DE69023977T2 - Antivirale Peptide, die eine 2-Ketoalkylaminosäureseitenkette enthalten. - Google Patents
Antivirale Peptide, die eine 2-Ketoalkylaminosäureseitenkette enthalten.Info
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Description
- TECHNISCHES GEBIET
- Die vorliegende Erfindung betrifft antivirale Eigenschaften aufweisende Peptid-Derivate sowie Mittel zur Verwendung der Derivate zur Behandlung von viralen Infektionen. Insbesondere betrifft die Erfindung (im nachstehenden als "Peptide" bezeichnete) Peptid-Derivate, die eine Aktivität gegen Herpes-Viren aufweisen, die Peptide enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, sowie ein Verfahren zur Verwendung der Peptide zur Behandlung von Herpes-Infektionen.
- Die Familie der Herpes-Viren ist für eine grosse Reihe von Infektionen verantwortlich, welche die Menschen und viele wichtigen Haustiere heimsuchen. Die von diesen Viren verursachten Krankheiten reichen von lästigen Erkältungsleiden bis zu in hohem Grade zerstörerischen Infektionen des zentralen Nervensystems (Gehirnentzündung). Die gemeineren Mitglieder dieser Familie umfassen das Herpes-simplex-Virus (Typus 1 und 2), welches für Erkältungsleiden und genitale Läsionen verantwortlich ist; das Varicella-zoster-Virus, welches Windpocken und Gürtelrose verursacht; und das Epstein-Barr-Virus, welches infektiöse Mononucleose verursacht. Obschon in den letzten zehn Jahren einige nennenswerte Fortschritte bei der antiviralen Therapie gemacht wurden, besteht weiterhin ein Bedarf für wirksame, sichere therapeutische Agenzien zur Behandlung von Herpes-viralen Infektionen. Für eine neuere Übersicht über gegenwärtige therapeutische Agenzien auf diesem Gebiet vgl. M.C. Nahata, "Antiviral Drugs: Pharmacokinetics, Adverse Effects and Therapeutic Use", J. Pharmacol. Technol., 3, 100 (1987).
- Die vorliegende Erfindung offenbart eine Gruppe von Peptid-Derivaten, die eine Aktivität gegen Herpes-Viren aufweisen. Die ziemlich selektive Wirkung dieser Peptide gegen Herpes-Viren, die sich mit einer weiten Sicherheitsspanne kombiniert, macht aus den Peptiden wünschenswerte Agenzien zur Bekämpfung von Herpes-Infektionen.
- Die Assoziation von Peptiden mit Anti-Herpes-Aktivität ist ungewöhnlich. Beispiele von Berichten über eine solche Assoziation umfassen B.M. Dutia et al., Nature, 321, 439 (1986), E.A. Cohen et al., Nature, 321, 441 (1986), J.H. Subak-Sharpe et al., die Patentanmeldung GB-2185024 mit Publikation am 25. November 1987, R. Freidinger et al., die Patentanmeldung EP-292255 mit Publikation am 23. November 1988, und R. Freidinger et al. im Patent US-4814432 mit Publikation am 21. März 1989. Die Peptide, die Gegenstand der vorveröffentlichten Berichte sind, unterscheiden sich von den Peptiden der vorliegenden Erfindung durch charakteristische strukturelle und biologische Unterschiede.
- Die erfindungsgemässen Peptide sind von der Formel 1
- X[-NR¹-CH(R²)-C(W¹)]n-NH-CR³(R&sup4;)-C(W²)-NR&sup5;-CH[CH&sub2;C(O)-Y]- C(W³)-NH-CR&sup6;-[CR&sup7;(R&sup8;)-COOH]-C(W&sup4;)-NH-CR&sup9;-(R¹&sup0;)-Z 1
- dargestellt, in welcher die folgenden Bedeutungen gelten:
- X bedeutet (1-10C)Alkanoyl, (1-10C)Alkoxycarbonyl, Benzoyl, mit einem aus Halo, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, 2-Carboxyphenyl oder Benzyl ausgewählten Substituenten mono- oder disubstituiertes Benzoyl, 2,2-Diphenyl-acetyl, Phenyl(1-10C)Alkanoyl oder auf dessen aromatischem Teil mit einem aus Halo, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Phenyl ausgewählten Substituenten mono- oder disubstituiertes Phenyl(1-10C)Alkanoyl;
- R¹ bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl(nieder)alkyl;
- R² bedeutet Niederalkyl, Hydroxy(nieder)alkyl oder Mercapto(nieder)alkyl;
- R³, R&sup5;, R&sup6; und R&sup9; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Niederalkyl;
- R&sup4; bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy(nieder)alkyl, Mercapto(nieder)alkyl, Methoxy(nieder)alkyl, Methylthio(nieder)alkyl, niederes Cycloalkyl oder (niederes Cycloalkyl)methyl;
- R&sup7; und R&sup8; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Niederalkyl; oder R&sup7; und R&sup8; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, ein niederes Cycloalkyl;
- R¹&sup0; bedeutet Niederalkyl, Niederalkenyl oder (niederes Cycloalkyl)methyl;
- W¹, W², W³ und W&sup4; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Oxo oder Thioxo;
- Y bedeutet (1-14C)Alkyl, niederes Cycloalkyl, ein mit einem niederen Cycloalkyl monosubstituiertes Niederalkyl, Phenyl-(nieder)alkyl, ein auf dessen aromatischem Teil mit Halo, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Phenyl(nieder)alkyl, oder ein (Het)-niederalkyl, bei dem Het ein fünf- oder sechsgliedriges, ein oder zwei aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome umfassendes heterocyclisches Radikal bedeutet;
- Z bedeutet Wasserstoff, COOH, CH&sub2;COOH, 5-1H-Tetrazolyl, COOR¹¹ mit R¹¹ in der Bedeutung Niederalkyl, CH&sub2;OH, CONR¹²R¹³ mit R¹² und R¹³ unabhängig voneinander jeweils in der Bedeutung Wasserstoff oder Niederalkyl, oder CON(R¹&sup4;)OH mit R¹&sup4; in der Bedeutung Wasserstoff oder Niederalkyl; und
- n bedeutet die ganze Zahl Null oder Eins;
- oder ein therapeutisch annehmbares Salz davon.
- Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Peptide sind von der Formel 1 dargestellt, in welcher die folgenden Bedeutungen gelten: X bedeutet (1-10C)Alkanoyl, (1-10C)Alkoxycarbonyl, Benzoyl, mit Halo, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, 2-Carboxyphenyl oder Benzyl monosubstituiertes Benzoyl, 2,2-Diphenyl-acetyl, Phenyl( 1-10C)Alkanoyl oder auf dessen aromatischem Teil mit einem aus Halo, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Phenyl ausgewählten Substituenten mono- oder disubstituiertes Phenyl(1-10C)Alkanoyl; R¹ bis und mit R¹&sup0; sowie W¹ bis und mit W&sup4; sind wie im vorstehenden definiert; Y bedeutet (1-14C)Alkyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkylmethyl, Phenyl(nieder)alkyl, oder (Het)-niederalkyl, bei dem Het ein aus 2-Pyrrolyl, 2-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 2-Furyl, 2-Isoxazolyl und 2-Thiazolyl ausgewähltes heterocyclisches Radikal bedeutet; Z ist wie im vorstehenden definiert; und n bedeutet die ganze Zahl Null oder Eins; oder ein therapeutisch annehmbares Salz davon.
