JPH03106812A - 注射剤用低刺激性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はレシチンのごとき安全性の高い両親媒性物質と
界面活性剤と油性物質と水とを含む注射剤用低刺激性組
戒物に関する。

また、本発明はレシチンのごとき安全性の高い両親媒性
物質と界面活性剤と油性物質と水との混合物に強力な剪
断力処理をして成る注射剤用低刺激性！ｆＪｌ或物に関
する。

〔従来の技術〕

従来より医薬品、特に注射剤の分野では各種の乳化技術
を利用して、水溶液としては静脈注射が不可能な脂溶性
薬剤を静脈注射用製剤として注入することを可能にし、
ドラッグデリバリーシステムの一つとして利用されてい
る。このようなものとして、平均粒子径が約０．２μｍ
のりピッドスフェアが水相中に分散したものである静脈
注射用脂肪乳剤がある。これは一般に、レシチンを乳化
剤として植物油脂を高圧ホモジナイザーを用いて乳化し
たものであり、患者の栄養補給または脂溶性薬剤の非経
口投与用製剤として利用されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

虹＆皮え坐日鳳填 最近、マイクロスフェアによる受動的または能動的指向
化ドラッグデリバリーシステムの研究が行なわれており
、ｏ．　ｉｏｏ〜２．０００μｍの粒子は静脈内、動脈
内あるいは腹腔内投与すると細網内皮系のマクロファー
ジにより血流からすみやかに取り込まれ、肝臓のクッペ
ル細胞のりソソームに局在するようになり、０．０５０
μｍ以下の粒子は肝臓内皮系を通過し、おそらく腫瘍組
織に集まると考えられている（ファーマシイ・インタナ
ショナル２　（　３　）　１９８４）。このような観点
からは、前記の平均粒子径が０．２μｍである静脈注射
用脂肪乳剤は、細網内皮系、特に肝臓に取り込まれ易い
粒子径であり、脂溶性薬剤の非経口投与用製剤としては
十分なものではなく、非経口投与可能な０．０５０μｍ
以下の粒子を調製することも製剤上非常に重要な技術と
なる。

既に知られている非経口投与可能なものとしては、前記
の静脈注射用脂肪乳剤がある。しかしながら、この脂肪
乳剤の系で非経口投与可能な０．０５０μｍ以下の粒子
を調製することは非常に困難であり、研究者の課題とさ
れる。

また、油性物質の乳化剤または可溶化剤として用いられ
る界面活性剤は、溶血作用や組織障害を引きおこす可能
性があるために、使用を避けて、安全性の高いレシチン
等の乳化剤に変えるか、または、配合量を減少させる等
の手段をとることが望ましいが、これらの方法では系の
安定性が悪く実用に適さないなどの欠点があった。

発Ｉ』とま釣 かかる現状に鑑み、本発明者らは、安全性、安定性にす
ぐれ、平均粒子径も０．１μｍ以下と小さい注射剤用低
刺激性組威物を得るべく鋭意研究を行なった結果、レシ
チンのごとき両親媒性物質と界面活性剤と油性物質と水
とを組み合わせることにより、さらには、レシチンのご
とき両親媒性物質と界面活性剤と油性物質と水との混合
物に強力な剪断力処理することにより、安全性、安定性
にすぐれ、平均粒子径が０．１μｍ以下である注射剤用
低刺激性＆ｌｌｔｃ物を得るに至った。

なお、ここで用いられる平均粒子径は、全て動的光散乱
法により測定されたものであり、具体的にはＮＩＣＯＭ
Ｐ−２７０　（ＨＩＡＣ／ＲＯＹＣＯ社製）によって測
定したものである。

〔課題を解決するための手段〕

すなわち、本発明は、 （１）両親媒性物質と界面活性剤と油性物質と水とを含
むことを特徴とする注射剤用低刺激性組或物（２）両親
媒性物質と界面活性剤と油性物質と水との混合物に強力
な剪断力処理をして辰る請求項１記載の注射剤用低刺激
性組或物を提供するものである。以下、本発明の構成に
ついて詳述する。

本発明において両親媒性物質とは疎水基と親水基を同一
分子中に含む性質を有する物質であり、例えば、レシチ
ン、ジアルキルジメチルアンモニウムクロリドなどの第
四級アンモニウム塩型の合成脂質、第四級アンモニウム
塩と高級アルコールとの混合物などがあげられる。この
中で、レシチンとは大豆レシチン、卵黄レシチン等の天
然リン脂質、合戒リン脂質、あるいは天然リン脂質に水
素添加を行ったものなど、任意のリン脂質を利用するこ
とができる。天然のリン脂質は全て不飽和脂肪酸を含ん
でいるため、上記天然リン脂質の不飽和脂肪酸を水素で
飽和した水素添加リン脂質を使用するのがより効果的で
ある。合戒リン脂質も高価ではあるが使用可能である。

