JPH03115296A - ２―オキソアルキル側鎖を有する抗ウイルスペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗ウィルス作用を有するペプチド誘導体及び該
誘導体を用いてウィルス感染症を治療する方法に関する
。より具体的には本発明はヘルペスウィルスに対して活
性を示すペプチド誘導体く以下ペプチドという）、該ペ
プチドを含有する医薬組成物、及び該ペプチドをヘルペ
ス感染症を治療するために使用する方法に関する。

〔発明の背景〕

ヘルペスウィルス科はヒト及び多くの重要な飼いならさ
れた動物を苦しめる広範囲の感染症の原因である。これ
らのウィルスによって引き起こされる病気は厄介な単純
ヘルペスから非常に破壊的な中枢神経系の感染症（脳炎
）までを包含する。

この科のより一般的なメンバーとしては単純ヘルペスの
及び生殖器病変の原因である単純ヘルペスウィルス（１
及び２型）、水痘及び帯状ヘルペスを引き起こす水痘−
帯状ヘルペスウィルス、及び伝染性単核球症を引き起こ
すニブシュタイン−バール（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ
）ウィルスが挙げられる。ここ１０年間に抗ウイルス治
療にいくつかの重要な進展がみられたがヘルペスウィル
ス感染症を治療する有効で安全な治療剤の必要性は絶え
ず存在する。この分野での当今の治療剤の最近の論評に
ついてはＭ、Ｃ，Ｎａｈａｔａ、　”Ａｎｔｉｖｉｒａ
ｌ　Ｄｒｕｇｓ　：Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ
％Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ａｎｄＴｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃ　Ｕｓｅ”（抗ウィルス薬：薬物動態：副
作用及び治療的使用）　、Ｊ、Ｐｈａｒａ＋、Ｔｅｃｈ
ｎｏｌ、、主、１００　　（１９８７）参照。

本出願はヘルペスウィルスに対して活性を有する一群の
ペプチド誘導体を開示する。これらのペプチドのヘルペ
スウィルスに対する比較的選択的な作用は、広い安全限
界と相俟って本ペプチド類をヘルペス感染症と闘う望ま
しい剤とする。

ペプチドと抗ヘルペス活性との関連は一般的でない。か
かる関連の報告の例としてＢ、Ｍ、Ｄｕｔｉａら、Ｎａ
ｔｕｒｅｓ　３２１．４３９　（１９８６）　；　Ｅ、
Ａ、ＣＯｈｅｎら、Ｎａｔｅｒｅ、　　３２１．４４１
　　（１９８６）；Ｊ、Ｈ。

５ｕｂａｋ−３ｈａｒｐｅら、英国特許出願２１８５０
２４（１９８７年７月８日発行）　　；　Ｅ、Ａ、ＣＯ
ｈｅｎら、ヨーロッパ特許出願２４６６３０　（１９８
７年１１月２５日発行）：Ｒ，Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら
、ヨーロッパ特許出願２９２２５５（１９８８年１１月
２３日発行）°；及びＲ，Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら、米
国特許４８１４４３２（１９８９年３月２１日発行）が
挙げられる。これらの以前の報告の主題ペプチドは本発
明のペプチドと構造特徴及び生物学的差異により区別さ
れる。

〔発明の概要〕

本発明のペプチドは式１で表わされるもの又はその治療
上許容される塩である。

χ（−ＮＲ’−ＣＨ（Ｒ”）−Ｃ（Ｗ’））　、−Ｎｉ
ｌ−ＣＲ’（Ｒ’）−Ｃ（Ｗ”）−ＮＩＩ’−ＣＨ（Ｃ
Ｈ２Ｃ（０）−Ｙ）　−Ｃ（Ｗ３）−ＮＨ−ＣＲ’−（
ＣＲ’（Ｒ”）−ＣＯＯＩＩ）Ｃ（Ｗ’）−ＮＨ−ＣＲ
’（Ｒ”）−Ｚ　　　　　　（±）〔式中、Ｘは（１−
１０Ｃ）アルカノイル；（１−１０Ｃ）アルコキシカル
ボニル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル
、低級アルコキシ、フェニル、２−カルボキシフェニル
もしくはベンジルから選ばれる置換基でモノ置換もしく
はジ置換されたベンゾイル；２，２−ジフェニルアセチ
ル：フェニル（１−１０Ｃ）アルカノイル；またはハロ
、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシもしくは
フェニルから選ばれる置換基で芳香部上モノ置換もしく
はジ置換されたフェニル（１−１０Ｃ）アルカノイルで
あり、 Ｒ＋は水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アル
キルであり、 Ｒ１は低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまた
はメルカプト（低級アルキル）であり、Ｒ３、Ｒ５，Ｒ
＆及びＲ９は各々独立して水素または低級アルキルであ
り、 Ｒ４は水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、メルカプト（低級）アルキル、メトキシ（低級）ア
ルキル、メチルチオ（低級）アルキル、低級シクロアル
キルまたは（低級シクロアルキル）メチルであり、 Ｒ′及び９１は各々独立して水素または低級アルキルで
あるか、または １とＲ１はそれらが結合する炭素原子と一緒になって低
級シクロアルキルを形成し、 Ｒ１（ｌは低級アルキル、低級アルケニルまたは（低級
シクロアルキル）メチルであり、１、ｊ、ＪｔＳＷ３及
び−４は各々独立してオキソまたはチオキソであり、 Ｙは（１−１４Ｃ）アルキル：低級シクロアルキル；低
級シクロアルキルでモノ置換された低級アルキル；フェ
ニル（低級）アルキル；芳香部がハロ、低級アルキルも
しくは低級アルコキシで置換されたフェニル（低級）ア
ルキル：または（Ｈｅｔ）−低級アルキル（式中、Ｈｅ
ｔは窒素、酸素もしくはイオウから選ばれた１つもしく
は２つのヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロ
環基を表す）であり、 ２は水素、ＣＯＯｆｆ、、ＣＩｔＧＯＯＲ、５−Ｉ　Ｈ
−テトラゾリル、ＣＯＯＲ１１　（式中、Ｒ１１は低級
アルキルである）　、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３
（式中、Ｒ＋２及びＲ１コは各々独立して水素もしくは
低級アルキルである）、またはＣ０Ｎ（Ｒ１４）ＯＲ（
式中、Ｒ１４は水素または低級アルキルである）であり
、及び ｎは整数０または１である〕 本発明のペプチド類の好ましい一群は Ｘが（１−１０Ｃ）アルカノイル；（１−１０ｃ）アル
コキシカルボニル；ベンゾイル：ハロ、ヒドロキシ、低
級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、２−カルボキ
シフェニルもしくはベンジルでモノ置換されたベンゾイ
ル；２，２−ジフェニルアセチル；フェニル（１−１０
Ｃ）アルカノイル；またはハロ、ヒドロキシ、低級アル
キル、低級アルコキシもしくはフェニルから選ばれた置
換基で芳香部上モノ置換もしくはジ置換されたフェニル
（１−１０Ｃ）アルカノイルであり、 「及びＲ１１＋を含んでＲ１−Ｒ１０、及び−１及び−
４を含んで−−〜−４が上記と同義であり、 Ｙが（１−１４Ｃ）アルキル、低級シクロアルキル、低
級シクロアルキルメチル、フェニル（低級）アルキル、
または（Ｈｅ　ｔ）−低級アルキル（式中、Ｈｅｔは２
−ピロリル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、２−フ
リル、２−イソキサゾリル及び２−チアゾリルから選ば
れたヘテロ環基である）であり、 Ｚが上記と同義であり、 ｎが整数０またはｌである 式ｌ、またはその治療上許容される塩によって表される
。