- Eine noch mehr bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Peptide sind von der Formel 1 dargestellt, in welcher die folgenden Bedeutungen gelten: X, R&sup7;, R&sup8; und R¹&sup0; sind wie im vorstehenden definiert; R¹ bedeutet Niederalkyl; R² bedeutet Niederalkyl oder Hydroxy(nieder)alkyl; R³, R&sup5;, R&sup6; und R&sup9; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl; R&sup4; bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy(nieder)alkyl, Methoxy(nieder)alkyl, niederes Cycloalkyl oder (niederes Cycloalkyl)methyl; W¹, W², W³ und W&sup4; bedeuten Oxo; Y bedeutet (1-14C)Alkyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkylmethyl, Phenyl(nieder)alkyl oder Pyridinyl(niederalkyl); Z bedeutet Wasserstoff, COOH, CH&sub2;COOH, 5-1H-Tetrazolyl, CH&sub2;OH, CONR¹²R¹³ mit R¹² und R¹³ unabhängig voneinander jeweils in der Bedeutung Wasserstoff oder Niederalkyl, oder CON(R¹&sup4;)OH mit R¹&sup4; in der Bedeutung Wasserstoff oder Niederalkyl; und n bedeutet die ganze Zahl Null oder Eins; oder ein therapeutisch annehmbares Salz davon.
- Eine am meisten bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Peptide sind von der Formel 1 dargestellt, in welcher die folgenden Bedeutungen gelten: X bedeutet Acetyl, 2-Ethylbutanoyl, 4-Methylpentanoyl, Octanoyl, Boc, Benzoyl, 2-Biphenylylcarbonyl, 2-(2'-Carboxy) biphenylylcarbonyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, (4-Hydroxyphen-yl) propionyl oder (3,4-Dihydroxyphenyl)propionyl; R¹ bedeutet Methyl; R² bedeutet 1- Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, 1-Methylpropyl oder 1-Hydroxyethyl; R³ bedeutet Wasserstoff oder Methyl; R&sup4; bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl, ,Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 1- Methoxyethyl, Cyclopentyl oder Cyclohexylmethyl; R&sup5; bedeutet Wasserstoff oder Methyl; R&sup6; bedeutet Wasserstoff; R&sup7; und R&sup8; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl, oder R&sup7; und R&sup8; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, ein niederes Cycloalkyl; R&sup9; bedeutet Wasserstoff oder Methyl; R¹&sup0; bedeutet 2-Methylpropyl, 3-Methylbutyl oder 2,2-Dimethylpropyl; W¹, W², W³ und W&sup4; bedeuten Oxo; Y bedeutet Methyl, Hexyl, Heptyl, 1-Methylheptyl, Decyl, Undecyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl oder Phenylpropylethyl; Z bedeutet Wasserstoff, COOH, CR&sub2;COOH, 5-1H-Tetrazolyl, CH&sub2;OH, CONR¹²R¹³ mit R¹² und R¹³ unabhängig voneinander jeweils in der Bedeutung Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl, oder CON(R¹&sup4;)OH mit R¹&sup4; in der Bedeutung Wasserstoff oder Methyl; und n bedeutet die ganze Zahl Eins; oder ein therapeutisch annehmbares Salz davon.
- Vom Umfang der Erfindung erfasst ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine anti-Herpes-viral wirksame Menge eines Peptids der Formel 1 oder eines therapeutisch annehmbares Salzes davon und einen pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Träger umfasst.
- Ebenfalls vom Umfang der Erfindung erfasst ist eine kosmetische Zusammensetzung, die ein Peptid der Formel 1 oder ein therapeutisch annehmbares Salz davon und einen physiologisch annehmbaren, zum topischen Auftragen geeigneten Träger umfasst.
- Ein wichtiger Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung einer Herpes-viralen Infektion in einem Säugetier, wobei man dem Säugetier eine anti-Herpes-viral wirksame Menge eines Peptids der Formel 1 oder eines therapeutisch annehmbares Salzes davon verabreicht.
- Ein anderer wichtiger Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Inhibition der Replikation von Herpes-Virus, wobei man das Virus mit einer die Herpes-virale Ribonucleotid-Reductase inhibierenden Menge des Peptids der Formel 1 oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes davon in Kontakt bringt.
- Verfahren zur Herstellung der Peptide der Formel 1 sind im nachstehenden beschrieben.
- In einer Alternative kann die Formel 1 wie folgt dargestellt werden:
- Bezogen auf eine Aminosäure oder ein Aminosäurederivat bedeutet der Terminus "Rest" ein von der entsprechenden α- Aminosäure durch Beseitigung des Hydroxyls der Carboxygruppe und eines Wasserstoffatoms der a-Aminosäuregruppe abgeleitetes Radikal.
- Im allgemeinen basieren die im vorliegenden verwendeten Kürzel zur Bezeichnung der Aminosäuren und der Schutzgruppen auf den Empfehlungen der IUPAC-IUB Kommission für Biochemische Nomenklatur, vgl. European Journal of Biochemistry 138, 9 (1984)4 Beispielsweise werden von Gly, Val, Thr, Ala, Ile, Asp, Ser und Leu die jeweiligen Reste von Glycin, L-Valin, L- Threonin, L-Alanin, L-Isoleucin, L-Asparaginsäure, L-Serin und L-Leucin dargestellt.
- Die asymmetrischen Kohlenstoffatome, die sich auf der linearen Hauptachse (d.h. auf dem Rückgrat) der Peptide der Formel 1 befinden, weisen, unter Ausschluss der endständigen Gruppen, eine S-Konfiguration auf. Asymmetrische Kohlenstoffatome, die sich auf der Seitenkette einer Aminosäure oder eines derivierten Aminosäurerests befinden, einschliesslich derjenigen in endständigen Gruppen, können auch eine R-Konfiguration aufweisen. Ausserdem sind, in bezug auf disubstituiertes Benzoyl und disubstituiertes Phenyl(1-10C)Alkanoyl, wie es für X in Peptiden der Formel 1 definiert wurde, die Substituenten darauf basierend ausgewählt, dass sie untereinander nicht interferieren.
- Der Terminus "Halo", wie im vorliegenden verwendet, bedeutet ein aus Bromo-, Chloro-, Fluoro- oder Iodo- ausgewähltes Halo-Radikal.
- Der Terminus "Niederalkyl", wie im vorliegenden verwendet, bedeutet, entweder allein oder in Kombination mit einem Radikal, geradkettige Alkylradikale mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und verzweigtkettige Alkylradikale mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen und umfasst Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1-Diinethylethyl.
- Der Terminus "Niederalkenyl", wie im vorliegenden verwendet, bedeutet geradkettige Alkenylradikale mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen und verzweigtkettige Alkylradikale mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen und umfasst Vinyl, 1- Propenyl, 1-Methylethenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2- propenyl und 2-Butenyl.
- Der Terminus "Niedercycloalkyl", wie im vorliegenden verwendet, bedeutet, entweder allein oder in Kombination mit einem Radikal, gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffradikale mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen und umfasst Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
- Der Terminus "Niederalkoxy", wie im vorliegenden verwendet, bedeutet geradkettige Alkoxyradikale mit einem bis vier Kohlenstoffatomen und verzweigtkettige Alkoxyradikale mit drei bis vier Kohlenstoffatomen und umfasst Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy und 1,1-Dimethylethoxy. Das letztgenannte Radikal ist allgemein als tertiäres Butyloxy bekannt.
- Der Terminus "(1-14C)Alkyl", wie im vorliegenden verwendet, bedeutet geradkettige und verzweigtkettige Alkylradikale mit einem bis vierzehn Kohlenstoffatomen. Der Terminus "(1-10C)Alkoxycarbonyl", wie im vorliegenden verwendet, bedeutet geradkettige und verzweigtkettige Alkoxycarbonylradikale mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen in deren Alkoxyteil und umfasst beispielsweise Ethoxycarbonyl, tertiäres Butyloxycarbonyl und Octyloxycarbonyl. Der Terminus "(1-10C)Alkanoyl", wie im vorliegenden verwendet, bedeutet geradkettige und verzweigtkettige 1-Oxoalkyle mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen und umfasst beispielsweise Acetyl, 4-Methylpentanoyl und Octanoyl. Der Terminus "Phenyl(1-10C)alkanoyl", wie im vorliegenden verwendet, bedeutet mit Phenyl substituierte 1-Oxoalkylradikale, deren 1-Oxoalkylteil geradkettiges oder verzweigtkettiges 1-Oxoalkyl mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen ist; beispielsweise 1-Oxo-3-Phenylpropyl und 1-Oxo-5- methyl-6-Phenylhexyl.