リン脂質の代表例としては、レシチン、ホスファチジル
エタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジル
イノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジル
コリン、ホスファチジルグリセロール、スフインゴミエ
リン、カルジオリピン等を挙げることができる。さらに
、これらに常法に従い水素添加したものが挙げられる。

特に大豆レシチン、卵黄レシチン、コーンレシチン、綿
実油レシチン、ナタネレシチン等を水素添加した水素添
加天然レシチンが好適に使用される。

本発明において両親媒性物質の配合量は系全体の０．０
０１〜１０　　重量％である。０．００１重量％未満で
あると油性物質を多量に配合することが困難になり、　
１０重量％を超えて配合してもそれ以上の効果は望めな
い。

本発明において界面活性剤とは、非イオン性活性剤、イ
オン性活性剤（カチオン、アニオン、両性）のいずれで
もよいが、安全性の面から通常薬品用基剤に用いられる
非イオン性活性剤が望ましい。更に詳しくは、蔗糖脂肪
酸エステル、マルチトール脂肪酸エステルなどの糖ある
いは糖アルコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エ
ステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂
肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ボリオ
キシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ボリオキシエ
チレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコ
ール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエー
テル、ポリオキシエチレンフィトステロールエーテル、
ボリオキシエチレンボリオキシプロビレンアルキルエー
テル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、
ポリオキシエチレンコレスタノールエーテル、ポリオキ
シエチレン．ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体、ボリオキシエ
チレンラノリン誘導体、ポリオキシエチレンアルキルア
ミン、ポリオキシエチレンアルキルアミド等があげられ
る。

本発明において界面活性剤の配合量は系全体の０．００
１〜１０重量％である。０．００１重量％未満であると
油性物質を配合することが困難になり、１０重量％を超
えて配合すると安全性の面から望ましくない。

本発明において油性物質とは、例えば、マイトマイシン
、プレオイシン、ドクソルビシン、ヘキサメチルメラミ
ン、フトラフールオレイン酸エステル、５−ＦＵのジラ
ウリン酸エステル等の抗癌剤、ペニシリン、エリスロマ
イシン、セファロスボリン、ストレプトマイシン、カナ
マイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、
イソニアジド、シクロセリン、アムホテリシＢ１グリセ
フルビン等の抗菌剤、抗真菌剤、サリチレート、インド
メタシン、アミノビリン、フエナセチン、イブプロフェ
ン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフエ
ナク等の非ステロイド性消炎剤、プロスタグランジン、
合戒ステロイド等のホルモン剤、シクロスボリン等の免
疫調整剤、ビタミンＡ１ビタξンＤ１ビタミンＥ等の脂
肪可溶性ビタミン等が挙げられる。

