JPH03109379A - スルホン誘導体の光学分割方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は一般式Ｎ） （式中Ｒ，Ｒ’　はアルキル基を意味し、ｘ’、ｘ’Ｘ
３は水素原子又はハロゲン原子を意味する）で表わされ
るｄ体と１体の混合物からなるスルホン誘導体の光学分
割方法に関する。

一般式〔Ｉ〕で表わされるスルホン誘導体は抗真菌剤、
抗カビ剤として有用なものである（特開昭５７−１６５
３７０、特開昭５８−１８５５７１、特開昭６１−８５
３６９）。

又、一般式（Ｎで示される化合物の光学活性体である光
学活性スルホン誘導体についても、光学異性体の一方が
強い抗真菌活性を示すことが知られている（第８回メデ
ィシナルケミストリーシンポジウム（昭和６１年）講演
要旨集）。

従来の技術および問題点 一般式（１）で表わされるスルホン誘導体の光学活性体
の合成法としては、中間体であるジオール体を光学活性
な酸クロリドと反応させ、生じる２種のジアステレオマ
ーエステル体を結晶化、およびシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて分離する操作を経て光学活性なジオー
ル体を得、これから光学活性スルホン誘導体を得る方法
が知られている（第８回メディシナルケミストリーシン
ポジウム（昭和６１年）講演要旨集第９頁）。しかし、
この方法は、２種のジアステレオマーエステルの分離効
率が悪く工業的方法としては適さなかった。

また、一般式（１）で表わされるスルホン誘導体は、濃
厚な塩酸水溶液、濃厚な塩酸−メタノール溶液あるいは
′ａ厚な塩酸水−メタノール混合溶液中では、塩酸塩を
形成し、溶解するが、この溶液を単に水またはメタノー
ルにて希釈するのみで塩分解が起こり、一般式（１）で
表わされるスルホン誘導体それ自身が結晶として析出す
ることがわかっている。このことは、塩としては一般的
にきわめて存在し易いと考えられている塩酸塩としてす
ら存在しにくいことを示すものである。従って、一般式
（１）で表わされるスルホン誘導体と光学活性な酸との
塩化によるジアステレオマー塩の分割は、きわめて困難
と考えられていた。

かかる状況下、本発明者らは一般式（１）で表わされる
スルホン誘導体の光学活性体を効率良く取得する方法を
鋭意検討した結果、本発明方法を完成させた。

問題を解決する為の手段 本発明は、一般式〔Ｉ〕で表わされるｄ体と１体の混合
物からなるスルホン誘導体を、光学分割剤として光学活
性ハロカンファースルホン酸を用いて光学分割し、光学
活性なスルホン酸誘導体を取得するという方法に関する
。

更に詳しくは、本発明は一般式（１）で表わされるｄ体
とβ体の混合物からなるスルホン誘導体と光学活性ハロ
カンファースルホン酸とを適当な溶媒中反応させ、２種
類のジアステレオマー塩を生成させ、これらの塩の溶媒
に対する溶解度差を利用して分別し、得られる所望のジ
アステレオマー塩を分解して、所望の配位を有する光学
活性スルホン誘導体を得るという方法である。　一般式
（Ｉ）のＲおよびＲｏにおける　アルキル基は、直鎮状
または分枝状のいずれでもよく、好適にはＣＩ””’　
Ｃ４の低級アルキル基が挙げられ、さらに具体的には、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは
ブチル基等が挙げられる。中でもメチル基が特に好適な
例である。

ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子あるいはヨウ素原子が挙げられる。

ｘ＋、ｘｉ、Ｘｓの置換基のついたフェニル基としては
、具体的には２．４−ジフルオロフェニル、２゜４−ジ
クロロフェニル基等が最も好適な例として挙げられる。

一般式（１）は不斉炭素を２個有するため、立体異性体
としてスレオ体及びエリスロ体が存在するが、本発明の
方法は、いずれの立体異性体にも適用可能であり、とり
わけスレオ体に有効である。

本発明は、具体的には次の方法により実施する。

一般式（Ｉ）の化合物と、光学活性ハロカンファースル
ホン酸を、溶媒中溶解し、塩を形成せしめる。次いで、
生ずる２種のジアステレオマー塩のうちの一方を、優先
的に晶出せしめる。光学活性ハロカンファースルホン酸
としては、例えば３−フロモーｄ−８−カンファースル
ホン酸、３−ブロモ−ｄ−１０−カンファースルホン酸
等の３−ブロモ−ｄ−カンファースルホン酸が挙Ｉｆ　
ラｆｔ。