- Das zwischen den dreibuchstabigen Darstellungen von zwei Aminosäureresten verwendete Symbol "Ψ[CSNH]" bedeutet, dass die normale Amidbindung zwischen diesen Resten im dargestellten Peptid durch eine Thioamidbindung ersetzt wurde.
- Zusätzliche, im nachstehenden verwendete Kürzel oder Symbole sind:
- Boc 1,1-Dimethylethoxycarbonyl oder tertiäres Butyloxycarbonyl
- DAT Desaminotyrosyl oder 1-Oxo-3-(4-hydroxyphenyl)propyl
- Ph Phenyl
- PHCH&sub2;CH&sub2;CO 1-Oxo-3-Phenylpropyl
- N-Me-Val N-Methylvalylrest
- Tbg tertiäres Butylglycin oder 2(S)-amino-3,3-dimethylbuttersäurerest
- Asp(cyBu) (S)-α-Amino-1-carboxycyclobutan-essigsäurerest
- Asp(cyBu) (S)-α-Amino-1-carboxycyclopentan-essigsäurerest
- Der Terminus "pharmazeutisch annehmbarer Träger" oder "veterinärmedizinisch annehmbarer Träger", wie im vorliegenden verwendet, bedeutet ein nicht toxisches, im allgemeinen inertes Vehikel für das wirksame Ingrediens, welches das Ingrediens nicht beeinträchtigt.
- Der Terminus "physiologisch annehmbarer Träger", wie im vorliegenden verwendet, bedeutet ein annehmbares kosmetisches Vehikel mit einem oder mehreren nicht toxischen Arzneimittelträgern, welche mit dem darin enthaltenen aktiven Ingrediens nicht reagieren und dessen Wirksamkeit nicht beeinträchtigen.
- Der Terminus "veterinärmedizinisch annehmbarer Träger", wie im vorliegenden verwendet, bedeutet ein physiologisch annehmbares Vehikel zur Verabreichung von Arzneistoffen an Haustieren mit einem oder mehreren nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern, welche mit dem Arzneistoff nicht reagieren und dessen Wirksamkeit nicht beeinträchtigen.
- Der Terminus "wirksame Menge" bedeutet eine vorbestimmte antivirale Menge des antiviralen Agens, d.h. eine Menge des Agens, welche genügt, um gegen die viralen Organismen in vivo wirksam zu sein.
- Der Terminus "Kopplungsagens", wie im vorliegenden verwendet, bedeutet ein Agens, das fähig ist, die dehydratisierende Kopplung einer freien Carboxygruppe einer Aminosäure oder eines Peptids mit einer freien Aminogruppe einer anderen Aminosäure oder eines anderen Peptids zu bewerkstelligen, um zwischen den reagierenden Stoffen eine Amidbindung zu bilden. Auf ähnliche Weise können solche Agenzien die Kopplung einer Säure und eines Alkohols zur Bildung der entsprechenden Ester bewerkstelligen. Die Agenzien fördern oder erleichtern die dehydratisierende Kopplung durch Aktivierung der Carboxygruppe. Beschreibungen solcher Kopplungsagenzien und aktivierter Gruppen befinden sich in allgemeinen Lehrbüchern der Peptidchemie; beispielsweise E. Schroder und K.L. Lubke, "The Peptides", Band 1, Academic Press, New York, N.Y., 1965, Seiten 2-128, und K.D. Kopple, "Peptides and Amino acids", W.A. benjamin, Inc., New York, N.Y., 1966, Seiten 33-51. Beispiele von Kopplungsagenzien sind Thionylchlorid, Diphenylphosphorylazid, 1,1'-Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid, N- Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid. Ein sehr praktisches und nützliches Kopplungsagens ist (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, welches von B. Castro et al. in Tetrahedron Letters, 1219 (1975) beschrieben wurde, vgl. auch D. Hudson, J. Org. Chem., 53, 617 (1988), entweder von sich allein oder in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol.
- Die Peptide der Formel 1 können durch Verfahren hergestellt werden, welche Methoden einschliessen, deren Verwendung bei der Synthese von Peptiden gängig ist, wie die klassische Kopplung von Aminosäureresten in Lösung und/oder von Peptidfragmenten, und falls erwünscht, Techniken der Feststoffphase. Beschrieben sind solche Methoden beispielsweise von E. Schroder und K.L. Lubke, im vorangehenden erwähnt, in der Lehrbuchreihe "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Herausgeber E. Gross et al., Academic Press, New York, N.Y., 1979-1987, Bande 1 bis 9, und von J.M. Stewart und J.D. Young in "Solid Phase Peptide Synthesis", 2. Ausgabe, Pierce Chem. Co., Rockford, IL, USA, 1984.
- Ein gemeinsames Merkmal der vorangehend erwähnten Verfahren für Peptide ist der Schutz der reaktiven Seitenkettengruppen der verschiedenen Aminosäurereste oder Aminosäurerest-Derivate mit geeigneten Schutzgruppen, um zu vermeiden, dass an der jeweiligen Stelle eine chemische Reaktion stattfindet, bis die Schutzgruppe schliesslich entfernt wird. Üblicherweise ist ein gemeinsames Merkmal auch der Schutz einer α-Aminogruppe auf einer Aminosäure oder einem Fragment, während dieses Gebilde bei der Carboxygruppe reagiert, und die nachfolgende selektive Entfernung der α-Aminoschutzgruppe, um einer nachfolgenden Reaktion zu ermöglichen, an dieser Stelle stattzufinden. Üblicherweise ist ein anderes gemeinsames Merkmal der anfängliche Schutz des C-endständigen Carboxyls des Aiainosäurerests oder Peptidfragments, welches, falls vorhanden, dazu bestimmt ist, die C-endständige Funktion des Peptids zu werden, mit einer geeigneten Schutzgruppe, um zu vermeiden, dass an der jeweiligen Stelle eine chemische Reaktion stattfindet, bis die Schutzgruppe entfernt wird, nachdem die gewünschte Sequenz des Peptids zusammengebaut wurde.
- Somit kann im allgemeinen ein Peptid der Formel 1 hergestellt werden durch schrittweise Kopplung, in der Reihenfolge der Sequenz des Peptids, der Aininosäure oder davon abgeleiteter Aminosäurenreste oder von Fragmenten des Peptids, die falls erforderlich auf geeignete Weise geschützt werden, und Beseitigung aller Schutzgruppen, falls vorhanden, nach Vollziehung der schrittweisen Kopplung, um das Peptid der Formel 1 zu erhalten.
- Das erfindungsgemässe Peptid der Formel 1 kann in Form eines therapeutisch annehmbaren Salzes erhalten werden.
- Falls ein gewisses Peptid einen Rest aufweist, der die Funktion einer Base ausübt, sind Beispiele solcher Salze diejenigen von organischen Säuren, z.B. Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie von polymerischen Säuren wie Gerbsäure oder Carboxymethylcellulose, und auch Salze von anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Falls erwünscht, wird ein gewisses Säureadditionssalz durch Behandlung mit dem geeigneten Ionenaustauschharz auf die von R.A. Boissonas et al., Helv. Chem. Acta, 43, 1849 (1960) beschriebene Weise in ein anderes Säureadditionssalz konvertiert, wie beispielsweise in ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz.
- Falls ein gewisses Peptid eine oder mehrere freie Carboxygruppen aufweist, sind Beispiele solcher Salze diejenigen mit den Natrium-, Kalium- oder Calcium-Kationen oder mit starken organische Basen, beispielsweise Triethylamin oder N- Methylmorpholin.
- Die antivirale Aktivität der Peptide der Formel 1 kann durch biochemische, mikrobiologische und biologische Prozeduren demonstriert werden, welche die inhibierende Wirkung der Verbindungen auf die Replikation von Herpes-simplex-Viren vom Typus 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2) und von anderen Herpes-Viren wie beispielsweise Varicella-zoster-Virus (VZV), Epstein- Barr-Virus (EBV), Pferde-Herpes-Virus (EHV) und Cytomegalovirus zeigen.
