JPH03109325A - １―メチル―１―ベンジル―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリンまたはその塩類を有効成分として含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明はｌ−メチル−１−ベンジル−１，２゜３．４
−テトラヒドロイソキノリンまたはその塩類を有効成分
として含有する医薬組成物に関するものである。

［従来の技術］ この発明の医薬組成物の有効成分である後記式（１）で
示される化合物１−メチル−１−ベンジル−１，２，３
，４−テトラヒトロインキノリンおよびその塩類自体は
公知であり、　ＴｃＬｒａｈｃｄｒｏｎｌ、ａＬＬｃｒ
ｓ、　Ｖ（１１，２２，ＮＯ，５１，ｐｐｓ＋　１５−
５１１８．１９旧に記載されている。

［課題を解決するための手段１ この発明の発明者等は鋭意研究の結果、この発明で使用
する次式Ｎ） で示される化合物ｌ−メチル−１−ベンジル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンまたはその塩類を有
効成分として含有する医薬組成物が、抗痙？剤として有
用であり、心停止、脳卒中［例えば脳梗塞（例えば脳血
栓、脳塞栓）、脳内出血、クモ膜下出血、一過性脳虚血
発作、高血圧性脳症１の場合の脳虚血、低酸素症、低血
糖症。

てんかん、外傷（例えば２頭部損傷、を髄損傷）などの
ような病的な状態での神経変成および（または）神経壊
死の予防および（または）治療の薬剤として有用であり
、さらにアルツハイマー病、ハンティングトンｖ！を踏
病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、睡眠障害（例えば
不眠症）、精神分裂病。

佐２病、不安などにたいする予防および（または）治療
の薬剤としても期待されることを見いだし、この発明を
完成した。この発明の医薬組成物の有効成分である前記
式（１）で示される化合物１メチルートベンジル−］、
］２，３．／ｌ−テトラヒドロイソキノリおよびその塩
類は、公知であり、例えば、後記の製造例に記載された
方法で製造することが出来る。

化合物ｌ−メチル−１−ベンジル−１，２，３゜４−テ
トラヒトロインキノリンの適当な塩類は慣用の無毒性塩
類であり、例えばマレイン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩等の有機酸付加塩、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩、例
えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のア
ミノ酸との塩等のような酸付加塩を挙げることができる
。

この発明の医薬組成物は、イｆ効成分である１メチル−
１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リンもしくはその塩類に、例えば経［１投与、非経］−
１投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは液状賦
形剤のような医薬として許容される担体と混合して調整
される。また、この発明の医薬組成物は、慣用の医薬製
剤の形で使用することができる。医薬製剤はカプセル、
錠剤、糖衣錠、軟膏または生薬のような固体状であって
も、溶液、懸濁液またはエマルジョンのような液状であ
ってもよい。所望によっては医薬組成物より作製した上
記製剤中に、助剤、安定剤、懸濁剤もしくは乳化剤、緩
衝液およびその他、乳糖、フマール酸、クエン酸、酒石
酸、ステアリン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、
ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、とうもろこし
でん粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落下牛油
、オリーブ油、カカオ脂、エチレンングリコール等のよ
うな通常使用される添加剤がふくまれていてもよい。

この医薬組成物中に含有される有効成分である１−メチ
ル−１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリンもしくはその塩類の量は、予防または疾患の過
程と状態に対して所望の治療効果を発揮するのに十分な
量である。

医薬組成物の投与ｉｔは患者の年令および条件によって
変化するが、この発明の医薬組成物は平均１回投与量約
５ｍｇ５１０ｍｇ、　５０＋ｗｇ、ｌｏｏａｇ。

２５０ｍｇ、５００ｇ、１１００ＯＩ１で治療に有効で
ある。−収約には、１日当り１■／固体および〜約２０
００■／固体の間の■またはそれ以上の量投与してもよ
い。

次にこの発明の効果を薬理試験により説明する。

良乳座附１４作」 杯Ｊ（法 本実験には６〜７週齢の雄性Ｉ　ＣＲマウス（１群５匹
）を用いた。

試験化合物は生理食塩液に溶解して腹腔内投与した（段
’ｊＩ＋ｔ　：　ｌ　ＯＯｇ／ｋｇ）　　（、Ｊ験１ｉ
１）。

対照群には生理食塩液のみを投与した。その投与後３０
分に、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（０，３２μＶ
）を脳室内に注射した。次にプラスチック製ケージに入
れ、１０分間観察し間代性・強直性痙９発作の発現を確
認した。

試肇北Ａ−ウ （１）１−メチル−１−ベンジル−１，２，３゜４−テ
トラヒドロイソキノリン塩酸塩 試」組ｉＬ港 潜時（秒） ＊＊＊ ＞６００　　　（＊＊＊Ｐ＜０．００１）対照群　１２
．６±１．　５ 上記試験結果からあきらかなように、この発明の目的化
合物（１）は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体
拮抗物質であり、例えば、抗痙伊剤として有用である。

以下製造例および実施例に従ってこの発明を説明する。

製造例１ １−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン（９，０
ｇ）と臭化ベンジル（７，Ｉｇ）のアセトニトリル（９
０ａｆ）溶液を２時間還流する。室温まで冷却後、反応
混合物から溶媒を減圧下に留去し、残渣をジエチルエー
テルとアセトニトリルの混合液から再結晶させ、結晶を
ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で溶媒を蒸発させ、
Ｉ、２−ジベンジル−３，／Ｉ−ジヒドロインキノリニ
ウムプロミド（］１１．４３ｇを得る。