本ペプチドのより好ましい一群は ＸＳＲ７、Ｒ１及びＲ１０が上記におけると同義であり
、Ｒ１が低級アルキルであり、Ｒ２が低級アルキルまた
はヒドロキシ（低級）アルキルであり、Ｒ１、Ｒ５，Ｒ
＆及びＲ９が各々独立して水素またはメチルであり、Ｒ
４が水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル
、メトキシ（低級アルキル）、低級シクロアルキルまた
は（低級シクロアルキル）メチルであり、賀１、−２、
「及び−４がオキソであり、Ｙが（１−１４Ｃ）アルキ
ル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルメチル、
フェニル（低級）アルキルまたはピリジニル（低級アル
キル）であり、Ｚが水素、ｃｏｏｎ、ｃｎｚｃｏｏｎ　
、５−　Ｉ　Ｈ−テトラゾリル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＲ
１２Ｒ１３（式中、Ｒ′！及びｐ＋２は各々独立して水
素または低級アルキルである）またはＣ０Ｎ（Ｒ１４）
ＯＨ（式中、１ｌｉ１４は水素または低級アルキルであ
る）であり、及びｎが整数Ｏまたは１である 式１、またはその治療上許容される塩によって表される
。

本ペプチドのもっとも好ましい一群は Ｘがアセチル、２−エチルブタノイル、４−メチルペン
タノイル、オクタノイル、Ｂｏｃ　％ベンゾイル、２−
ビフェニリルカルボニル、２−（２’−カルボキシ）ビ
フェニリルカルボニル、フェニルアセチル、フェニルプ
ロピオニル、（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル
または（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオニル
でアリ、Ｒ′がメチルであり、Ｒ２が１−メチルエチル
、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピルまたは
１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３が水素またはメチル
であり　１１４が水素、低級アルキル、ヒドロキシメチ
ル、１−ヒドロキシエチル、１−メトキシエチル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルメチルであり、Ｒ５が
水素またはメチルであり、Ｒｈが水素であり、Ｒ′及び
Ｒ８が各々独立して水素、メチル、エチルまたはプロピ
ルであり、またはＲ７及びＲ８がそれらが結合する炭素
原子と一緒になって低級シクロアルキルを形成し、Ｒ９
が水素またはメチルであり、Ｒ′６が２−メチルプロピ
ル、３−メチルブチルまたは２．２−ジメチルプロピル
であり、匈１、Ｃ１Ｐ及び１ｌｉ４がオキソであり、Ｙ
がメチル、ヘキシル、ヘプチル、１−メチルへブチル、
デシル、ウンデシル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘキシルメチルまたはフェニルプロピルエチル
であり、Ｚが水素、Ｃ０ＯＨ，ＣＨｚＣＯＯＨ，５１Ｈ
テトラゾリル、ＣＨ２０Ｈ、Ｃ０ＮＲ１３（式中、Ｒ′
２及びＲ１３は各々独立して水素、メチル、エチルまた
はプロピルである）またはＣＯＮ（Ｒ１４）ＯＨ（式中
、Ｒ′４は水素またはメチルである）であり、及びｎが
整数１である。

式ｌ、またはその治療上許容される塩によって表される
。

抗ヘルペスウイルス有効量の式１のペプチドもしくはそ
の治療上許容される塩及び医薬上もしくは獣医学上許容
される担体よりなる医薬組成物が本発明の範囲に包含さ
れる。

式１のペプチドもしくはその治療上許容される塩、及び
生理的に許容される局所適用に適当な担体よりなる化粧
品も本発明の範囲に包含される。

本発明の重要な一面として哺乳類のヘルペスウィルス感
染症を該哺乳類に抗ヘルペスウイルス有効量の式ｌのペ
プチドもしくはその治療上許容される塩を投与すること
によって治療する方法が包含される。

重要な別の一面としてヘルペスウィルスの複製を該ウィ
ルスをヘルペスウイルスリボヌクレオチドリダリターゼ
阻害量の式ｌのペプチドまたはその治療上許容される塩
と接触させることによって抑制する方法が包含される。

式１のペプチドを製造する方法を以下に記述する。

式１はまた以下の如く表すことができる。

アミノ酸またはアミノ酸誘導体について「残基」は対応
するα−アミノ酸からカルボキシ基のヒトドロキシルと
α−アミノ基の１つの水素を除去することにより導かれ
る基を意味する。

一般に、アミノ酸及び保護基を表わすのにここで用いる
略号はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ　ＣＯｍｎ＋１ｓｉｏｎ　ｏ
ｆＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｎｏａ＋ｅｎｃｌａｔｕｒ
ｅ（生化学命名委員会）による（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１３８
．９（１９８４）参照〕。例えば、Ｇｌｙ　。

Ｖａｌ　、　Ｔｈｒ　、　Ａｌａ　％ｌｉｅ　、　Ａｓ
ｐ　％　Ｓｅｒ及びＬｅｕはそれぞれグリシン、Ｌ−バ
リン、Ｌ−１−レオニン、Ｌ−アラニン、Ｌ−イソロイ
シン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン及びＬ−ロイシ
ンを表す。

式１のペプチドの主線形軸（すなわち、背骨）に存在す
る不整炭素原子は、末端基のものを除き、Ｓ立体配置を
有する。アミノ酸もしくは誘導アミノ酸残基の側鎖に存
在する不整炭素原子は、末端基のものも含め、Ｒ立体配
置をも有する。さらに、式ｌのペプチドのＸについて定
義したジ置換ベンゾイル及びジ置換フェニル（１−１０
Ｃ）アルカノイルに関し、それらの置換基はお互いの存
在に干渉しないという条件のもとに選ばれる。

ここに用いられた「ハロ」はブロモ、クロロ、フルオロ
もしくはコードから選ばれたハロ基を意味する。

ここで用いられた単独もしくは基と組み合わされた「低
級アルキル」は炭素数１〜６の直鎖アルキル基及び炭素
数３〜６の分枝鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル
、プロピル、ブチル、ヘキシル、ｌ−メチルエチル、ｌ
−メチルプロピル、２−メチルプロピル及び１．１−ジ
メチルエチルを包含する。

ここで用いられる「低級アルケニル」は炭素数２〜６の
直鎖アルケニル基及び炭素数３〜６の分枝鎖アルケニル
基を意味し、ビニル、ｌ−プロペニル、ｌ−メチルエチ
ニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−
プロペニル及び２−ブテニルを包含する。

ここで用いられる単独もしくは基と組み合わされた「低
級シクロアルキル」は炭素数３〜６の飽和環状炭化水素
基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル及びシクロヘキシルを包含する。

ここで用いられる「低級アルコキシ」は炭素数１〜４の
直鎖フルコキシ基及び炭素数３〜４の分枝鎖アルコキシ
基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メ
チルエトキシ、ブトキシ及び１．１−ジメチルエトキシ
を包含する。最後の基は通常ターシャリ−ブチルオキシ
として知られる。

ここで用いられたｒ（１−１４Ｃ）アルキル」は炭素数
１〜１４の直鎖及び分枝鎖アルキル基を意味する。ここ
で用いられたｒ（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル」
はアルコキシ部分が炭素数１〜１０である直鎖及び分枝
鎖アルコキシカルボニル基を意味し、例えばエトキシカ
ルボニル、ターシャリ−ブチルオキシカルボニル及びオ
クチルオキシカルボニルを包含する。ここで用いられた
ｒ（１−１０ｃ）アルカノイル」は炭素数１〜ｌＯの直
鎖及び分枝鎖１−オキソアルキルを意味し、例えばアセ
チル、４−メチルペンタノイル及びオクタノイルを包含
する。ここで用いられた「フェニル（１−１０）アルカ
ノイル」はそのｌ−オキソアルキル部分が炭素数１−１
０の直鎖もしくは分枝ｗＡｌ−オキソアルキルであるフ
ェニル置換ｌ−オキソアルキル基を意味し、例えばｌ−
オキソ−３−フェニルプロピル及びｌ−オキソ−５−メ
チル−６−７エニルヘキシルヲ包含する。

