで真空蒸留する。油状
残留物を水に溶解し、”Ａｍｂｅ　ｒ　１　ｉ　ｔｅ　
Ｉ蔀９３（アセテート型）を充填したカラムにかけそし
て水で溶出する。その溶出液を凍結乾燥する。

収率　９．１２り（理論値の９９．９係）比較例 ａ）２００１１ＦのＡｃ−Ｍｅｔ（Ｏ２）−Ｇｌｕ−Ｈ
ｉｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ　−ＮＨ（ＣＨ２）
　８−ＮＨ２・２　ＣＨ３ＣＯ０Ｈを２０１の水に溶解
しそして８０℃で８日間加熱した。冷却後凍結乾燥した
。ＨＰＬＣにより調べた結果分解が全く起きていないこ
とがわかった。

ＨＰＬＣ条件： カラム：　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　１２０５μＣ１８流　
　速：１，５＋ｔｌ／分 温　度二呈温 検　出：２２０ｎｍにおける吸収 移動相：８００水／１００アセトニトリル／６３ＰＯ４ ＴＥＡ □−１３，０ ｂ）２００１１１ＩのＨ−Ｍｅｔ（Ｏ２）−Ｇｌｕ−Ｈ
ｉｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−冊一（ＣＨ２）８
−ＮＨ２（ＥＰ−Ａ、１７９３３２の実施例１６）を用
いてａ）を反復すると基質がひどく分解するのがわかる
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I Ｒ＾１−Ａ＾１−Ａ＾２−Ａ＾３−Ａ＾４−Ａ＾５−Ａ
   ＾６−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ＿２（ I ）（式中
   、 Ａ＾１はＭｅｔ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｄ−Ｍｅ
   ｔ（Ｏ）、Ｍｅｔ（Ｏ＿２）またはＤ−Ｍｅｔ（Ｏ＿２
   ）であり、Ａ＾２はＧｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｌａまたは
   ピログルタミルであり、 Ａ＾３はＨｉｓ、Ａｌａ、ＰｈｅまたはＤ−Ｌｙｓであ
   り、Ａ＾４は中性脂肪族または芳香族α−アミノ酸の残
   基であり、 Ａ＾５はＤ−ＬｙｓまたはＬｙｓであり、 Ａ＾６はＰｈｅ、Ｎ−メチルフエニルアラニン、４−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ−フエニルアラニンまた
   は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
   ルボン酸であり、 Ｒ＾１はベンジルオキシカルボニル、ホルミル、（Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿６）−アルカノイル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０）
   −アリール−（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−アルカノイル、（Ｃ
   ＿５〜Ｃ＿７）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）
   −アルカノイル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−アルカノイル−
   ω−アミノ−（Ｃ＿３〜Ｃ＿４）−ｎ−アルカノイルま
   たはメチルスルホニル−ω−アミノ−（Ｃ＿３〜Ｃ＿４
   ）−ｎ−アルカノイルであり、そして ｎは４〜１０の整数である） で示されるヘキサペプチドおよびその生理学的に許容さ
   れる塩。 ２）Ａ＾１がＭｅｔ（Ｏ）またはＭｅｔ（Ｏ＿２）であ
   る請求項１記載のヘキサペプチド。 ３）Ａ＾４がＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ
   、Ｓｅｒ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、Ｔｈｒ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、Ｃｙｓ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６）−アルキル、Ｐｈｅ、ＰｈｙまたはＴｙｒ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６）−アルキルである請求項１および／または
   ２記載のヘキサペプチド。 ４）Ａ＾６がＰｈｅである請求項１〜３のうちの一以上
   に記載のヘキサペプチド。 ５）Ｒ＾１がホルミルまたは（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アル
   カノイルである請求項１〜４のうちの一以上に記載のヘ
   キサペプチド。 ６）Ａｃ−Ｍｅｔ（Ｏ＿２）−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ
   −Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿８−ＮＨ
   ＿２。 ７）Ｎ末端遊離アミノ基を有する断片をＣ末端遊離カル
   ボキシル基を有する断片と縮合させ、その際これらの断
   片において反応に関与しないときは第１級および第２級
   アミノ基を酸で除去し得るウレタン型保護基（例えばＢ
   ｏｃ）で保護しそしてカルボキシル基を酸で除去できる
   エステル型保護基（例えばＢｕ＾ｔ）で保護し、このよ
   うにして得られた化合物中のアミノおよびカルボキシル
   基の保護のために導入された保護基を酸で除去し、そし
   てそれら化合物を適切な場合にはそれらの生理学的に許
   容される塩に変えることより成る請求項１〜６のいずれ
   かに記載の式 I のヘキサペプチドの製造方法。 ８）請求項１〜６のいずれかに記載の式 I のヘキサペ
   プチドの医薬としての使用。 ９）請求項１〜６のいずれかに記載の式 I のヘキサペ
   プチドの認識機能障害治療のための使用。 １０）請求項１〜６のいずれかに記載の式 I のヘキサ
   ペプチドを含有する薬学的剤。