融点　１８４−１８６℃ ＪＲ（メジ１−ル　ｃｓ−’）：　　３３２０．１６２
０．１６００．１５６５．１５００製造例２ １．２−ジベンジル−３，４−ジヒドロインキノリニウ
ムプロミド（１，０ｇ）をジエチルエーテル（１５ｍ１
）に懸濁させた懸濁液に３Ｍメチルマグネシウムプｏミ
ドのジエチルエーテル溶液（１７＋ｏｆｆ）を室温で撹
拌しながら加°えた後、混合物を３０分間還流する。室
温まで冷却後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶
液中に注入し、酢酸エチル（５０ｍ＆）で抽出する。分
取した有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させ、（±）−１メ
チル−１，２〜ジベンジル−１，２，３，４−テトラヒ
トロインキノリン（０，９ｇ）をｔ（ｌる。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩａ、　６）：　１．６６（３１１
，ｓ）、　２．６５−２．８０（４１１，ｂｒ）。

３、３５（２１１，ｓ）、　３．７０（［１，ｄ、　Ｊ
＝１４１１ｚ）、　４．２６（ＩＩＩ、　ｄ。

Ｊ＝　１４１１ｚ）、　６．８５−７．４０（＋４１１
．　ｓ）質量スペクトル（Ｍ／Ｚ）：　３２６（Ｍ’−
り実施例１ （±）−１−メチル−１，２−ジベンジル−１゜２．３
．４−テトラヒトロインキノリン（０，８ｇ）と１０％
パラジウム−４炭素（５０％　ｗｅｔＯ，１ｇ）の酢酸
（１５１１１２）混合物を一気圧の水素雰囲気下、室温
で３時間接触還元反応を行う。

不溶物質を濾別し、慮液を減圧下で濃縮する。残渣を酢
酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水
及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で溶媒を蒸発させる。残渣をエタノールに溶解し、６
Ｍ塩酸・エタノール溶液を加え、減圧下で溶媒を蒸発さ
せる。沈澱を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、
乾燥しく±）−１−メチル−１−ベンジル−１，２，３
，４テトラヒドロインキ７リン塩酸塩（０，４Ｒ）を得
る。融点　２１４−２１６℃ Ｉ　Ｒ（ヌ９１−ル　ｃｍ−’）：　　１５８５．１４
９５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）＋　１．６４（
３１１，ｓ）、３．０５−３．２０（４１１，ｂｒ）、
　７．２０−７．３０（９１１，ｂｒ）ｎ　ｎｔ　スヘ
ク）　ル（Ｍ／Ｚ）：　２３６（Ｍ”−１）元素分析（
％’）　Ｃ、、ＩＩ　、。Ｎ　−ＩＩ　ＣＩ・０．１１
１．０として計算値Ｃニア４．０８．　ＩＩニア、　３
ｇ、　Ｎ：５．０８実測値Ｃニア４．２０．　ＩＩニア
、　１Ｇ、　Ｉｌ：５．０２実施例２ （す）−１−メチル−１−ベンジル−１，２゜３．４−
テトラヒドロイソキノリン（４，４１ｇ）とＤ（＝）−
酒石酸（２，７９ｇ）をエタノール（７５ａｆ）に５０
℃で溶解し、それから室温で一晩中放置する。沈澱を濾
取し、酢酸エチルと水で懸濁する。溶液を４Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液でｐ　１１を９．０に調節し、分取した
イｆ機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣（１，２ｇ
）をＤ（−）−酒石酸（０，７６ｇ）で処理し、もう・
度量様に処理し、（−）−１−メチル−１−ベンジル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ　　ン　　（
０，９３ｇ、　　　　　［ｉ］　　　ａ＝−３８，２°
　　（Ｃ−１、Ｃ，ＩＩ、０１１））を得る。、−・部
を６Ｎエタノール・塩酸で処理する。沈澱を濾取し、ジ
エチルエーテルで洗浄し、乾燥して（−）−１−メチル
−１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒトロインキ
ノリン塩酸塩（０，５２ｇ）を得る。沈澱を濾別した後
の溶液から溶媒を蒸発させ、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液で塩μ性に調節し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣（３，ＯＯｇ）とＬ−
（＋）酒石酸（１，９０ｇ）をエタノール（６０ｗｉ）
に５０℃で溶解し、それから室温で一晩中放置する。

混合液を塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を
減圧下で蒸発させる。残渣（１，１２ｇ）をＬ（＋）−
酒石酸（０，７１ｇ）で処理し、もう−度量様に処理し
、（１−１−メチル−１ベンジル−１，２，３，４−テ
トラヒドロインキノ　リ　ン　（０，８０ｇ、　　　　
［１ｌ　＝　　−１３６、７°　（Ｃ＝　Ｉ、Ｃ，ＩＩ
、０１１）　）を得る。一部を６Ｎエタノール・塩酸で
処理し、（→）−１−メチル−１ベンジル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（０，４８ｇ）
を得る。

Ω〜）−二−１−イチルー　１−ベンジル−１−１−２
，３４−テトラヒトロインキノリン塩酸塩の一物性値［
＃１．．・−６，０°（Ｃ，Ｉ、　Ｃ，ＩＩ、Ｏｎ）融
点　２２０−２２１’Ｃ（分わ ＩＲ（ヌジ］−ル　ｃｍ−’）＋　　１５８５．１４９
５Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　δ）：　　１．
６３（３１１，ｓ）、　　３．０４　３．　４７（６１
１，ｎ）、　７．２０−７．２９（９１１，ｓ）［１］
、・　÷４．４°（Ｃ＝１．　Ｃ，ＩＩ、０１１）融点
　２２０−２２１℃（９駐）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １−メチル−１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロイソキノリンまたはその塩類を有効成分として含有
   する医薬組成物。