２つのアミノ酸残基の３文字表示の間で用いられる記号
［ψ［Ｃ３Ｎｌｌ］　Ｊは、表されている、ペプチド中
のこれらの残基の間の通常のアミド結合がチオアミド結
合によって置き代えられていることを意味する。

後で用いられる別の略語または記号は以下の通りである
： Ｂｏｃ　　　　　　１．１−ジメチルエトキシカルボニ
ルまたはターシャリ−ブチルオキシ カルボニル デスアミノチロシルまたはｌ−オキ ソ−５−（４−ヒドロキシフェニル） フェニルプロピル フェニル ｌ−オキソ−３−フェニルプロピル Ｎ−メチルバリル残基 ターシャリ−ブチルグリシンまたは ２　（Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチ ルブタン酸残基 （Ｓ）−α−アミノ−１−カルボキ シシクロブタン酢酸残基 （Ｓ）−α−アミノ−１−カルボキ シシクロペンクン酢酸残基 ここで用いられた「医薬上許容される担体」または「獣
医薬上許容される担体」は活性成分に悪影響を与えない
該成分のための非毒性の通常不活性の媒体を意味する。

ここで用いられた「生理的に許容される担体」ＡＴ ｈ ＰｈＣＨｚＣＨｔＣＯ Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ ｂｇ Ａｓｐ（ｃｙＢｕ） Ａｓｐ　（ｃｙＰｎ） は化粧品中に含有された活性成分と反応せずまたはその
有効性を減じない１以上の非毒性賦形剤の許容し得る化
粧品媒体を意味する。

ここで用いられた「獣医学上許容される担体」は、飼い
ならされた動物に薬物物質を投与するための、該薬物物
質と反応しないかその有効性を減じない１以上の非毒性
の医薬上許容される賦形剤よりなる生理的に許容される
媒体を意味する。

「有効量」は抗ウィルス剤の予め決められた抗ウイルス
量、すなわち生体中のウィルス生物に対して有効である
に足る剤の量を意味する。

ここで用いた「カップリング剤」はアミノ酸もしくはペ
プチドの遊離カルボキシ基と別のアミノ酸もしくはペプ
チドの遊離アミノ基の脱水カップリングを行って該反応
体の間にアミド結合を形成することができる剤を意味す
る。同様に、かかる剤は酸とアルコールのカップリング
を行って対応するエステルを形成させることができる。

これらの剤はカルボキシ基を活性化して脱水カップリン
グを促進しまたは容易にする。かかるカップリング剤及
び活性化される基の記述は一般のペプチド化学の教科書
、例えば、Ｅ、５ｃｈｒｏｄｅｒ及びに、　Ｌ、　Ｌｕ
ｂｋｅ。

Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ″　（ペプチド類）、第１巻
、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、Ｎ、
　Ｙ、、１９６５．２〜１２８頁：及びに、　Ｄ、　Ｋ
ｏｐｐｌｅ、　　”Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ａｎｄＡｍｉｎ
ｏ　ａｃｉｄｓ　　　（ペプチド及びアミノ酸）、Ｗ、
Ａ。

Ｂｏｎｊａｍｉｎ社、ニューヨーク、Ｎ、Ｙ、１９６６
．３３〜５１頁になされている。カップリング剤の例は
塩化チオニル、ジフェニルホスホリルアジド、１゜ビー
カルボニルジイミダゾール、ジシクロへキシルカルボジ
イミド、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、またはジシク
ロヘキシルカルボジイミド存在下での１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールである。非常に実用的で有用なカップ
リング剤はＢ、Ｃａ５ｔｒｏら、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ　　、　　　１　２　１　９（
１９７５）　　［０，Ｈｕｄｓｏｎ、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｍ、　、５３．６１７　（１９８８）も参照〕によ
って記述された。

それ自身でのもしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルの存在下でのくベンゾ）　ＩＪアゾール−１−イルオ
キシ）　トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェートである。

〔方法〕

式１のペプチドはペプチド合成において通常用いられる
方法、例えばアミノ酸残基及び／またはペプチド断片の
古典的溶液力・ノブリング、及び必要に応じ固相技術を
そこに取り入れたプロセスによって製造できる。かかる
方法は例えば教科書シリーズ″Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ
ｓ　：　Ａｎａｌｙｓｉｓ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　。

Ｂｊｏ１０ｇｙ　　　（ペプチド二分析、合成、生物学
）、Ｅ、Ｇｒｏｓｓ　ら編、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅ
ｓｓ、ニューヨーク、Ｎ、Ｙ、　１９７９−１９８７．
１〜８巻中で上記したＥ、５ｃｈｒｏｄｅｒ及びに、Ｌ
ｕｂｋｅによって、及び”５ｏｌｉｄＰｈａｓｅ　Ｐｅ
ｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　　　（固相ペプチド
合成）、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅａ＋、社、ロッ
クフォード、ＩＬ。

米国、１９８４中でＪ、Ｍ、Ｓｔｅｗａｒｔ及びＪ、Ｄ
、Ｙｏｕｎｇによって記述されている。

上述の本ペプチドのためのプロセスの共通の特徴は種々
のアミノ酸残基または誘導されたアミノ酸残基の反応性
側鎖基を、それらが最終的に除去されるまでその部位を
化学反応が起こるのを防ぐ適当な保護基で保護すること
である。通常、アミノ酸もしくは断片上のα−アミノ基
をその本体がカルボキシル基のところで反応する間保護
し、ついでα−アミノ保護基を、その場所で引き続いて
の反応が起こるのを可能にするため、選択的に除去する
ことも共通である。通常、別の共通的特徴はアミノ酸残
基もしくはペプチド断片のＣ−末端力ルボキシ（このも
のはペプチドのＣ−末端機能となる）が存在する場合、
これを、目的とするペプチド配列が組み立てられた後に
それが除去されるまでその部位で化学反応が起こるのを
防ぐ適当な保護基で最初に保護することである。

従って、一般に式１のペプチドは、必要に応じ適当に保
護されたアミノ酸もしくは保護されたアミノ酸残基また
はペプチド断片を該ペプチドの配列の順序に従って段階
的にカンプリングし、ついで段階的カップリングの終了
時点で存在するならばすべての保護基を除去して式１の
ペプチドを得ることによって製造できる。より具体的な
プロセスは後程の実施例において示される。

本発明の式ｌのペプチドは治療上許容される塩の形態で
得ることができる。

特定のペプチドが塩基として機能する場合、かかる塩の
例は有機酸、例えば酢酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、
サリチル酸、メタンスルホン酸もしくはｐ−）ルエンス
ルホン酸、並びに高分子酸、例えばタンニン酸もしくは
カルボキシメチルセルロースとの塩であり、及びまた無
機酸、例えばハロゲン化水素酸（塩酸等）、硫酸もしく
はリン酸との塩である。必要ならば、特定の酸付加塩を
ＲｏＡ、　Ｂｏｉｓｓｏｎｎａｓら、）ｌｅｌｕ、Ｃｈ
ｉｍ、Ａｃｔａ、　　４３．１８４９（１９６０）によ
って記述された方法に従って適当なイオン交換樹脂を用
いて処理することにより別の酸付加塩、例えば非毒性の
医薬上許容される塩に変換する。

特定のペプチドが１以上の遊離カルボキシ基を有する場
合には、かかる塩の例はナトリウム、カリウムもしくは
カルシウムカチオンとの、または強有機塩基、例えばト
リエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンとの塩で
ある。

〔抗ウィルス活性〕

式ｌのペプチドの抗ウィルス活性は単純ヘルペスウィル
スｌ型及２型（Ｈ３Ｖ−１及びＨ８Ｖ−２）及び他のヘ
ルペスウィルス、例えば水痘−帯状ヘルペスウィルス（
ＶＺＶ）　、ニブシュタイン−バールウィルス（ＥＢＶ
）、ウマヘルペスウィルス（ＥＨＶ）及びサイトメガロ
ウィルスの複製に対する該化合物の抑制作用を示す生化
学的、微生物学的及び生物学操作によって実証できる。