、特にスレオ（−）体の化合物（１）を優先的に晶出さ
せる場合、ｄ体のハローカンファースルホン酸が好適で
ある。

溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベン
ゼンなどの芳香族系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、例えばアセトン、２
−ブタノンなどのケトン系溶媒、例えばアセトニトリル
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの
高極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、クロ
ロホルム、ジクロロエタンなとのハロゲン系溶媒、例え
ばｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒等を挙
げることができる。好ましい溶媒としては例えば芳香族
系溶媒が挙げられる。また、これらを任意の割合で混合
して用いることもできる。この場合、高い光学純度を効
４．よく得るには芳香族系溶媒を主溶媒として用いるこ
とが好ましい。ただし、水またはメタノールの単独溶媒
は、本発明の方法には適さない。

溶解し塩を形成せしめる際の温度としては、室温から溶
媒の沸点までの範囲で行なうことができるが、塩の形成
を容易におこなうこと及び、溶解度差により一方のジア
ステレオマー塩を優先的に析出させ易くすることから、
溶媒の沸点近くまで加温することが好ましい。析出した
塩を分離する前に、必要に応じ冷却し、析出晶を増加さ
せることもできる。

分割剤としての光学活性ハロカンファースルホン酸の使
用量は、基質に対して０．５〜２．０当量、好ましくは
１当量前後が適量である。

なお、本発明の方法では、予め用意しておいた光学純度
の高い塩を結晶化時に接種することが望ましい。

さらに、得られた結晶を、先に挙げた溶媒中で再結晶、
または先に挙げた溶媒中にサスペンドし撹拌機濾過する
という精製法により、光学純度をより向上させることが
可能である。この時に用いる溶媒は、最初の塩の形成に
用いたのと同じ溶媒でも良く、また、別の溶媒を用いて
もよい。

また、本発明方法では、２種のジアステレオマー塩の混
合物を予め単離しておき、これを前述の溶媒を用い再結
晶、または前述の溶媒中にサスペンドし撹拌機濾過する
という精製法にてステレオマ−塩の一方だけを取り出す
こともできる。

これらの方法で得られたジアステレオマー塩は、通常の
塩分解法を経て光学活性なスルホン誘導体を単離するこ
とができる。即ち、例えばジアステレオマー塩をアルカ
リ水中に加え、光学活性なハロカンファースルホン酸は
アルカリ金属塩として水層に移行させ、光学活性スルホ
ン誘導体は結晶として析出させ、これを分離し単離する
ことができる。

実施例 次に、本発明を以下の実施例によって説明するが、これ
はその−例にすぎないものであって、これのみに何ら限
定されるものではない。

ルの光学分割 反応容器に１．３３ｇのく±）−スレオ−２−（２゜４
−ジフルオロフェニル）−３−メチルスルホニル−１−
（１，２，４−）リアシアールー１〜イル）ブタン−２
−オール、１．３２ｇの３−ブロモ−ｄ−８−カンファ
ースルホン酸−水和物及びモノクロロベンゼン１００Ｗ
ｄｌを加え、加熱を行ない、還流下結晶を溶解せしめた
。８０℃まで冷却し、８０℃にて純度の高い種晶を接種
し、１時間保温して結晶を析出させ、その後３５℃まで
冷却した。

３５℃で析出晶を濾取し、モノクロロベンゼン５０−で
洗浄したのち減圧下乾燥して、１．５４ｇの（−）−ス
レオ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチ
ルスルホニル−１−（１，２゜４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オールの３−ブロモ−ｄ−８−カン
ファースルホン酸を得た。

光学純度　　４３％　ａ、ｅ、　　（ＩＩＰＬＣ分析値
）融　　　点　　　　１．５２−　１６７℃　　　　（
分　　解　　）〔α〕　ル’　　　＋２３，８°　　　
　（Ｃ＝０．５０．　　ＣＨＣｌ、）なお、旙液を濃縮
し、（＋）−スレオ−２−（２゜４−ジフルオロフェニ
ル）−３−メチルスルホニル−１−（１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オールの３−ブロモ
−ｄ−８−カンファースルホン酸塩を得た。