- Bemerkenswert ist die Tatsache, dass die im vorangehenden erwähnten Viren alle von deren eigener Ribonucleotid- Reductase abhängig sind, um im Hinblick auf deren Replikation Deoxyribonucleotide zu synthetisieren. Obwohl diese Tatsache unter Umständen nicht direkt mit der in den vorliegenden Peptiden gefundenen antiviralen Aktivität in Verbindung steht, zeigte sich bis zum heutigen Zeitpunkt, dass die letztgenannten Verbindungen antivirale Eigenschaften gegen alle Viren aufweisen, die von Ribonucleotid-Reductase abhängig sind, um für deren Replikation DNA zu synthetisieren.
- In den nachstehenden Beispielen wird für Peptide der Formel 1, die als Beispiel genommen werden, die inhibierende Wirkung auf Ribonucleotid-Reductase festgestellt. Bemerkenswert ist, im Zusammenhang mit dieser spezifischen Inhibierung der Herpes-Ribonucleotid-Reductase, die vergleichsweise minine Wirkung oder die Abwesenheit einer derartigen Wirkung der Peptide auf die Aktivität der zellulären Ribonucleotid-Reductase, die für die normale Zellenreplikation erforderlich ist.
- Ein Verfahren zur Demonstration der inhibierenden Wirkung der Peptide der Formel 1 auf die virale Replikation ist die Zellenkulturtechnik; vgl. beispielsweise T. Spector et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4254 (1985).
- Die therapeutische Wirkung der Peptide kann bei Labortieren demonstriert werden, beispielsweise durch Verwendung einer auf genitaler Herpes-Infektion in Swiss-Webster-Mäusen basierenden Bestimmung, wie von E.R. Kern et al., Antiviral Research, 3, 253 (1983) beschrieben.
- Wenn ein erfindungsgemässes Peptid oder eines seiner therapeutisch annehmbaren Salze als antivirales Agens verwendet wird, wird es warmblütigen Tieren, z.B. Menschen, Schweinen oder Pferden, topisch oder systemisch in einem Vehikel verabreicht, das ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger umfasst, deren Proportion von der Löslichkeit und chemischen Beschaffenheit des Peptids, vom gewählten Verabreichungsweg und von der biologischen Standardpraxis bestimmt wird. Zur topischen Verabreichung kann das Peptid in pharmazeutisch angenommenen Vehikeln formuliert werden, die 0,1 bis 10 Prozent und vorzugsweise 0,5 bis 5 Prozent des aktiven Agens enthalten. Solche Formulierungen können in Form einer Lösung, Creme oder Lotion vorliegen.
- Zur systemischen Verabreichung wird das Peptid der Formel 1 in Zusamensetzungen mit pharmazeutisch annehmbaren Vehikeln oder Trägern wahlweise durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion verabreicht. Zur Verabreichung durch Injektion verwendet man das Peptid vorzugsweise in Lösung in einem sterilen wässrigen Vehikel, das auch andere gelöste Stoffe wie Puffer und Konservierungsmittel sowie genügende Mengen von pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder von Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten kann.
- Geeignete Vehikel oder Träger für die vorangehend erwähnten Formulierungen sind in gängigen pharmazeutischen Texten, beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", 16. Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1980, beschrieben.
- Die Dosierung des Peptids variiert mit der Form der Verabreichung und dem jeweils gewählten aktiven Agens. Ausserdem variiert sie mit dem jeweils behandelten Wirt. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleinen Mengenerhöhungen begonnen, bis die den Umständen entsprechende optimale Wirkung erreicht wird. Im allgemeinen ist es am meisten bevorzugt, das Peptid bei einem Konzentrationsgrad zu verabreichen, der im allgemeinen antiviral wirksame Resultate bringt, ohne schädigende oder beeinträchtigende Nebenwirkungen zu zeitigen.
- In bezug auf das topische Auftragen wird das Peptid der infizierten Fläche des Körpers, z.B. der Haut oder Teilen der oralen oder genitalen Höhle, in einer geeigneten topischen Formulierung cutan in einer Menge verabreicht, die genügt, um die infizierte Fläche zu bedecken. Die Behandlung sollte wiederholt werden, beispielsweise alle vier bis sechs Stunden, bis die Läsionen heilen. Üblicherweise wird eine Heilung in 3 bis 4 Tagen erreicht. Es wurden keine Gegenindikationen festgestellt.
- In bezug auf die systemische Verabreichung wird das Peptid der Formel 1 bei einer Dosierung von 10 ug bis 100 ug pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag verabreicht, obschon die im vorangehenden erwähnten Schwankungen vorkommen. Zur Erreichung von wirksamen Resultaten ist jedoch ein Dosierungsgrad am meisten erwünscht, der im Bereich von etwa 100 ug bis 500 ug pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag liegt.
- Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst eine kosmetische Zusammensetzung, die eine Herpes-viral prophylaktische Menge des Peptids der Formel 1 oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes davon, zusammen mit einem physiologische annehmbaren Träger, umfasst. Zusätzliche Komponenten, beispielsweise Hautweichmacher, können in der Formulierung eingeschlossen werden. Die erfindungsgemässe kosmetische Formulierung wird prophylaktisch verwendet, um den Ausbruch von Herpes-Läsionen der Haut zu vermeiden. Die Formulierung kann nachts auf die betreffenden Hautflächen aufgetragen werden. Im allgemeinen enthält die kosmetische Zusammensetzung weniger Peptid als die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen für das topische Auftragen. Ein bevorzugter Bereich der Peptidmenge beträgt in der kosmetischen Zusammensetzung 0,01 bis 0,2 Gewichtsprozent.
- Obschon die im vorangehenden offenbarten Formulierungen wirksame und verhältnismässig sichere Medikamente zur Behandlung von Herpes-viralen Infektionen ergeben, ist die mögliche gleichzeitige Verabreichung dieser Formulierungen mit anderen antiviralen Medikamenten oder Agenzien zur Erreichung von vorteilhaften Resultaten nicht ausgeschlossen. Solche andere antivirale Medikamente oder Agenzien umfassen Acyclovir und antivirale oberflächenaktive Agenzien oder antivirale Interferone wie solche, die von S.S. Asculai und F. Rapp im Patent US-4507281 mit Publikation am 26. März 1985 offenbart wurden.
- Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung weiter. Lösungsprozente oder -Bruchteile drücken Verhältnisse von Volumen zu Volumen aus, wenn nichts anderes angegeben wird. In den Beispielen verwendete Kürzel umfassen: Boc = t-Butyloxycarbonyl; BOP = (Benzotriazol-1- yloxy)tris(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosphat; Bzl = Benzyl; CH&sub2;Cl&sub2; = Methylendichlorid; DAT = Desaminotyrosyl oder 1-Oxo-3-(4-hydroxyphenyl)propyl; DIPEA = Diisopropylethylamin; DMF = Dimethylformamid; Et&sub2;O = Diethylether; EtOAc = Ethylacetat; ETOH = Ethanol; HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol; HPLC = Hochleistungsflüssigkeitschromatographie; MEOH = Methanol; TFA = Trifluoressigsäure. Temperature sind in ºC gegeben.