上述したすべてのウィルスがそれらの複製のためにデオ
キシリボヌクレオチドを合成するのにそれら自身のりボ
ヌクレオチドリダクターゼに依存しているという事実は
注目に値する。この事実は本ペプチドについて見い出さ
れた抗ウィルス活性と直接関連する訳ではないが、これ
らの化合物が、それらの複製のためにＤＮＡを合成する
のにリボヌクレオチドリダクターゼに依存しているすべ
てのウィルスに対し抗ウィルス活性を有することがこれ
までのところ示されてきた。

後述する実施例で、ヘルペスリボヌクレオチドリダクタ
ーゼに対する阻害活性が式１の例示的ペプチドについて
言及されている。

この特異的なヘルペスリボヌクレオチドリダクターゼの
阻害に関し注目すべきことは、正常細胞の複製に必要と
される細胞リボヌクレオチドリダクターゼ活性に対する
該ペプチドのかかる作用が比較的橿微であるかまたはな
いことである。

式１のペプチドのウィルス複製に対する阻害作用を実証
する方法邊よ細胞培養技術である〔例えば７．５ｐｅｃ
ｔｏｒ　ら、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌｅ、＾ｃａｄ、Ｓｃｉ
、米国１１．４２５４　（１９８５）参照〕。

本ペプチドの治療効果は実験動物を用いて、例えばＥ、
Ｒ，Ｋｅｒｎら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈｓ　３．２５３（１９８３）に記述された５ｃｕｉｓ
ｓ　Ｗｅｂｓｔｅｒマウスの生殖器ヘルペス感染度につ
いての効力検定を用いて実証できる。

本発明のペプチドまたはその治療上許容される塩の１つ
を抗ウィルス剤として用いる場合、それを１以上の医薬
上許容される担体（それらの比率は該ペプチドの溶解度
及び化学的性質、投薬ルート及び標準的生物学的実施に
よって決定される）よりなるビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ
）中で溢血動物、例えばヒト、ブタもしくはウマに局所
もしくは全身投与する０局所投与のためには該ペプチド
は医薬上許容されるビヒクル中に配合して活性剤０．１
〜１０％、好ましくは０．５〜５％とする。かかる処方
物は溶液、クリームもしくはローションの形態とするこ
とができる。

全身投与のためには式ｌのペプチドは医薬上許容される
ビヒクルもしくは担体との組成物として静脈内、皮下も
しくは筋肉内注射によって投与する。全身投与のために
は該ペプチドを緩衝剤もしくは保存剤ならびに十分量の
溶液を等張化するための医薬上許容される塩もしくはグ
ルコースを含有していてもよい無菌水性ビヒクル中の溶
液として使用するのが好ましい。

上記処方物のための適当なビヒクルもしくは担体は標準
的医薬教科書、例えば“Ｒｅ＋ｗｉｎｇｔｏｎ　’　５
Ｐｈａｒｎ＋ａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｃｕｃｅｓ　
　　（レミングトン医薬科学）、１６版、Ｍａｃｋ出版
社、イーストン、ベンシルバニア、１９８０に記述され
ている。

本ペプチドの用量は投与形態及び選ばれた特定の活性剤
によって変化する。さらに、用量は治療下の特定の宿主
によって変化する。一般に、治療はその状況下での最適
の効果に達するまで少量の増加で開始する。一般に、有
害なもしくは心身に有害な副作用を引き起こすことなし
に一般に抗ウイルス的に有効な結果を与える濃度レベル
で投与するのがもっとも望ましい。

局所適用については、本ペプチドを適当な局所配合物と
して身体、例えば皮膚または口腔もしくは生殖８腔の部
分の感染領域に該領域を被覆するに定る量皮膚投与する
。

全身投与については、式ｌのペプチドを、上記変化は起
こるけれども、１日につき体重ｋｇあたり１０〜１００
０８ｇの用量で投与する。しかしながら、有効な結果を
達成するため１日につき体重ｋｇあたり約１００〜５０
０μｇの範囲の用量レベルを用いるのがもっとも望まし
い。

本発明の別の一面はヘルペスウィルス予防量の式ｌのペ
プチドもしくはその治療上許容される塩、及び生理的に
許容される化粧品担体よりなる化粧品組成物を包含する
。追加の成分、例えば皮膚柔軟剤を配合物中に含ませる
ことができる。本発明の化粧品配合物は皮膚のヘルペス
性病変の突発を防ぐため予防的に用いる。本処方物は皮
膚の影響を受けやすい領域に夜毎適用することができる
。

一般に、化粧品組成物は局所適用用の対応する医薬組成
物より少ない本ペプチドを含有する。化粧品組成物中の
ペプチドの量の好ましい範囲は０．０１〜０．２重量％
である。

上記に開示した処方物はヘルペスウィルス感染症を治療
するための有効で比較的安全な薬物であるが、有利な結
果を得るため、これらの処方物と他の抗ウイルス性薬物
もしくは剤を同時投与することも除外されない。かかる
他の抗ウイルス薬物もしくは剤はアサイクロヴイア（ａ
ｃｙｃ１０ｖｉｒ）及び抗ウイルス界面活性剤またはＳ
、　Ｓ、　Ａｓｃｕ　ｌａ　ｉ及びＦ、　Ｒａｐｐによ
って米国特許第４５０７２８１号（１９８５年３月２６
日）において開示されたインターフェロンを包含する。

以下の実施例は本発明をさらに説明する。溶液パーセン
テージまたは比は他に注記しない場合容量対容量の関係
を表す。実施例で用いられた略語は以下の通りである： Ｂｏｃ　　：　ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢＯＰ　
　：　　（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホス
フェート、Ｂｚｌ　　：ベンジル、ＣＨ２Ｃｌ　　：二
塩化メチレン、ＤＡ↑　：デスアミノチロシルまたは１
−オキソ−５−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル、
口ＩＰＥＡ　　ニジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ
　　ニジメチルホルムアミド、Ｅｔｚｏ　ニジエチルア
ルコール、ＥｔＯＡｃ　　：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エ
タノール、ＨＯＢｔ　：１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、ＨＰＬＣＳ高性能液体クロマトグラフィー、Ｍｅ
ＯＨ：メタノール、ＴＦＡ　　：　）リフルオロ酢酸、
温度は摂氏℃で与えられる。

ス１ｊ０− Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノ−４−オキソーウｙｆシ１に
做ｍ遺 Ｂｏｃ−Ａｓｐ−ＯＢｚｌ　（５００■、１．５５　ｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＡ’）に溶解し、該
溶液にＮ。

Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（２７７■、１．７ｌ
−−ｏｌ）を加えた。３０分後、マロン酸ｐ−ニトロベ
ンジルマグネシウム（８６０■、１．７１ｍ５＋ｏｌ）
を加え、混合物を室温（２０〜２２℃）下で１．５時間
攪拌した。アセトニトリルを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡ
Ｃに溶解し、ＩＮＨ（ｌ水、水及びついで塩水で洗浄し
た。有機相を乾燥（ＭｇＳＯｔ）　シ、減圧濃縮した。