また、上記の薬効戒分以外にも以下のような物質も配合
可能である。すなわち、例えばアボガド油、ツバキ油、
タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミ
ンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、バー
シック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマ二
油、サフラワー油、綿実油、月見草油、エノ油、大豆油
、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油
、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリントリ
オクタン酸グリセリン、トリイソバルミチン酸グリセリ
ン等の液体油脂、カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油
、パーム油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、パーム核脂、豚脂
、牛骨脂、モクロウ核油、硬化油、牛脚脂、モクロウ、
硬化ヒマシ油等の固型油脂、ミツロウ、カンデリラロウ
、綿ロウ、カルナバロウ、ペイベリーロウ、イボタロウ
、鯨ロウ、モンタンロウ、ヌカロウ、ラノリン、カポッ
クロウ、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ
、ラノリン脂肪酸イソプロビル、ラウリン酸ヘキシル、
還元ラノリン、ジョジョバロウ、硬質ラノリン、セラッ
クロウ、　ＰＯＥラノリンアルコールエーテル、ＰＯＥ
ラノリンアルコールアセテート、ラノリン脂肪酸ポリエ
チレングリコールＰＯＥ水素添加ラノリンアルコールエ
ーテル等のロウ類、流動パラフィン、オゾケライト、ス
クワレン、プリスタン、パラフィン、セレシン、スクワ
ラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭
化水素、ミリスチン酸イソプロビル、オクタン酸セチル
、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルくチン酸イソプ
ロビル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ξ
リスチン酸ξリスチル、オレイン酸デシル、ジメチルオ
クタン酸へキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ごリスチル
、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステア
レン酸イソセチル、１２−ヒドロキシステアリル酸コル
ステリル、ジー２−エチルヘキシル酸エチレングリコー
ル、ジベンタエリスリトール脂肪酸エステル、モノイソ
ステアリン酸Ｎ−アルキルグリコール、ジカプリン酸ネ
オペンチルグリコール、リンゴ酸ジイサステアリル、ジ
ー２−へプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エ
チルヘキシル酸トリメチロールプロパン、トリイソステ
アリン酸トリメチロールプロパン、テトラー２−エチル
ヘキシル酸ペンタエリスリトール、｝ＩＪ−２−エチル
ヘキシル酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチ
ロールプロパン、セチルー２−エチルヘキノエード、２
−エチルへキシルパル旦テート、トリくリスチン酸グリ
セリン、トリ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセライド
、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、オレイン酸オイル、
セトステアリルアルコール、アセトグリセライド、パル
ミチン酸−２−ヘプチルウンデシル、アジビン酸ジイソ
プ口ピル、Ｎ−ラウロイルーＬ−１’ルタミン酸−２−
オクチルドデシルエステル、アジビン酸ジー２−へプチ
ルウンデシル、エチルラウレート、セバチン酸ジー２−
エチルホヘキシル、ミリスチン酸−２−へキシルデシル
、パロ藁チン酸−２−へキシルデシル、アジピン酸−２
−へキシルデシル、セバチル酸ジイソブロピル、コハク
酸−２エチルヘキシル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸
アミル、クエン酸トリエチル等の合戒エステルラウリン
酸、モリスチン酸、パルξチン酸、ステアリン酸、ベヘ
ン酸（ベヘニル酸）、オレイン酸、１２−ヒドロキシス
テアリン酸、ウンデシレン酸、トール酸、ラノリン脂肪
酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレイン酸、エ
イコサベンクエン酸等の高級脂肪酸、ラウリンアルコー
ル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニ
ルアルコール、ξリスチルアルコール、オレイルアルコ
ール、セトステアリルアルコール、モノステアリルグリ
セレンエーテル（バチルアルコール）、２−デシルテト
ラデシノール、ラノリンアルコール、コレステロール、
フィトステロール、ヘキシルドデカノール、イソステア
リルアルコール、オキチルドデカノール等の直鎖、分岐
高級アルコール、塩酸クロルヘキシジン、トリクロロカ
ルバニリド、イルガッサンＤＰ３００などの殺菌剤、パ
ラアミノ安息香酸（以下ＰＡＢＡと略す）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルＰＡＢＡオクチルエステルなどの紫外線吸収剤、
パラベン等の防腐剤等が挙げられる。

本発明における両親媒性物質、界面活性剤及び油性戒分
の配合量は、両親媒性物質１重量部に対して界面活性剤
０．００１〜１００１１部が望ましく、更に好ましくは
０．０１〜１０重量部が望ましく、さらに０．０１〜５
重量部が最も好ましい。また、油性物質に対する両親媒
性物質と界面活性剤の合計量の比については特に限定せ
ず、任意であるが、界面活性剤量を極力減らすことが望
ましいと言う観点から、油性或分ｌ重量部に対し、両親
媒性物質と界面活性剤との合計量は５０重量部以下が望
ましく、更に好ましくは２０重量部以下が望ましい。

なお、界面活性剤１０重量部以下、特に１重量部以下で
も安全性、安定性にすぐれ、平均粒子径も０．１μｍ以
下と小さい注射剤用低刺激性組戒物が得られることが本
発明の特徴である。

本発明の注射剤用低刺激性組戒物は、以下の必須或分を
有する混合分散液をホモミキサー等通常乳化組或物の製
造に使用されるような乳化機で処理することにより得ら
れる。本発明の注射剤用低刺激性組成物はホモくキサー
よりも強力な剪断力をかられる乳化機、例えばマントン
ゴマウリン、フレンチプレス、コロイド旦ル、マイクロ
フイダイザー、超音波乳化機など、強力な剪断力で処理
することにより、界面活性剤に起因する溶血、組織障害
等、生体に対する刺激を更に緩和し安全性を高め、安定
性も増し、平均粒子も小さくなる。

本発明において強力な剪断力処理とは、通常乳化組成物
などの製造に用いられるミキサー（ホモミキサー、ディ
スパーミキサー、プロペラ攪拌機など）よりも強力なシ
ェアーをかけれられる乳化機で処理することを言い、マ
ントンゴウリン、フレンチプレス、マイクロフルイダイ
ザー等の高圧ホモジナイザーで５００ｐｓｉ以上さらに
好ましくは２，　ＯＯＯｐｓｉ以上、コロイドミルで　
１，ＯＯＯｒｐｍさらに好ましくは５．０００ｒρｍ以
上または、超音波乳化機等で処理することを言う。