光学純度　　７５％　ｅ、ｅ、　　（ＨＰＬＣ分析値）
融　　　点　　　　５８−６８　℃　　　　（分　　解
　　）〔α〕呂’　　　＋６６．３°　　　（Ｃ＝０．
５１．　ＣＨＣｌ３）得られた（−）体の塩の結晶を、
７５艷のモノクロロベンゼンにサスペンドし、９０℃で
２時間保温したのち、５０℃まで冷却した。５０℃で析
出品を濾取し、モノクロロベンゼン３０ｍ１で洗浄した
のち減圧下乾坦して、１．１８ｇの（−）−スレオ−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３メチルスルホニ
ル−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オールの３−ブロモ−ｄ−８−カンファースル
ホン酸塩を得た。

光学純度　　７３％　ｅ、　　ｅ、　　（ＩＩＰＬｃ分
析値）融　　　点　　　　１６２−　１７５℃　　　　
（分　　解　　）〔α〕Δ５＋１２．９°　　　（Ｃ＝
０．５０．　ＣＨＣｌ、）この塩を、再度、１０７−の
モノクロロベンゼンにサスペンドし、同様の操作を行な
って０．６５ｇの（−）−スレオ−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メチルスルホニル−１−（＋、
２．４−トリアゾールー１−イル）ブタン−２−オール
の３−ブロモ−ｄ−８−カンファースルホン酸塩を得た
。

核磁気共鳴スペクトルの測定結果より、塩基と酸の組成
比はｌ：ｌであることが判明した。

光学純度　　９９％　ｅ、ｅ、　　（ＨＰＬＣ分析値）
融　　　点　　　　１９１−１９４℃　　　　（分　　
解　　）〔α］　　８’　　　　−０，２’　　　　　
（Ｃ＝０．５０．　　Ｃ）ＩＣＩｓ）元素分析値 （測定値）　　Ｃ４２，８８８４，７４Ｎ　６．４９Ｓ
　　９．８　　Ｂｒ１１．９ （計算値）　Ｃ４２，８８Ｈ４，７１Ｎ　６．５４Ｓ　
　９．９８　　Ｂｒ　１２，４ Ｉ　Ｒ（νｍａｘ）　］７４５．１６１０．１５０５．
１２９５．１２１５゜１１３０、１０３０．　ａｍ−’ さらに、以上の方法により得られた純粋な（−）−スレ
オ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）３−メチルス
ルホニル−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル
）ブタン−２−オールの３＝ブロモ−ｄ−８−カンファ
ースルホン塩酸を飽和重曹水１．４ｇ中に撹拌下ゆっく
りと加えた。４０℃にて１時間撹拌したの氷冷した。生
じた結晶を濾取し、１ｍｌ１の氷冷水で洗浄後、減圧下
乾燥して、０．３１ｇの（＝）−スレオ−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−メチルスルホニル−１−
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オールを得た。

光学純度　　９９．４％　ｅ、　　ｅ、　　（ＨＰＬＣ
分析値）融　　　点　　　１４８．０−　１４８．５℃
ｃａ〕ｇＳ−３８，８°　　　（Ｃ＝　１．００．　Ｍ
ｅＯＨ）元素分析値 （測定値）　Ｃ４６，８３Ｈ４，５７Ｎ　１２．６１　
３９４（計算値）　Ｃ４７，１８Ｈ４，５６Ｎ　１２．
６８　　Ｓ　９．６８反応容器に、０．２５ｇの（±）
−スレオ−２（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ
チルスルホニル−１−（１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール　０．２５ｇの３−ブロモ
−ｄ−８−カンファースルホン酸・−水和物及びベンゼ
ン７０ｄを加え、加熱を行い、還流上結晶を溶解せしめ
た。６５℃まで冷却して、純度の高い種晶を接種し、７
０℃で３時間保温したのちに、４０℃まで冷却した。

４０℃にて析出品を濾取し、ベンゼン３０ｍ１で洗浄し
たのち減圧下乾燥にして０．２４ｇの（−）スレオ−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルスルホ
ニル−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
タン−２−オールの３−ブロモ−ｄ−８−カンファース
ルホン酸塩ヲ得り。