得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ□、溶出剤
：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製してＢｏｃ　　２（Ｓ
）−アミノ−４−オキソ−１，６−ヘキサンニ酸１−ベ
ンジルエステル６−（４−ニトロフェニル）メチルエス
テル（６００■、８０％）を得た。この化合物（３，２
５ｇ、　６．５ｍｓ＋ｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｊり　ニ
溶解し、コノ溶液ニｃｓｔｃｏ３（２，３３ｇ、７．１
４＋ｗｍｏｌ）及びヨウ化ヘキシル（１，５１ｇ、　７
．１４ｓｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪
拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をれ０＾Ｃに溶解し、溶
液をＩＮＨＣＪ水及びＨｌＯで洗浄し、乾燥（？１ｇ５
ＯＪ　シ、蒸発した。残渣をクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ！、溶出剤−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｂｏ
ｃ　−２（Ｓ）−アミノ−４−オキソ−５−（（４−ニ
トロフェニル）メトキシカルボニル〕ウンデカン酸ベン
ジルエステル（６３０■）を得た。この化合物（６３Ｑ
ｑりのＭｅＯＨ（２５ｍｊｌ）溶液をＰｏｒｒ装置上で
Ｈ２雰囲気中２０％Ｐｄ（Ｏｔｌ）　ｚ／Ｃ（７０■）
の存在下１８時間振盪した。反応混合物の濾過及び濃縮
後、残渣をＥ　ｔＯＡｃに溶解した。

溶液をｌＮｌＩＣ４！水と共に１０分撹拌した。有機相
を分離し、Ｈ，０で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｔ）　シ、
蒸発した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ□、溶出
剤：ヘキサン−［ＥｔＯＡｃ）で精製して標記化合物（
１６０■）を得た。この生成物のＮＭＲ及びＭＳは予想
される構造と一致した。

標記化合物と式ｌのペプチドの製造のための適当な単位
とのカップリングはカップリング剤としてＤＣＣ／ＨＯ
Ｂ　ｔを用いて行った。

実施例２ Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノ−４−オキソ−１，６−ヘキ
サンニ酸ｌ−ベンジルエステル６−（４−二トロフェニ
ル）メチルエステル（４，８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ　（１００ｍＪりに溶解した。ＮａｚＣ口３（４，
０７ｇ、　３８．４ｍｍｏｌ）及び１．４−ショートブ
タン（３，５９ｇ　、　１１．６ｍｍｏｌ）を溶液に加
えた。

混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで５０℃で３時間
加熱した。反応混合物の蒸発、得られた残渣のＢｔｏＡ
Ｃによる抽出、抽出物のｌＮＨ［Ｊ水での洗浄、乾燥（
ＭｇＳＯ，）及び抽出物の蒸発は粗生成物を与えた。粗
生成物をクロマトグラフィー（Ｓｉ口７、溶出剤：ヘキ
サン−ＢｔｏＡＣ）によって精製し標記化合物の対応す
るベンジルエステルを得た（４．３　ｇ　）。

このベンジルエステルを水素化分解〔５％Ｐｄ　（Ｏｆ
（）　２／Ｃ，メタノール中、１８時間〕に付し、仕上
げ操作（実施例１参照）をして標記化合物（１４０■）
を得た。本生成物のＮＭＲ及びＭＳは予想された構造と
一致した。

標記化合物と式ｌのペプチドの製造のための他の適当な
単位とのカップリングはＢＯＰを用いて行った（後述）
。

側鎖にケトンを有する類似の誘導アミノ酸中間体は適当
なヨウ化アルキルを用いて実施例１及び２と同様にして
製造した。

トルエン（３０ｍｌ）中のＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）
Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ　（２，９０ｇ、　５．５１ｍｍｏｌ
）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１，１２ｇ　％　２．７
５ｓｏｌ）　　（Ｕ、Ｐｅｄｅｒｓｏｎら、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｓ３　Ｂ、３２６７　　（１９８２）参
照〕の攪拌混合物を還流下で２時間加熱した。　Ｓｉｎ
ｇ（３，５Ｘ３０ｃｍ）を用いるカラムクロマトグラフ
ィー及びＣＨｚｌｍでの溶出により標記化合物（２，０
ｇ）を得た。ＭＳ　：　５４３　（Ｍ十Ｈ）”　、黄色
油（主画分）として。

同様な方法で類似のチオアミドを製造し、常用の溶液相
ペプチド合成によって適当な式ｌのペプチドに変換した
。

実施例４ 造 これらの中間体、例えばＢｏｃ−Ａｓｐ　（ｃｙＰｎ）
　（ＯＢｚ　１）　−〇■をＭ、　Ｂｏｃｈｅｎｓｋａ
及びＪ、　Ｆ、Ｂｉｅｒｎａｔ　、　Ｒｏｃｚ、Ｃｈｅ
ｍｏ、５０．１１．９５　　（１９７６）　　（Ｃｈｅ
ｍ、Ａｂｓｔｒｏ、８６．４３９９０　ｒ　（１９７７
＞参照）の方法に従って製造した。より具体的に例示す
ると、（±）−Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）　（口Ｂｚ
ｌ）−０Ｈを以下のようにして製造したニジメチルスル
ホキシド及びＢｉ１２の混合物（１：１．１２０ｍｆ）
中１−ブロモシクロペンタンカルボン酸エチルエステル
Ｃｌ　？、　１　ｇｓ　７７．３ｍｍｏｌ。

口、Ｎ、Ｈａｒｐｐ　　ら、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、
　　、　４　６　、３４２０（１９７５）に記述〕及び
新たに蒸留したイソシアノ酢酸エチル（１２，，７ｇＳ
Ｌ　２２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（４゜５
ｇ、鉱油中６０％分散液、１２２　ｍｍｏｌ）を少しず
つ５時間かけて加えた。

得られた赤色スラリーを室温で１６時間攪拌し、ついで
塩化アンモニウム飽和水溶液（５１ｍ１）で処理した。

混合物を水（５００ｎｌ）で希釈し、ついで酢酸エチル
で２回抽出した。酢酸エチル層を合し、水（２回）及び
ついで塩水で洗浄した。

抽出液の乾燥（ＭｇＳＯｔ）、濾過及び濃縮により暗赤
色油を得た。この物質を５　Ｘ　’１５　ｃｍのシリカ
ゲルカラムを通してフラッシュクロマトグラフィー（ｆ
ｌａｓｈ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）に付した〔
溶出剤：酢酸エチル−ヘキサン（１：　１０）　）。適
当な両分の濃縮により無色透明の粘稠液体としてα−シ
アノ−１−カルボキシシクロペンクン酢酸ジエチルエス
テルを得た（１３ｇ、６６％）。

この化合物（１３ｇ、５１ｍ５＋ｏｌ）を６Ｎ）ＩｃＪ
！水（６０ｓｊ）と０℃で混合した。溶解後、反応混合
物を油浴中１２０℃で２４時間加熱した。ついでドライ
アイスロータリーエバポレーターを用いて混合物から水
を除去した。得られた白色固体を高真空下で１８時間乾
燥した。乾燥物をジオキサン（５０ｓｊりと３ＮＮａＯ
Ｈ水（５２ｓｊりの混合物に溶解した。この溶液にジオ
キサン（２５ｓｊり中ジカルボン酸ジターシャリーブチ
ル（１４，６ｇ。

６７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１６時
間攪拌した。追加の３ＮＮａＯＨ水をｐＨ約１０を確保
する間隔で加えた。混合物を水（５００ｎｊりで希釈し
、ＥｔｚＯ（２００ｍｌで２回抽出した。

水相を固体クエン酸で酸性（ｐＨ＝３）にし、酢酸エチ
ル（３００＋＋ｉ）で２回抽出した。合した酢酸エチル
抽出液を水（３回）及び塩水で洗浄し、乾燥、濾過、濃
縮して白色固体としてＢｏｃ−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−Ｏ
ｌｌ（１４ｇ　、　９６％）を得た。

乾燥ＤＭＦ　（５０ｔａｎ＞のこの化合物（７，２ｇ、
２５ｍｍｏｌ）の溶液にＫｔＣ（ｈ（７，６ｇ、５５ｍ
ｍｏｌ）及び臭化ベンジル（６，６ａ＋ｊ！、５５ｍ＋
ｎｏｌ）を加えた。