本発明に関わる剪断力処理は系全量を行ってもよいし、
場合によっては一部を処理し、その後に水あるいは多価
アルコール等の他の配合物により希釈してもよい。

本発明の注射剤用低刺激性組戒物は乳化後に所定の濃度
まで希釈して用いることもできる。

本発明に言う所定の濃度とは用途に応じて種々異なるが
、一般に薬効が発現するのに一番適切な濃度のことであ
る。

本発明において、本乳化前の予備乳化を行うにあたり、
油性物質または難溶性物質を配合する際に次のような工
程をとると簡便である。すなわち、まず両親媒性物質、
界面活性剤及び油性物質の一部または全部を水性溶媒に
分子状に分散または溶解する。このとき場合によっては
少量の水を加えてもよい。この際、加温及び／またはホ
モミキサーなどで処理を行うとよい。この際、徐添中及
び／または徐添後にプロペラ式攪拌機、ホモミキサーな
どで系を均一にするとよい。

ここでいう水性溶媒としては、例えばエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、１．３−ブチレングリコー
ル、ジプロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレ
ングリコール、ジクリセリン、トリグリセリン、テトラ
グリセリンなどのポリグリセリン、グルコース、マルト
ース、マルチトール、蔗糖、フルクトース、キシリトー
ル、イノシトール、ペンタエリスリトール、ソルビトー
ル、マル｝｝リオース、澱粉分解糖、澱粉分解糖還元ア
ルコールなどが挙げられる。

本発明の注射剤用低刺激性組戒物には、必須戒分に加え
て、必要に応じ本発明の効果を損なわない範囲で各種の
非経口投与可能な戒分を配合することができる。そのよ
うな戒分の中で水相或分として、ビタ逅ンＢ群、ビタミ
ンＣ及びその誘導体、バントテン酸及びその誘導体、ビ
オチン等のビタミン類、などの水溶性活性物質、グルタ
ミン酸ナトリウム、アルギニン、アスパラギン酸、クエ
ン酸、酒石酸、乳酸、などの緩衝剤、ＥＤＴＡなとのキ
レート剤なとの紫外線吸収剤、各種色素の一種または二
種以上の水溶液等が挙げられる。

（発明の効果〕 本発明の注射剤用低刺激性組底物は界面活性剤に起因す
る溶血、組織障害等、生体に対する刺激を緩和し安全性
に非常に優れた組戒物である。また乳化時に高剪断力に
より処理すると、驚くべきことに、更に安全性が向上す
る。ゆえに本発明により従来刺激性が高くて注射剤には
使用できなかった界面活性剤を用いることも可能となる
。その上、安定性にもすぐれている。また本発明の注射
剤用低刺激性組戒物は、その平均粒径が０．１μｍ以下
なので肝臓内皮系を通過し、腫瘍組織に集まることから
ドラッグデリバリーシステムの一つとして利用できる。

〔実施例〕

次に本発明の一層の理解のために、実施例をあげて更に
詳細に説明するが、本発明がこれら実施例によって限定
されるものではないことはいうまでもない。

表−１ 実施例１〜３及び比較例１ 表−１に示す戒分（１）〜（４）を７０゜に加温し、ホ
モミキサーにより系を均一にして試作品を得た。

実施例４〜６及び比較例２ 表−１に示す成分（１）〜（４）を７０゜に加温し、ホ
モミキサーにより系を均一にした後、マントンゴウリン
により高圧乳化した。

実施例１〜６により平均粒子が０．１μｍ以下で室温３
カ月保存によっても粒子系変化が見られない系が得られ
た。

遠心処理を行い、上澄液中のヘモグロビン量を測定した
。Ｂの代わりに生理食塩水を用いたときの溶血率を０％
とし、また、赤血球をイオン交換水により、低張溶血さ
せたものを溶血率１００％として、各試料の溶血率を求
めた。