- Boc-Asp-Obzl (500 mg, 1,55 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst, und der Lösung wurde N,N'-Carbonyldiimidazol (277 mg, 1,71 mmol) beigegeben. Nach 30 min wurde p-Nitrobenzyl-magnesiummalonat (860 mg, 1,71 mmol) beigegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur (20-22ºC) während 1,5 h gerührt. Das Acetonitril wurde verdampft. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst, mit 1N wässrigem HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MGSO&sub4;) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Hexan-EtOAc) gereinigt, woraus sich Boc-2(S)-amino-4-oxo-1,6- adipinsäure-1-benzylester-6-(4-nitrophenyl)methylester (600 mg, 80%) ergab. Die letztgenannte Verbindung (3,25 g, 6,5 mmol) wurde in DMF (40 ml) gelöst. Der Lösung wurden Cs&sub2;CO&sub3; (2,33 g, 7,14 mmol) und Hexyliodid (1,51 g, 7,14 mmol) beigegeben. Die Mischung wurde während 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst. Die Lösung wurde mit 1N wässrigem HCl und H&sub2;O gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Hexan-EtOAc) gereinigt, woraus sich Boc-2(S)-amino-4-oxo-5- [(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]adipinsäure-benzylester (630 mg) ergab. Eine Lösung der letztgenannten Verbindung (630 mg) in MeOH (25 ml) wurde in einer Parr-Vorrichtung unter H&sub2;- Atmosphäre in Gegenwart von 20 % Pd(OH)&sub2;/C (70 mg) während 18 h geschüttelt. Nach einer Filtration und Konzentration der Reaktionsmischung wurde der resultierende Rückstand in EtOAc gelöst. Die Lösung wurde während 10 min mit 1N wässrigem HCl gerührt. Die organische Phase wurde getrennt, mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Hexan-EtOAc) gereinigt, woraus sich die Titelverbindung (160 mg) ergab. NMR und MS des Produkt stimmten mit der erwarteten Struktur überein.
- Die Kopplung der Titelverbindung mit geeigneten Einheiten zur Herstellung von Peptiden der Formel 1 wurde mit DCC/HOBt als Kopplungagens erreicht.
- Boc-2 (S)-amino-4-oxo-1,6-adipinsäure-1-benzylester-6-(4- nitrophenyl)methylester (4,8 g, 9,6 mmol) wurde in DMF (100 ml) gelöst. Der Lösung wurden Na&sub2;CO&sub3; (4,07 g, 38,4 mmol) und 1,4-Diiodobutan (3,59 g, 11,6 mmol) beigegeben. Die Mischung wurde während 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann während 3 h auf 50ºC erhitzt. Durch Verdampfen der Reaktionsmischung, Extraktion des resultierenden Rückstands mit EtOAc, Waschen des Extrakts mit 1N wässrigem HCl und Wasser, Trocknung (MGSO&sub4;) und Verdampfen des Extrakts ergab sich ein Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Hexan-EtOAc) gereinigt, woraus sich das entsprechende Derivat des Ausgangsmaterials mit einem bei Position 5 fusionierten Cyclopentyl (4,3 g) ergab. Der Benzylester der letztgenannten Verbindung wurde der Hydrogenolyse [5 % Pd(OH)&sub2;/C in MeOH, 18 h) unterzogen und verarbeitet (vgl. im Beispiel 1), woraus sich die Titelverbindung (140 mg) ergab. NMR und MS des Produkt stimmten mit der erwarteten Struktur überein.
- Die Kopplung der Titelverbindung mit anderen geeigneten Einheiten zur Herstellung von Peptiden der Formel 1 wurde mit BOP erreicht, vgl. im nachstehenden.
- Analoge derivierte Aminosäuren-Zwischenverbindungen mit einem Keton in deren Seitenkette wurden auf gleiche Weise wie in den Beispielen 1 und 2 unter Verwendung des geeigneten Alkyliodids hergestellt.
- Eine Mischung von Boc-Asp(OBzl)Leu-OBzl (2,90 g, 5,51 mmol) und Lawesson-Reagens (1,12 g, 2,7 mmol) - vgl. U. Pederson et al., Tetrahedron, 38, 3267 (1982) - in Toluol (30 ml) wurde unter Rührung während 2 Stunden im Rückfluss erhitzt. Kolonnenchromatographie mit SiO&sub2; (3,5 x 30 cm) und Elution mit CH&sub2;Cl&sub2; ergab als gelbes Öl (grössere Fraktion) die Titelverbindung (2,0 g), MS: 543 (M+H)&spplus;.
- Analoge Thioamide wurden auf gleiche Weise hergestellt und, entsprechend einer gängigen Peptidsynthese in der Lösungsphase, in die geeigneten Peptide der Formel 1 eingeführt.
- Diese Zwischenstoffe, z.B. Boc-Asp(cyPn) (OBzl)-OH, wurden nach der Methode von M. Bochenska und J.F. Biermat, Rocz. Chem., 50, 1195 (1976), vgl. Chem. Abstr., 86, 43990r (1977), hergestellt. In einem im einzelnen angegebenen Beispiel wurde (±)-Boc-Asp(cyPn)(OBzl)-OH wie folgt hergestellt: Einer Lösung von 1-Bromocyclopentancarbonsäure-Ethylester (17,1 g, 77,3 mmol) [beschrieben von D.N. Harpp et al., J. Org. Chem., 46, 3420 (1975)] und frisch destilliertem Ethylisocyanoacetat (12,7 g, 122 mmol) in einer Mischung von Dimethylsulfoxid und Et&sub2;O (1:1, 120 ml) wurde Natriumhydrid (4,5 g, 60 %ige Dispersion in Mineralöl, 122 mmol) in kleinen Portionen während 5 h beigegeben. Die resultierende rote Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur während 16 h gerührt und danach mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (5 ml) behandelt. Die Mischung wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (2x). Die Ethylacetatschichten wurden vereinigt und mit Wasser (2x) und dann mit Salzlösung gewaschen. Durch Trocknung (MgSO&sub4;), Filtration und Konzentration des Extrakts ergab sich ein dunkelrotes Öl. Dieses Material wurde der Flash-Chromatographie in einer 5 x 25 cm Silicagel-Kolonne [Elutionsmittel: Ethylacetat-Hexan (1:10)] unterzogen. Durch Konzentrieren der geeigneten Fraktionen ergab sich α-Cyano-1-carboxycyclopentanessigsäure-Diethylester als klare farblose dickflüssige Flüssigkeit (13 g, 66 %).
- Die letztgenannte Verbindung (13 g, 51 mmol) wurde bei 0ºC mit 6N wässriger HCl (60 ml) gemischt. Nach der Auflösung wurde die Reaktionsmischung im Ölbad bei 120ºC während 24 h erhitzt. Danach wurde unter Verwendung eines Trockeneis-Drehverdampfers Wasser von der Mischung entfernt. Der resultierende weisse Feststoff wurde während 18 h unter Hochvakuum getrocknet. Das getrocknete Material wurde in einer Mischung von Dioxan (50 ml) und 3N wässrigem NaOH (52 ml) gelöst. Der Lösung wurde eine Lösung von Di(tert-butyl)dicarbonat (14,6 g, 67 mmol) in Dioxan (25 ml) beigegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 16 h gerührt. Zusätzliches 3N wässriges NaOH wurde in Zeitintervallen beigegeben, um einen pH-Wert von etwa 10 einzuhalten. Die Mischung wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit Et&sub2;O (200 ml) extrahiert (2x). Die wässrige Phase wurde mit als Feststoff vorliegender Citronensäure angesäuert (pH = 3) und mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert (2x). Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Wasser (3x) und mit Salzlösung gewaschen. Durch Trocknen, Filtern und Konzentrieren des Extrakts ergab sich Boc- Asp(cyPn)-OH als weisser Feststoff (14 g, 96 %).
- Einer Lösung der letztgenannten Verbindung (7,2 g, 25 mmol) in trockenem DMF (50 ml) wurden K&sub2;CO&sub3; (7,6 g, 55 mmol) und Benzylbromid (6,6 ml, 55 mmol) beigegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während etwa 7 h gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung von Wasser (500 ml) und Ethylacetat (350 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde mit Wasser (2x) und mit Salzlösung gewaschen. Durch Trocknung, Filtration und Konzentration des Extrakts ergab sich eine hellgelbe dickflüssige Flüssigkeit. Dieses Material wurde der Flash-Chromatographie in einer 5 x 20 cm Silicagel-Kolonne mit Elution durch Hexan-Ethylacetat (12:1) unterzogen. Durch Konzentrieren der geeigneten Fraktionen ergab das Dibenzylderivat von Boc-Asp(cyPn)-OH als weisser Feststoff (11 g, 94 %) mit niedriger Schmelztemperatur. Das Dibenzylprodukt wurde in THF (100 ml) gelöst und es wurde eine wässrige Lösung von LiOH (23,5 ml, IN) beigegeben. Nach 4 h wurde die Reaktionsmischung in Wasser geschüttet und mit Et&sub2;O extrahiert (2x). Die wässrige Phase wurde mit 10 %iger wässriger Citronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (2x). Die Ethylacetatschichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert, woraus sich Boc-Asp(cyPn)(OBzl)-OH als klares farbloses Harz (7,3 g, 82 %) ergab.