反応混合物を室温で約７時間攪拌し、ついで水（５００
ｍｆｆｉ）と酢酸エチル（３５０Ｉ１１）の混合物に注
いだ。有機相を水（２回）及び塩水で洗浄し、乾燥、濾
過、濃縮して淡黄色粘稠液を得た。

この物質をシリカゲルの５×２０ｃｊｌカラムを通して
フラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸
エチル（１２：１）で溶出した。適当な画分を濃縮して
低融点の白色固体としてＢｏｃ−Ａｓｐ−（ｃｙＰｎ）
−ＯＮのジベンジル誘導体（ｌ１ｇ、９４％）を得た。

このジベンジル産物をＴＨＦ（１００ＩＩ１１）に溶解
し、Ｌｉ０１（水溶液（２３゜５　ｍ１０Ｎ）を加えた
。４時間後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｂＯで３回抽出
した。水相を１０％クエン酸水で酸性にし、酢酸エチル
で２回抽出した。酢酸エチル層を合し、乾燥（Ｍｇ）　
、濾過、濃縮して無色透明ガムとしてＢｏｃ−Ａｓｐ（
ｃｙＰｎ）　（ＯＢｚｌ）−ＯＨを得た（７．３ｇ、８
２％）。

Ｒ，Ｂ、ＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄＳＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、、８５　、２１４９（１９６３）の固相法の修
正方法を本ペプチドを好ましくはＢＨＡ−フォトレジン
（ｐｈｏｔｏｒｅｓｉｎ）、例えば（４−（２−クロロ
プロピオニル）フェノキシ）アセタミドメチル−コポリ
　（スチレン−１％、ジビニルベンゼン）樹脂（Ｄ、Ｂ
ｅ１１０ｔ及びＭ、ＭｕｔｔｅｒＳＣｈｅｓｉａ、　３
９．３１７　（１９８５）参照〕を用いて製造するため
に用いた。遊離カルボキシ基とヒドロキシ基の保護はＢ
ｚｌ保護基によって行った。代表的には目的とするペプ
チドのＣ−末端単位を表すＢｏｃ−アミノ酸、例えばＢ
ｏｃ−Ｌｅｕ−ＤＨを９モル当量のＫＦ及び３．６モル
当量のＢｏｃＬｅｕ−ＯＨを用いてに、Ｈｏｒｉｋｉら
、Ｃｈｅｍ、　Ｌｅｔｔ８．１６５（１９７８）のフッ
化カリウム法によって上記ＢＨＡ−７オトレジンに、例
えば、ＤＭＦ中７０℃で２４時間結合させて［：４−　
（２−（Ｂｏｃ　−ロイシン）プロピオニル）フェノキ
シ］アセタミドメチルーコポリ　（スチレン−１％ジビ
ニルベンゼン）樹脂を得た。乾燥したアミノ酸−固体支
持体は代表的には、既知少量の脱保護及びピクリン酸滴
定ＣＢ、Ｆ、Ｇ１５ｉｎ　、　Ａｎａｌ、Ｃｈｉｍ、Ａ
ｃｔａ、　５８．２４８（１９７８）によって求められ
た。ロイシン含量として０．６〜０．８　ｍｍｏｌ／　
ｇを示した。このアミノ酸−固体支持体を用いて固相法
により目的とするペプチドの単位（すなわち、アミノ酸
残基、誘導アミノ酸残基）の必要とされる配列を築造し
た。

（アミノ酸−固体支持体のモルあたり）２モル当量（ｔ
ｗｏ　ｍｏｌａｒ　ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ）の適当な
アミノ酸残基（ａｍｉｎｏ　ａｕｄ　ｒｅｓｉｄｕｅｓ
）を乾燥ＤＭＦ中Ｎ中ソ−メチ９モルホリンモル当量）
の存在下ＢＯＰ（２モル当量）もしくはＢＯＰ　（２モ
ル当量）／ＨＯＢｔ（１モル当量）を用いて該固体支持
体と連続的に（ｓｅｒｉａｌｌｙ）カップリングさせた
。カップリングの終了は陰性ニンヒドリン試験［８，Ｋ
ａｉｓｅｒら、＾ｎａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　、３４．
５９５　（１９７９）　］によって確認した。必要に応
し、ダブルカップリング（ｄｏｕｂｌｅ　ｃｏｕｐｌｉ
ｎｇ）を用いた。

固体支持体から保護ペプチドの切断はＢｔＯＨ／ＤＭＦ
（１：４）中アルゴン雰囲気下０℃で３３０ｎｍでの照
射６〜１８時間行うことにより行った。存在する場合の
保護基（Ｂｚｌ）は標準的操作（実施例１参照）によっ
て５％もしくは１０％Ｐｄ／Ｃまたは２０％ｐｄ（ＯＨ
）　２／Ｃ上での水素化分解によって切断生成物から除
去した。最終産物の精製は０．０６％ＴＦＡ水／アセト
ニトリル勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって行い９５％
より大なる均質性のものとした。

より具体的に例示すると、カップリング剤としてＨＯＰ
／ＨＯＢｔ、及び実施例１の中間体を用いてフォトレジ
スト上で前記操作によって保護ペプチドＰｈＣｔ１２Ｃ
）１．ＣＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｎ）ＩＣＨ（
２−オキソノニル）−ＣＯ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）−Ｌ
ｅｕ−ＤＨを組み立て、得られた保８％ペプチド樹脂を
アルゴンＦ−５℃で６時間の光分解によって切断した。

光分解媒体としてＤＭＦ　：Ｂｔｏｌｌ　（４：　１　
）を用いた。切断産物の脱保護は触媒として５％Ｐｄ／
　Ｃを用いる水素化分解によって行った。該生成物の精
製はＨＰＬＣによって行った。

生成物をＯ，ｌ　Ｎ　Ｎ）１．ＤＨ水溶液に溶解し、０
．１Ｎ＾ｃＯＨ水でｐＨ６に調整した。Ｗｈａｔｍａｎ
　Ｐａｒｔｉｓｉｌ■１００ＤＳ−３Ｃ−１８カラム（
２，２Ｘ　５０ｃｎｆ）、粒子サイズ１０μを用いた。

溶出はアセトニトリルと０．０６％ＴＦＡ水の勾配で行
った。純粋な両分（分析用ＨＰＬＣで測定）をプールし
、凍結乾燥してＰｈＣ１（２ＣＨ＊ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖ
ａｌ−Ｉｌｅ−ＮｔｌＣＨ（２−オキソノニル）−ＣＯ
−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨを得た。ＭＳ：８２４（Ｍ　＋
　Ｎａ）＋。

同様にして、しかし実施例１の中間体を実施例２の中間
体に代えてＰｈＣ）ｌｚＣＨｚＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ
−Ｉｌｅ−ＮＨＣＨ（２−シクロペンチル−２−オキソ
エチル）−ＣＯ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨを得た。ＭＳ　
：　７７３　（Ｍ＋Ｈ）″″上記操作を式１の他のペプ
チドを製造するのに用いた。市販のＢｏｃ−アミノ酸を
用いた。非天然アミノ酸（ｕｎｎａｔｕｒａｌ　ａｍｉ
ｎｏ　ａｃｉｄｓ）はそれらのＢｏｃ保護形態で用いた
。それらは市販されているか、市販の対応アミノ酸から
炭酸ジターシャリ−ブチルとの反応との反応によって容
易に製造するか、標準的方法によって製造した。

ａ）酵素の調製 Ｅ、＾、ＣＯｈｅｎ　ら、Ｊ、Ｇａｎ、Ｖｉｒｏｌ、、
６６．７３３（１９８５）によって記述された如く、１
０プラ一ク形成単位／ｃｅｌｌのＦＨ５Ｖ−１ウィルス
株で感染した静止期のＢＨＫ−２１／Ｃ１３細胞からＨ
ＳＶ−１リボヌクレオチドリダクターゼ（部分精製）を
得た。