光学純度　　５２％　ｅ、　　ｅ、　　（）ＩＰＬＣ分
析値）融　　　点　　　　１６５−　１７３℃　　　　
（分　　解　　）〔α１ｇＳ＋１９，９°　　　（Ｃ＝
０．４９．　（”）ＩＣＬ）ベンゼンに変えてトルエン
８０−を用いた以外は実施例２と全く同様の操作を行な
い、０．２６ｇの（−）−スレオ−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メチルスルホニル−１−（１，
２゜４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
の３−ブロモ−ｄ、　−８−カンファースルホン酸塩を
得た。

光学純度　　４０％　ｅ、　　ｅ、　　（［’ＬＣ分析
値）融　　　点　　　　１４０−　１５５℃　　　　（
分　　解　　）Ｃα〕Ｐ　　　＋　３０．９４°　　（
Ｃ＝０．５１．　Ｃ）ＩＣ１，）反応容器に１．３３ｇ
の（±）−スレオ−２−＜２゜４−ジフルオロフェニル
）−３−メチルスルホニル−１−（１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）ブタン−２−オール、１．３２ｇの
３−ブロモ−ｄ−１０−カンファースルホン酸−水和物
及びベンゼン１４０　ｍｌを加え、加熱を行ない、還流
上結晶を溶解せしめた。６０℃まで冷却し、６０℃にて
純度の高い結晶を接種し、１時間保温して結晶を析出さ
せ、その後室温まで冷却した。

析出界を濾取し、ベンゼン５（ｌｔｌ！で洗浄したのち
減圧下乾煙して、１．２９ｇの（−）　−スレオ−２（
２，４−’；フルオロフェニル）−３−メチルスルホニ
ル−１−（１，２，４−トリアゾール−Ｉイル）ブタン
−２−オールの３−ブロモ−ｄ−１０−カンファースル
ホン酸塩を得た。

光学純度　　６９％　ｅ、　　ｅ、　　（ｆｌＰＬｃ分
析値）融　　　点　　　　１０９−　１１９℃　　　　
（分　　解　　）Ｃａｌｌ　Ｐ　　　＋　　３８．１’
　　　（Ｃ＝０．４９．　Ｃ）Ｉｃ１．）なお濾液を濃
縮しく＋）−スレオ−２−（２゜４−ジフルオロフェニ
ル）−３−メチルスルホニル−１−（１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オールの３−ブロモ
−ｄ−１０−カンファースルホン酸塩を得た。

光学純度　　６７％　ｅ、　　ｅ、　　（ＨＰＬＣ分析
値）融　　　点　　　５７−７０　℃　　　　（分　　
解　　）〔α〕呂５＋７１．３°　　（Ｃ＝０．５２．
　Ｃ）ＩｃＩ、）得られた（−）体で塩の結晶を４８−
ベンゼンにサスペンドし、７０℃で３時間保温したのち
室温まで冷却した。

析出界を濾取し、ベンゼン３０ｄで洗浄したのち減圧下
乾燥して、１．０３ｇの（−）−スレオ−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−メチルスルホニル−１−
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オールの３−ブロモ−ｄｌｏ−カンファースルホン酸塩
を得た。

光学純度　　９３％　ｅ、　　ｅ、　　（）ＩＰＬ、［
１’分析値）融　　　点　　　　１１７−　１２５℃　
　　　（分　　解　　）〔α］Ｐ　　　＋２８．６°　
　（Ｃ＝０．５０．　ｉｌ’１ｌｃ１３）こ（７）ｍヲ
、再ｆｆ、６３ｍｌのベンゼンにサスペンドし同様の操
作を行なって、０．６５ｇの（−）−スレオ−２−（２
，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルスルホニル−
１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オールの３−ブロモ−ｄ−１０−カンファースルホ
ン酸塩を（−シだ。

核磁気共鳴スペクトルの測定結果より、塩基と酸の組成
比は１：ｌであることが判明した。

光学純度　　９５％　ｅ、ｅ、　　（ＩＩＰＬ［：分析
値）融　　　点　　　　１２１−　１２５℃　　　　（
分　　解　　）〔α）Ｐ　　　＋　　２６，３°　　（
Ｃ＝０．５０．　ＣｌＩＣ１，）Ｉ　Ｒ（νｍａｘ）　
　１７５０．１６１５．１５００．１２９５゜１１２０
、１０４０．　ｃｍ　− また、この結晶はベンゼンを重量比で３．６％含んでい
ることや、核磁気共鳴スペクトルより確認され、その元
素分析値（実測値）は、（−）−スレオ−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−メチルスルホニル−１−
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール、３−プロモーｄ−１０−カンファースルホン酸
及びベンゼンの組成比を１：１：０．５とする計算値と
一致した。