- Zur Herstellung der Peptide wurde eine modifizierte Version der Feststoffphasen-Methode von R.B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85, 2149 (1963) verwendet, vorzugsweise unter Verwendung eines BHA-Photoharzes wie [4-(2-Chloropropionyl)phenoxy]acetamidomethyl-copoly(styrol-1% divinylbenzol)-Harz, vgl. D. Bellof und M. Mutter, Chemia, 39, 317 (1985). Der Schutz von freien Carboxygruppen und Hydroxygruppen wurde durch die Bzl-Schutzgruppe bewerkstelligt. Typisch wurde eine Boc-Aminosäure, welche die C-endständige Einheit des gewünschten Peptids darstellt, beispielsweise Boc-Leu-OH, nach der Kaliumfluorid-Methode von K. Horiki et al., Chem. Lett., 165 (1978) mit dem vorangehend angegebenen BHA-Harz verbunden, wobei 9 Moläquivalente von KF und 3,6 Moläquivalente von beispielsweise Boc-Leu-OH in DMF bei 70ºC während 24 h verwendet wurden, woraus sich ein [4-{2-Boc-leucin)propionyl}phenoxy]acetamidomethyl-copoly(styrol-1% divinylbenzol)-Harz ergab. Das getrocknete Gebilde von Aminosäure und Feststoffträger wies für das Produkt typisch einen Leucingehalt von 0,6 bis 0,8 mmol/g auf, bei einer Bestimmung durch Entfernung des Schutzes einer Teilmenge, gefolgt durch Titration mit Pikrinsäure, B.F. Gisin, Anal. Chim. Acta, 58, 248 (1972). Das letztgenannte Gebilde von Aminosäure und Feststoffträger wurde verwendet, um die gewünschte Sequenz von Einheiten (d.h. Aminosäureresten, derivierten Aminosäureresten) des gewünschten Peptids durch Feststoffphasen-Methodologie aufzubauen. Zwei Moläquivalente (pro Mol des Gebildes von Aminosäure und Feststoffträger) der geeigneten Aminosäurereste wurde reihenweise mit dem Feststoff-Trägersystem gekoppelt, wobei BOP (2 Moläquivalente) oder BOP (2 Moläquivalente) / HOBt (1 Moläquivalent) in Gegenwart von N-Methylmorpholin (6 Moläquivalente) in trockenem DMF verwendet wurden. Die vollständige Bildung der Kopplung wurde durch einen negativen Ninhydrin- Test überprüft, E. Kaiser et al., Anal. Biochem., 34, 595 (1979). Falls nötig wurde eine doppelte Kopplung verwendet.
- Die Abspaltung des geschützten Peptids vom Feststoffträger wurde durch Bestrahlung bei 330 nm in EtOH/DMF (1:4) bei 0ºC unter Argon-Atmosphäre während 6 bis 18 h bewerkstelligt. Falls vorhanden, wurden Schutzgruppen (Bzl) vom abgespaltenen Produkt durch Hydrogenolyse über 5 % oder 10 % Pd/C oder 20 % Pd(OH)&sub2;/C mittels gebräuchlicher Prozeduren (vgl. Beispiel 1) entfernt. Die Reinigung des Endprodukts erfolgte durch Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bis auf besser als 95 % Homogenität unter Verwendung von wässrigen TFA/Acetonitril-Gradienten.
- In einem im einzelnen angegebenen Beispiel wurde das geschützte Peptid PhCH&sub2;CH&sub2;CO-N-Me-Val-Ile-NHCH(2-oxononyl)- CO-Asp(OVzl)-Leu-OH nach der vorangehenden Prozedur auf einem BHA-Photoharz unter Verwendung von BOP/HOBt als Kopplungsagens und der Zwischenverbindung des Beispiels 1 zusammengesetzt, worauf eine Abspaltung des resultierenden geschützten Peptidharzes durch Photolyse unter Argon bei -5ºC während 6 h folgte. Die Entfernung des Schutzes des abgespaltenen Produkts erfolgte durch Hydrogenolyse unter Verwendung von 5 % Pd/C als Katalysator. Die Reinigung des Produkts erfolgte durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, wobei das Produkt in 0,1N wässrige Lösung von NH&sub4;OH gelöst und die Lösung mit 0,1N wässriger Lösung von AcOH auf einen pH-Wert von 6 eingestellt wurde. Es wurden eine Kolonne Whatman Partisil 100DS-3 C-18 (2,2 x 50 cm²) und eine Teilchengrösse von 10 um verwendet. Die Elution erfolgte mit einem Acetonitril- Gradienten und 0,06 %igem wässrigem TFA. Reine Fraktionen (wie durch analytische Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt) wurden zusammengelegt und lyophilisiert, woraus sich PhCH&sub2;CH&sub2;CO-N-Me-Val-Ile-NHCH(2-oxononyl)-CO-Asp-Leu- OH ergab. MS: 824 (M+Na)&spplus;.
- Auf gleiche Weise, jedoch unter Ersatz der Zwischenverbindung des Beispiels 1 durch die Zwischenverbindung des Beispiels 2, wurde PhCH&sub2;CH&sub2;CO-N-Me-Val-Ile-NHCH(2-cyclopentyl-2- oxoethyl)-CO-Asp-Leu-OH erhalten. MS: 773 (M+H)&spplus;.
- Die vorangehende Prozedur wurde verwendet, um andere Peptide der Formel 1 herzustellen. Es wurden im Handel erhältliche Boc-Aminosäuren verwendet. Unnatürliche Aminosäuren wurden in ihrer Boc-geschützten Form verwendet; sie waren entweder im Handel erhältlich, aus im Handel erhältlichen entsprechenden Aminosäuren durch Umsetzung mit Di-tert-Butylcarbonat leicht hergestellt oder nach gängigen Methoden hergestellt.
- HSV-1-Ribonucleotid-Reductase (teilweise gereinigt) wurde aus ruhenden BHK-21/C13-Zellen erhalten, die mit dem Stamm F vom HSV-1-Virus zu 10 Plaque bildenden Einheiten/Zelle infiziert waren, wie es von E.A. Cohen et al., J. Gen. Virol., 66, 733 (1985) beschrieben wird.