ｂ）例示ペプチドについての効力検定及び結果Ｐ、　Ｇ
ａｕｄｒｅａｕら、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、２６
２．１２４１３（１９８７）によって記述された方法を
用いた。

式１の代表的ペプチドについて得られた結果を以下にリ
ストする。各ペプチドについての効力検定の結果を酵素
活性の最大阻害の５０％を生ずるペプチドの濃度（１（
７、。）として表す。各効力検定で用いた酵素調製物の
単位数は酵素調製物の比活性に基いて一定であった。結
果はペプチドなしのコントロール実験で得られた活性に
相対しており、お互いに１０％以下で変化した４つの効
力検定の平均を表す。

ペプチド　　　　　　　　　　　　　　ＩＣ５゜（μ鵠
）オ千ソアロビルλ−Ｌ：Ｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＵＨｌ
、３ 本発明のペプチドの他の例は以下の通りである：ＤＡＴ
−Ｉｌｅ−ＮＨＣＨ（２−オキソ−５−フェニルペンチ
ル）−ＣＤ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｎ　（ＣＨ３）　ＤＨ２
４−メチルペンタノイル−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−
オキソトリデシル）−ＣＯ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨＮＨ
ＣＨ（２ ＰｈＣＨｚＣＨ２ＣＤ−Ｔｂｇ　ＮＨＣＨ（２−オキソ
ノニル）ＮｔｌＣ）１　［（’（Ｃ２）１ｓ）２（’［
ｌ［ｌ）ｌ］　−Ｎ）１［１’）１２［’）１２（１’
Ｈ（［”）１３）２Ｄ− ２−エチルブタノイル−Ｔｂｇ−ＮＨＣＨ（２−シクロ
へキシル−２−オキソエチル）−ＣＤ−Ａｓｐ　（ｃｙ
８ｕ）　−Ｌｅｕ−ＯＨ（１）このペプチドについての
テトラゾール残基もしくは単位は以下の方法によりＢｏ
ｃ−Ｌｅｕ−ＮＨ２から誘導した。Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｎ
ＬをＣＬＣ１！ｚ中過剰のピリジン及び触媒憬の４−ジ
メチルアミノピリジンの存在下ｐ−）ルエンスルホン酸
クロリドで処理して対応するニトリル誘導体に変換した
ＣＦｉｅｓｅｒ及びＦｉｅｓｅｒ、　　”Ｒｅａｇｅｎ
ｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｍｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ（
有機合成試薬）　、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５
ｏｎｓ社、ニューヨーク、ＮＹ、米国、１９６７．１巻
、１１８３頁〕ついでこのニトリル誘導体をアジ化トリ
ブチル錫（Ｊ、Ｇ、Ａ、Ｌｕ１ｊ　ｔａｎ　ら、Ｒｅｃ
、Ｔｒａｖｏ、８．２０２（１９６２））と混合してテ
トラゾール錫誘導体（Ｋ、５ｉｓｉｄｏら、Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｏａ＋ｅｔａｌｌｉｃＣｈｅｖ
Ａｉｓｔｒｙ　％　３３．３３７　（１９７１））を得
た。