さらに、以上の方法により得られた純度の高い（＝）−
スレオ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ
チルスルホニル−１−（１，２゜４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オールの３−ブロモ−ｄ−１０−
カンファースルホン酸塩を飽和重凹水１．４ｇ中に撹拌
下ゆっくりと加えた。

４０℃にて１時間撹拌したのち氷冷した。生じた結晶を
濾取し１−の氷冷水で洗浄後、減圧下乾爆して０．３０
ｇの（＝）−スレオ−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−メチルスルホニル−１−（１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オールを得た。

光学純度　　９５％　ｅ、　　ｅ、　　（ｔｌＰＬｃ分
析値）融　　　点　　　１４８．０−　１４８．５℃Ｃ
（Ｘ〕Ｖ　　　　　３７，８°　　（Ｃ＝　１．００．
　ＭｅＯｆｌ）元素分析値 （測定値）　Ｃ４７，０８８４，５３Ｎ　１２．６３　
　Ｓ　９．４（計算値）　Ｃ４７，１８Ｉ＋　４．５６
　　Ｎ　１２．６８　３９．６８反応容器に、０．２５
ｇの（±）−スレオ−２（２，４−ジフルオロフェニル
）−３−メチルスルホニル−１−（１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）ブタン−２−オール、　０．２５ｇ
の３−ブロモ−ｄ−１０−カンファースルホン９−　水
和物及びトルエン５０ｍ！！を加え、加熱を行ない、還
流下結晶を溶解せしめた。５５℃まで冷却して、純度の
高い種晶を接種し、６０℃で１時間保温したのちに室温
まで冷却した。

析出晶を濾取し、トルエン１０−で洗浄したのち減圧下
乾燥して、０．１８ｇの（−）−スレオ−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−メチルスルホニル−１−
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オールの３−ブロモ−ｄ−１０−カンファースルホン塩
酸を得た。

光学純度　　７３％　ｅ、　　ｅ、　　（ＨＰＬｃ分析
値）融　　　点　　　　１００−　１０８℃　　　　（
分　　　　　解）Ｃα）ａ’　　　＋　　３３．０°　
　（Ｃ＝０．５０．　ＣｌＩＣ＋、）トルエンに変えて
モノクロロベンゼン５Ｉｎ１ヲ用いた以外は、実施例５
と全く同様の操作を行ない、０．１４ｇの（−）−スレ
オ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル
スルホニル−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オールの３−ブロモ−ｄ−１０−カン
ファースルホン酸塩を得た。

光学純度　　８４％　ｅ、　　ｅ、　　（ＨＰＬＣ分析
値）融　　　点　　　　１０４−　１１０℃　　　　（
分　　　　　解）［α）　！ｉ’　　　＋　　２３Ｊ’
　　　（Ｃ＝０．５０．　ＣＨＣｌ５）本発明の効果 本発明方法を用いることにより光学活性スルホン誘導体
、なかでも光学活性スレオ−２−（２゜４−ジフルオロ
フェニル）−３−メチルスルホニル−１−（１，２，４
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールを、得
ることが可能となった。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中ＲおよびＲ′はアルキル基を意味し、Ｘ＾１，Ｘ
   ＾２，Ｘ＾３，は水素原子又はハロゲン原子を意味する
   。 で表わされるスルホン誘導体のｄ体とｌ体の混合物に、
   光学活性なハロカンファースルホン酸を作用させ、生じ
   る２種のジアステレオマー塩を溶解度差を利用して、分
   離し、得られる塩を分解し光学活性なスルホン誘導体を
   得ることを特徴とするスルホン誘導体の光学分割方法
2. （２）一般式（ I ）で表わされる化合物の光学活性体
   と光学活性なハロカンファースルホン酸との塩
3. （３）一般式〔 I 〕で示される化合物が（±）−スレ
   オ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル
   スルホニル−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
   ル）ブタン−２−オールである請求項１に記載の方法
4. （４）（−）−スレオ−２−（２，４−ジフルオロフェ
   ニル）−３−メチルスルホニル−１−（１，２，４−ト
   リアゾール−１−イル）ブタン−２−オールと３−ブロ
   モ−ｄ−８−カンファースルホン酸または３−ブロモ−
   ｄ−１０−カンファースルホン酸との塩