実施例１〜６及び比較例１〜２の安全性の評価結果を表
−３に示す。なお、安全性の評価法は以下のとおりであ
る。

え全生且茄丑＝めん羊赤血球を生理食塩水により充分洗
浄した後に、２．５％の分散系Ａを調製した。一方、各
実施例及び比較例の組威分をイオン交換水および食塩水
により希釈して、界面活性剤濃度が０．２％、食塩濃度
が０．９％となるようにＢを調製した．上記Ａと上記Ｂ
とを同量取って混合し、３７゜Ｃ，１時間インキユベー
シヲンした後に、表−３、実施例１〜６及び比較例１〜
２の安全性評価 表−３の結果から本発明の注射剤用低刺激性組戒物は界
面活性剤に起因する溶血、組織障害等、生体に対する刺
激を緩和し安全性が向上することがわかった。また、高
剪断力により処理すると驚くべきことに、更に安全性が
向上した。ゆえに本発明により従来刺激性が高くて注射
剤には使用できなかった界面活性剤を用いることも可能
となる。

実施例７ （１）　　ジパルミトイル　　　　　　　　　　１．０
ホスファチジルコリン （２）ポリオキシエチレン（３０）　　　　　　　１．
０硬化しマシ油 （３）５−ＦＵパルミチン酸　　　　　　　０．２エス
テル （４）グリセリン　　　　　　　　　　１０．０（５）
無菌水　　　　　　　　　　　　　８７．８（１）〜（
４）を７０゜Ｃ加温後、ホモごキサーにより攪拌しなが
ら（５）を徐添した．その後マントンゴウリンにより　
６，０００ｐｓｉで１０回処理を行い、０．２２μｍ膜
ろ過機を通して無菌にし、平均粒子径０．１μｍ以下で
安全性が高く、室温下で６カ月以上安定な静脈注射用５
−ＦＵパルミチン酸エステル注射剤を得た。この注射剤
は使用時に適当な濃度になるように無菌水で希釈し、等
張化剤にて等張となるように調整して使用する。

実施例８ （１）水添大豆レシチン　　　　　　　　　１．８（２
）ポリオキシエチレン（２０）　　　　　０．２ソルビ
タンモノオレート （３）エリスロマイシン　　　　　　　　　０．１（４
）グリセリン　　　　　　　　　　１５．０（５）無菌
水　　　　　　　　　　　　　８２．９（１）〜（４）
を７０゜Ｃ加温後、ホモミキサーにより攪拌しながら（
５）を徐添した。その後、フレンチプレスにて２０　，
　ＯＯＯｐｓ　ｉで１０回処理を行い、０．２２，ｃｚ
ｍ膜ろ過機を通して無菌にし、平均粒子径０．１μｍ以
下で安全性が高く、室温下で６カ月以上安定な静脈注射
用エリスロマイシン注射剤を得た．この注射剤は使用時
に適当な濃度になるように無菌水で希釈し、等張化剤に
て等張となるように調整して使用する。

実施例９ （１）　　水添卵黄レシチン　　　　　　　　　０．２
（２）　　ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油　　　　　　　
０．８（３）　　プロスタグランジンＥｚ　　　　　　
　Ｏ．０２（４）無菌水　　　　　　　　　　　　　ｔ
ｏ　１００（１）〜（４）を７０゜Ｃ加温し、ホモミキ
サーにより攪拌後、マントンゴウリンにより　８，００
０ｐｓｉで５回処理を行い、０．２２μｍ膜ろ過機を通
して無菌にし、平均粒子径０．１μｍ以下で安全性が高
く、室温下で６カ月以上安定な静脈注射用プロスタグラ
ンジンＥ２注射剤を得た。この注射剤は使用時に適当な
濃度になるように無菌水で希釈し、等張化剤にて等張と
なるように調整して使用する。

実施例１０ （１）　　ジパルミトイル　　　　　　　　　　　０．
３ホスファチジルコリン （２）　　ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油　　　　　　　
１．２（３）　　シクロスポリン　　　　　　　　　　
ｏ．ｉ゛（４）ポリエチレングリコール　３００　　　
　５．０（５）無菌水　　　　　　　　　　　　　９３
．４（１）〜（４′）を７０゜Ｃ加温後、ホモミキサー
により攪拌しながら（５）を徐添した。その後コロイド
ミルにより１５．ＯＯＯｐｓｉで５回処理を行い、０．
２２μｍ膜ろ過機を通して無菌にし、平均粒子径０．１
ｌ！ｍ以下で安全性が高く、室温下で６カ月以上安定な
静脈注射用シクロスボリン注射剤を得た。この注射剤は
使用時に適当な濃度になるように無菌水で希釈し、等張
化剤にて等張となるように調整して使用する．

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）両親媒性物質と界面活性剤と油性物質と水とを含
   むことを特徴とする注射剤用低刺激性組成物
2. （２）両親媒性物質と界面活性剤と油性物質と水との混
   合物に強力な剪断力処理をして成る請求項１記載の注射
   剤用低刺激性組成物