これをＥｔ２０中Ｈ（Ｊガスで処理して塩酸塩として目
的とするテトラゾール残渣を得、これをそのまま活性化
アミノ酸とのカンプリングに用いた。

（２）末端ヒドロキサム酸及び末端Ｎ−（低級アルキル
）ヒドロキサム酸を対応する保護Ｃ末端酸とそれぞれヒ
ドロキシルアミン塩酸塩もしくはＮ−（低級アルキル）
ヒドロキシルアミン塩酸塩とをＣ１ｆ、ＣＩｌ、中ＢＯ
Ｐ／ＤＩＰＥＡを用いてカップリングし、ついで保護基
を除去することにより得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式１で表わされるペプチドまたはその治療上許容さ
   れる塩。 Ｘ〔−ＮＲ＾１−ＣＨ（Ｒ＾２）−Ｃ（Ｗ＾１）〕＿ｎ
   −ＮＨ−ＣＲ＾３（Ｒ＾４）−Ｃ（Ｗ＾２）−ＮＲ＾５
   −ＣＨ〔ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）−Ｙ〕−Ｃ（Ｗ＾３）−ＮＨ
   −ＣＲ＾６−〔ＣＲ＾７（Ｒ＾８）−ＣＯＯＨ〕−Ｃ（
   Ｗ＾４）−ＮＨ−ＣＲ＾９（Ｒ＾１＾０）−Ｚ（￥１￥
   ）〔式中、Ｘは（１−１０Ｃ）アルカノイル；（１−１
   ０Ｃ）アルコキシカルボニル；ベンゾイル；ハロ、ヒド
   ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、２
   −カルボキシフェニルもしくはベンジルから選ばれる置
   換基でモノ置換もしくはジ置換されたベンゾイル；２，
   ２−ジフェニルアセチル；フェニル（１−１０Ｃ）アル
   カノイル；またはハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低
   級アルコキシもしくはフェニルから選ばれる置換基で芳
   香部上モノ置換もしくはジ置換されたフェニル（１−１
   ０Ｃ）アルカノイルであり、 Ｒ＿１は水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）ア
   ルキルであり、 Ｒ＾２は低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルま
   たはメルカプト（低級アルキル）であり、Ｒ＾３、Ｒ＾
   ５、Ｒ＾６及びＲ＾９は各々独立して水素または低級ア
   ルキルであり、 Ｒ＾４は水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アル
   キル、メルカプト（低級）アルキル、メトキシ（低級）
   アルキル、メチルチオ（低級）アルキル、低級シクロア
   ルキルまたは（低級シクロアルキル）メチルであり、 Ｒ＾７及びＲ＾８は各々独立して水素または低級アルキ
   ルであるか、または Ｒ＾７とＲ＾８はそれらが結合する炭素原子と一緒にな
   って低級シクロアルキルを形成し、 Ｒ＾１＾０は低級アルキル、低級アルケニルまたは（低
   級シクロアルキル）メチルであり、 Ｗ＾１、Ｗ＾２、Ｗ＾３及びＷ＾４は各々独立してオキ
   ソまたはチオキソであり、 Ｙは（１−１４Ｃ）アルキル；低級シクロアルキル；低
   級シクロアルキルでモノ置換された低級アルキル；フェ
   ニル（低級）アルキル；芳香部がハロ、低級アルキルも
   しくは低級アルコキシで置換されたフェニル（低級）ア
   ルキル；または（Ｈｅｔ）−低級アルキル（式中、Ｈｅ
   ｔは窒素、酸素もしくはイオウから選ばれた１つもしく
   は２つのヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロ
   環基を表す）であり、 Ｚは水素、ＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＣＯＯＨ、５−１Ｈ−テ
   トラゾリル、ＣＯＯＲ＾１＾１（式中、Ｒ＾１＾１は低
   級アルキルである）、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＯＮＲ＾１＾２
   Ｒ＾１＾３（式中、Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３は各々独
   立して水素もしくは低級アルキルである）、またはＣＯ
   Ｎ（Ｒ＾１＾４）ＯＨ（式中、Ｒ＾１＾４は水素または
   低級アルキルである）であり、及びｎは整数０または１
   である〕 ２、Ｘが（１−１０Ｃ）アルカノイル；（１−１０Ｃ）
   アルコキシカルボニル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロキシ
   、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、２−カル
   ボキシフェニルもしくはベンジルでモノ置換されたベン
   ゾイル；２，２−ジフェニルアセチル；フェニル（１−
   １０Ｃ）アルカノイル；またはハロ、ヒドロキシ、低級
   アルキル、低級アルコキシもしくはフェニルから選ばれ
   た置換基で芳香部上モノ置換もしくはジ置換されたフェ
   ニル（１−１０Ｃ）アルカノイルであり、 Ｒ＾１及びＲ＾１＾０、及びＷ＾１−Ｗ＾４が請求項１
   におけると同義であり、 Ｙが（１−１４Ｃ）アルキル、低級シクロアルキル、低
   級シクロアルキルメチル、フェニル（低級）アルキル、
   または（Ｈｅｔ）−低級アルキル（式中、Ｈｅｔは２−
   ピロリル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、２−フリ
   ル、２−イソキサゾリル及び２−チアゾリルから選ばれ
   たヘテロ環基である）であり、 Ｚが請求項１におけると同義であり、及び ｎが整数０または１である 請求項１のペプチド、またはその治療上許容される塩。 ３、Ｘ、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾１＾０が請求項１にお
   けると同義であり、Ｒ＾１が低級アルキルであり、Ｒ＾
   ２が低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキルで
   あり、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾９が各々独立し
   て水素またはメチルであり、Ｒ＾４が水素、低級アルキ
   ル、ヒドロキシ（低級）アルキル、メトキシ（低級）ア
   ルキル、低級シクロアルキルまたは（低級シクロアルキ
   ル）メチルであり、Ｗ＾１、Ｗ＾２、Ｗ＾３及びＷ＾４
   がオキソであり、Ｙが（１−１４Ｃ）アルキル、低級シ
   クロアルキル、低級シクロアルキルメチル、フェニル（
   低級）アルキルまたはピリジニル（低級アルキル）であ
   り、Ｚが水素、ＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＣＯＯＨ、５−１Ｈ
   −テトラゾリル、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾
   １＾３（式中、Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３は各々独立し
   て水素または低級アルキルである）またはＣＯＮ（Ｒ＾
   １＾４）ＯＨ（式中、Ｒ＾１＾４は水素または低級アル
   キルである）であり、及びｎが整数０または１である 請求項２のペプチド、またはその治療上許容される塩。 ４、Ｘがアセチル、２−エチルブタノイル、４−メチル
   ペンタノイル、オクタノイル、Ｂｏｃ、ベンゾイル、２
   −ビフェニリルカルボニル、２−（２′−カルボキシ）
   ビフェニリルカルボニル、フェニルアセチル、フェニル
   プロピオニル、（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニ
   ルまたは（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオニ
   ルであり、Ｒ＾１がメチルであり、Ｒ＾２が１−メチル
   エチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル
   または１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ＾３が水素また
   はメチルであり、Ｒ＾４が水素、低級アルキル、ヒドロ
   キシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−メトキシエチ
   ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルメチルであり
   、Ｒ＾５が水素またはメチルであり、Ｒ＾６が水素であ
   り、Ｒ＾７及びＲ＾８が各々独立して水素、メチル、エ
   チルまたはプロピルであり、またはＲ＾７及びＲ＾８が
   それらが結合する炭素原子と一緒になって低級シクロア
   ルキルを形成し、Ｒ＾９が水素またはメチルであり、Ｒ
   ＾１＾０が２−メチルプロピル、３−メチルブチルまた
   は２，２−ジメチルプロピルであり、Ｗ＾１、Ｗ＾２、
   Ｗ＾３及びＷ＾４がオキソであり、Ｙがメチル、ヘキシ
   ル、ヘプチル、１−メチルヘプチル、デシル、ウンデシ
   ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル
   メチルまたはフェニルプロピルエチルであり、Ｚが水素
   、ＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＣＯＯＨ、５−１Ｈ−テトラゾリ
   ル、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾３（式中
   、Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３は各々独立して水素、メチ
   ル、エチルまたはプロピルである）またはＣＯＮ（Ｒ＾
   １＾４）ＯＨ（式中、Ｒ＾１＾４は水素またはメチルで
   ある）であり、及びｎが整数１である請求項３記載のペ
   プチド、またはその治療上許容される塩。 ５、ＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉ
   ｌｅ−ＮＨＣＨ（２−オキソノニル）−ＣＯ−Ａｓｐ−
   Ｌｅｕ−ＯＨ、 ＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ
   −ＮＨＣＨ（２−シクロペンチル−２−オキソエチル）
   −ＣＯ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ、ＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２
   ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−ＮＨＣＨ（２−オキ
   ソトリデシル）−ＣＯ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＮＨ＿２、２
   −エチルブタノイル−Ｉｌｅ−ＮＨＣＨ（２−オキソト
   リデシル）−ＣＯ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ、ＰｈＣＨ＿
   ２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−ＮＨＣＨ
   （２−オキソプロピル）−ＣＯ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ
   、２−エチルブタノイル−Ｉｌｅ−ＮＨＣＨ（２−オキ
   ソノニル）−ＣＯ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ、 ２−エチルブタノイル−Ｔｂｇ−ＮＨＣＨ（２−オキソ
   ヘプチル）−ＣＯ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ ２−エチルブタノイル−Ｔｂｇ−ＮＨＣＨ（２−オキソ
   ノニル）−ＣＯ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ、 ２−エチルブタノイル−Ｔｂｇ−ＮＨＣＨ（２−オキソ
   ノニル）−ＣＯ−ＮＨＣＨ〔Ｃ（ＣＨ＿３）＿２ＣＯＯ
   Ｈ〕−Ｌｅｕ−ＯＨ及び２−エチルブタノイル−Ｔｂｇ
   −ＮＨＣＨ（２−シクロペンチル−２−オキソエチル）
   −ＣＯ−Ａｓｐ−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）
   ＿３ よりなる群から選ばれた請求項１のペプチド。 ６、請求項１のペプチドもしくはその治療上許容される
   塩、及び医薬上もしくは獣医学上許容される担体を含有
   する医薬組成物。 ７、請求項１のペプチドもしくはその治療上許容される
   塩、及び局所適用に適した生理的に許容される担体を含
   有する化粧品組成物。 ８、哺乳類のヘルペスウィルス感染症を治療する方法で
   あって、有効量の請求項１のペプチドまたはその治療上
   許容される塩を投与することを特徴とする方法。 ９、ヘルペスウィルス感染症が単純ヘルペスウィルス感
   染症である請求項８の方法。 １０、ヘルペスウィルスの複製を抑制する方法であって
   該ウィルスをヘルペスウイルスリボヌクレオチドリダク
   ターゼ阻害量の請求項１のペプチドもしくはその治療上
   許容される塩と接触させることを特徴とする方法。 １１、請求項１のペプチドまたはその治療上許容される
   塩を製造する方法であって、 ａ）該ペプチドの配列の順序に、該ペプチドのアミノ酸
   もしくは誘導アミノ酸残基または断片を段階的にカップ
   リングし 〔ここにおいて、 ｉ）残基または断片の反応性側鎖は適当な保護基で保護
   して、最後に段階的カップリングの終了後に該保護基を
   除去するまでその部位で化学反応が起こることを防ぎ、 ｉｉ）カップリングする反応体のα−アミノ基は、その
   反応体の遊離カルボキシル基が第２の反応体の遊離α−
   アミノ基とカップリングする間、α−アミノ保護基で保
   護し（該α−アミノ保護基は引き続いてのカップリング
   工程がそのα−アミノ基で起こるのを可能にするよう選
   択的に除去できるα−アミノ保護基である）、及び ｉｉｉ）保護されたペプチドとＣ−末端機能となる、該
   アミノ酸残基またはペプチド断片のアミノ酸残基のＣ−
   末端カルボキシが存在する場合には、目的とする該ペプ
   チドのアミノ酸配列が組み立てられるまで、その部位で
   化学反応が起こるのを防ぐ適当な保護基で保護する。〕
   、ついで ｂ）カップリングの終了後に保護基を除去し、請求項１
   のペプチドを得るための標準的変換を必要に応じて行い
   、及び必要に応じペプチドを治療上許容される塩に変換
   することを特徴とする方法。