- Es wurde die von Gaudreau et al., J. Biol. Chem., 262, 12413 (1987) beschriebene Prozedur angewendet. Die Resultate, die mit als Beispiel genommenen Peptiden der Formel 1 erhalten wurden, sind im nachstehenden aufgelistet. Für jedes Peptid sind die Untersuchungsresultate als Konzentration des Peptids ausgedrückt, welche 50 % der maximalen Inhibition (IC&sub5;&sub0;) der Enzymaktivität erzeugt. Die Anzahl von bei jeder Untersuchung verwendeten Enzympräparat-Einheiten war konstant, basierend auf die spezifische Aktivität des Enzympräparats. Die Resultate beziehen sich auf die bei Kontrollexperimenten ohne Peptid erhaltene Aktivität und stellen den Mittelwert von vier Untersuchungen dar, die untereinander um weniger als 10 % variierten. PEPTID IC&sub5;&sub0; (uM)
- Andere Beispiele von erfindungsgemässen Peptiden sind:
- 2-Biphenylcarbonyl-Val-Ile-(N-Me)-CH[4(R)-methyl-2- oxooctyl]-CO-Asp-Leu-OH
- Octanoyl-N-Me-Val-NHCH(3-cyclohexyl-2-oxopropyl)-CO- NHCH[CH(CH&sub3;)COOH]-CO-NHCH[CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;]-5-1H-tetrazol (1)
- (3,4-Dihydroxy-Ph)CH&sub2;CH&sub2;CO-N-Me-Val-Ile-NHCH(2-oxo-5- phenylpentyl)-CO-Asp-leucinol
- PhCH&sub2;CH&sub2;CO-N-Me-Val-Ile-NHCH(2-oxodecyl)-CO- AspΨ[ CSNH]Leu-OH
- PhCH&sub2;CH&sub2;CO-Ile-N-Me-CH(2-oxononyl)-CO-Asp-Leu-OH
- Boc-N-Et-Val-Thr-NHCH(6-methyl-2-oxoheptyl)-CO-Asp- Leu-NHOH (2)
- DAT-Ile-NHCH(2-oxo-5-phenylpentyl)-CO-Asp-Leu-N(CH&sub3;)OH (2)
- PhCH&sub2;CH&sub2;CO-N-Me-Val-Ile-NHCH(2-oxoundecyl)-CO-Asp-Leu-OH
- PhCH&sub2;CH&sub2;CO-N-Me-Val-Ile-NHCH(2-oxotridecyl)-CO-Asp- Leu-OH
- 4-Methylpentanoyl-N-Me-Val-Ile-NHCH(2-oxotridecyl)-CO- Asp-Leu-OH
- 4-Methylpentanoyl-Ile-NHCH(2-oxopropyl)-CO-Asp-Leu-OH
- 4-Methylpentanoyl-Ile-N(CH&sub3;)CH(2-oxononyl)-CO-Asp-Leu-OH
- PhCH&sub2;CH&sub2;CO-Tbg-NHCH(2-oxononyl)-CO-NHCH[C(C&sub2;H&sub5;)&sub2;COOH]- NHCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
- 2-Ethylbutanoyl-Tbg-NHCH(2-cyclohexyl-2-oxoethyl)-CO- Asp(cyBu)Leu-OH
- 2-Ethylbutanoyl-Ile-NHCH(2-oxononyl)-CO-Asp(cyPn)-Leu-OH
- (1) Für dieses Peptid wurde der Tetrazolrest bzw. die Tetrazoleinheit von Boc-Leu-NH&sub2; auffolgende Weise deriviert: Boc-Leu-NH&sub2; wurde durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid in CH&sub2;CH&sub2; in Gegenwart eine Überschusses von Pyridin und einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin (Fieser & Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA, 1967, Band 1, Seite 1183) zum entsprechenden Nitrilderivat konvertiert. Das Nitrilderivat wurde dann mit Tributylzinnazid gemischt, J.G.A. Luijten et al., Rec. Trav., 81, 202 (1962), woraus sich ein Tetrazolzinnderivat er gab (vgl. K. Sisido et al., Journal of Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971). Letzteres wurde mit gasförmigem HCl in Et&sub2;O umgesetzt, woraus sich der gewünschte Tetrazolrest als Hydrochloridsalz ergab, welches als solches zur Kopplung mit einer aktivierten Aminosäure verwendet wurde.
- (2) Endständige Hydroxamsäuren und endständige N-(Niederalkyl)hydroxamsäuren werden erhalten, indem die entsprechende geschützte C-endständige Säure mit Hydroxylamin-Hydrochlorid bzw. N-(Niederalkyl)hydroxylamin-Hydrochlorid gekoppelt wird, wobei BOP/DIPEA in CH&sub2;CH&sub2; verwendet wird und danach die Schutzgruppen entfernt werden.
Claims (12)
1. Peptid der Formel 1
X[-NR¹-CH(R²)-C(W¹)]n-NH-CR³(R&sup4;)-C(W²)-NR&sup5;-CH[CH&sub2;C(O)-Y]-
C(W³)-NH-CR&sup6;-[CR&sup7;(R&sup8;)-COOH]-C(W&sup4;)-NH-CR&sup9;-(R¹&sup0;)-Z 1
in welcher die folgenden Bedeutungen gelten:
X bedeutet (1-10C)Alkanoyl, (1-10C)Alkoxycarbonyl, Benzoyl,
mit einem aus Halo, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy,
Phenyl, 2-Carboxyphenyl oder Benzyl ausgewählten
Substituenten mono- oder disubstituiertes Benzoyl,
2,2-Diphenyl-acetyl, Phenyl(1-10C)Alkanoyl oder auf dessen
aromatischem Teil mit einem aus Halo, Hydroxy, Niederalkyl,
Niederalkoxy oder Phenyl ausgewählten Substituenten
mono- oder disubstituiertes Phenyl(1-10C)Alkanoyl;
R¹ bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl oder
Phenyl(nieder)alkyl;
R² bedeutet Niederalkyl oder Hydroxy(nieder)alkyl oder
Mercapto(nieder)alkyl;
R³, R&sup5;, R&sup6; und R&sup9; bedeuten unabhängig voneinander jeweils
Wasserstoff oder Niederalkyl;
R&sup4; bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy(nieder)alkyl,
Mercapto(nieder)alkyl, Methoxy(nieder)alkyl,
Methylthio(nieder)alkyl, niederes Cycloalkyl oder (niederes
Cycloalkyl)methyl;
R&sup7; und R&sup8; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff
oder Niederalkyl; oder
R&sup7; und R&sup8; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem
sie verbunden sind, ein niederes Cycloalkyl;
R¹&sup0; bedeutet Niederalkyl, Niederalkenyl oder (niederes
Cycloalkyl)methyl;
W¹, W², W³ und W&sup4; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Oxo
oder Thioxo;
Y bedeutet (1-14C)Alkyl, niederes Cycloalkyl, ein mit einem
niederen Cycloalkyl monosubstituiertes Niederalkyl,
Phenyl-(nieder)alkyl, ein auf dessen aromatischem Teil mit
Halo, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes
Phenyl(nieder)alkyl, oder ein (Het)-niederalkyl, bei dem
Het ein fünf oder sechsgliedriges, ein oder zwei aus
Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte
Heteroatome umfassendes heterocyclisches Radikal bedeutet;
Z bedeutet Wasserstoff, COOH, CH&sub2;COOH, 5-1H-Tetrazolyl,
COOR¹¹ mit R¹¹ in der Bedeutung Niederalkyl, CH&sub2;OH,
CONR¹²R¹³ mit R¹² und R¹³ unabhängig voneinander jeweils
in der Bedeutung Wasserstoff oder Niederalkyl, oder
CON(R¹&sup4;)OH mit R¹&sup4; in der Bedeutung Wasserstoff oder
Niederalkyl; und
n bedeutet die ganze Zahl Null oder Eins;
oder ein therapeutisch annehmbares Salz davon.
2. Peptid gemäss Anspruch 1, mit folgenden Bedeutungen: X
bedeutet (1-10C)Alkanoyl, (1-10C)Alkoxycarbonyl, Benzoyl, mit
Halo, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl,
2-Carboxyphenyl oder Benzyl monosubstituiertes Benzoyl,
2,2-Diphenylacetyl, Phenyl(1-10C)Alkanoyl oder auf dessen aromatischem
Teil mit einem aus Halo, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy
oder Phenyl ausgewählten Substituenten mono- oder
disubstituiertes Phenyl(1-10C)Alkanoyl; R¹ bis und mit R¹&sup0; sowie W¹
bis und mit W&sup4; sind wie im Anspruch 1 definiert; Y bedeutet
(1-14C)Alkyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkylmethyl,
Phenyl(nieder)alkyl, oder (Het)-niederalkyl, bei dem Het ein
aus 2-Pyrrolyl, 2-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 2-Furyl,
2-Isoxazolyl und 2-Thiazolyl ausgewähltes heterocyclisches Radikal
bedeutet; Z ist wie im Anspruch 1 definiert; und n bedeutet
die ganze Zahl Null oder Eins; oder ein therapeutisch
annehmbares Salz davon.
3. Peptid gemäss Anspruch 2, mit folgenden Bedeutungen: X,
R&sup7;, R&sup8; und R¹&sup0; sind wie im Anspruch 1 definiert; R¹ bedeutet
Niederalkyl; R² bedeutet Niederalkyl oder
Hydroxy(nieder)alkyl;
R³, R&sup5;, R&sup6; und R&sup9; bedeuten unabhängig voneinander
jeweils Wasserstoff oder Methyl; R&sup4; bedeutet Wasserstoff,
Niederalkyl, Hydroxy(nieder)alkyl, Methoxy(nieder)alkyl,
niederes Cycloalkyl oder (niederes Cycloalkyl)methyl; W¹, W², W³
und W&sup4; bedeuten Oxo; Y bedeutet (1-14C)Alkyl, niederes
Cycloalkyl, niederes Cycloalkylmethyl, Phenyl(nieder)alkyl oder
Pyridinyl(niederalkyl); Z bedeutet Wasserstoff, COOH,
CH&sub2;COOH, 5-1H-Tetrazolyl, CH&sub2;OH, CONR¹²R¹³ mit R¹² und R¹³
unabhängig voneinander jeweils in der Bedeutung Wasserstoff
oder Niederalkyl, oder CON(R¹&sup4;)OH mit R¹&sup4; in der Bedeutung
Wasserstoff oder Niederalkyl; und n bedeutet die ganze Zahl
Null oder Eins; oder ein therapeutisch annehmbares Salz
davon.
4. Peptid gemäss Anspruch 3, mit folgenden Bedeutungen: X
bedeutet Acetyl, 2-Ethylbutanoyl, 4-Methylpentanoyl,
Octanoyl, Boc, Benzoyl, 2-Biphenylylcarbonyl,
2-(2'-Carboxy)biphenylylcarbonyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl,
(4-Hydroxyphenyl)propionyl oder (3,4-Dihydroxyphenyl)propionyl; R¹ bedeutet
Methyl; R² bedeutet 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, 1-
Methylpropyl oder 1-Hydroxyethyl; R³ bedeutet Wasserstoff
oder Methyl; R&sup4; bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl,
Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 1-Methoxyethyl, Cyclopentyl oder
Cyclohexylmethyl; R&sup5; bedeutet Wasserstoff oder Methyl; R&sup6;
bedeutet Wasserstoff; R&sup7; und R&sup8; bedeuten unabhängig
voneinander jeweils Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl, oder R&sup7;
und R&sup8; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie
verbunden sind, ein niederes Cycloalkyl; R&sup9; bedeutet
Wasserstoff oder Methyl; R¹&sup0; bedeutet 2-Methylpropyl, 3-Methylbutyl
oder 2,2-Dimethylpropyl; W¹, W², W³ und W&sup4; bedeuten Oxo; Y
bedeutet Methyl, Hexyl, Heptyl, 1-Methylheptyl, Decyl,
Undecyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl oder
Phenylpropylethyl; Z bedeutet Wasserstoff, COOH, CH&sub2;COOH,
5-1H-Tetrazolyl, CH&sub2;OH, CONR¹²R¹³ mit R¹² und R¹³ unabhängig
voneinander jeweils in der Bedeutung Wasserstoff, Methyl, Ethyl
oder Propyl, oder CON(R¹&sup4;)OH mit R¹&sup4; in der Bedeutung
Wasserstoff
oder Methyl; und n bedeutet die ganze Zahl Eins; oder
ein therapeutisch annehmbares Salz davon.
5. Peptid gemäss Anspruch 1, das aus der von
PHCH&sub2;CH&sub2;CO-N-Me-Val-Ile-NHCH(2-oxononyl)-CO-Asp-Leu-OH
PhCH&sub2;CH&sub2;CO-N-Me-Val-Ile-NHCH(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-CO-
Asp-Leu-OH
PhCH&sub2;CH&sub2;CO-N-Me-Val-Ile-NHCH(2-oxotridecyl)-CO-Asp-Leu-NH&sub2;
2-Ethylbutanoyl-Ile-NHCH(2-oxotridecyl)-CO-Asp-Leu-OH
PhCH&sub2;CH&sub2;CO-N-Me-Val-Ile-NHCH(2-oxopropyl)-CO-Asp-Leu-OH
2-Ethylbutanoyl-Ile-NHCH(2-oxononyl)-CO-Asp-Leu-OH
2-Ethylbutanoyl-Tbg-NHCH(2-oxoheptyl)-CO-Asp-Leu-OH
2-Ethylbutanoyl-Tbg-NHCH(2-oxononyl)-CO-Asp-Leu-OH
2-Ethylbutanoyl-Tbg-NHCH(2-oxononyl)-CO-NHCH[C(CH&sub3;)&sub2;COOH]-CO-
Leu-OH und
2-Ethylbutanoyl-Tbg-NHCH(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-CO-Asp-
NHCH&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub3;
gebildeten Gruppe ausgewählt ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Peptid gemäss
einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein therapeutisch
annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch oder
veterinärmedizinisch annehmbaren Träger umfasst.
7. Kosmetische Zusammensetzung, die ein Peptid gemäss einem
der Ansprüche 1 bis 5 oder ein therapeutisch annehmbares Salz
davon und einen physiologisch annehmbaren, zum topischen
Auftragen geeigneten Träger umfasst.
8. Verfahren zur Inhibition der Replikation von Herpes-
Virus, umfassend, dass man das Virus mit einer die Herpes-
virale Ribonucleotid-Reductase inhibierenden Menge des
Peptids gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines
therapeutisch annehmbaren Salzes davon in Kontakt bringt.
9. Verwendung eines Peptids gemäss einem der Ansprüche 1
bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
einer Herpes-viralen Infektion.
10. Verwendung gemäss Anspruch 9, bei welcher die Herpes-
virale Infektion eine virale Infektion durch Herpes simplex
ist.
11. Verwendung eines Peptids gemäss einem der Ansprüche 1
bis 5 oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes davon zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition der
replikation des Herpes-Virus.
12. Verfahren zur Herstellung eines Peptids gemäss Anspruch
1 oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes davon,
umfassend:
a) schrittweise Kopplung, in der Reihenfolge der Sequenz
des Peptids, der Aminosäure oder davon abgeleiteter
Aminosäurenreste oder von Fragmenten des Peptids, wobei
i) reaktive Seitenkettengruppen der Reste oder Fragmente
mit geeigneten Schutzgruppen geschützt werden, um zu
vermeiden, dass an der jeweiligen Stelle eine chemische
Reaktion stattfindet, bis die Schutzgruppe nach
vollzogener schrittweiser Kopplung schliesslich entfernt wird;
ii) eine α-Aminogruppe eines Kopplungsreagens wird durch
eine α-Amino schützende Gruppe geschützt, während sich
die freie Carboxygruppe dieses Reagens mit der freien α-
Aminogruppe des zweiten Reagens koppelt; wobei die α-
Aminogruppe eine solche ist, die selektiv entfernt wer
den kann, um zu ermöglichen, den nachfolgenden
Kopplungsschritt an dieser α-Aminogruppe auszuführen; und
iii) das C-endständige Carboxyl des Aminosäurenrests oder
Peptidfragments, welches dazu bestimmt ist, die
C-endständige Funktion des geschützten Peptids zu werden,
wird, falls vorhanden, mit einer geeigneten Schutzgruppe
geschützt, die vermeidet, dass an dieser Stelle eine
chemische Reaktion stattfindet, bis die im Hinblick auf
das Peptid gewünschte Aminosäuresequenz zusammengesetzt
ist; und
b) bei vollzogener Kopplung, Eliminierung aller
Schutzgruppen und, falls erforderlich, Durchführung von Standard-
Transformationen, um das Peptid gemäss Anspruch 1 zu
erhalten; und gegebenenfalls, Konversion des Peptids zu einem
therapeutisch annehmbaren Salz.
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