JPH029837A

JPH029837A - 高度不飽和脂肪酸クロライドの製造方法

Info

Publication number: JPH029837A
Application number: JP15812288A
Authority: JP
Inventors: Hidehiko Hibino; 日比野　英彦; Hiroshi Iwasaki; 博司岩崎; Osamu Nakachi; 仲地　理
Original assignee: Nippon Oil and Fats Co Ltd
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1988-06-28
Filing date: 1988-06-28
Publication date: 1990-01-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、高度不飽和脂肪酸から直接高度不飽和脂肪酸
クロライドを製造する方法に関するものである。

（従来の技術）高度不飽和脂肪酸は、アラキドン酸カスケードの発見に
より生体における構造脂質であることから機能脂質とし
て注目を集めている。特に最近の生化学の進歩によりω
−３系の高度不飽和脂肪酸とω−６系の高度不飽和脂肪
酸に種々の生理活性が認られ、これらの脂肪酸が組み込
まれた脂質に高い関心がもたれている。そのため、これ
らの高度不飽和脂肪酸を組み込んだ化合物の合成が強く
望まれているが、安定な合成用の高度不飽和脂肪酸誘導
体の製造法は工業的に未だ確立されていない。合成用の
誘導体には、酸無水物やハロゲン化物がよく用いられて
いるが、特に酸クロライドが非常に使い易い。

脂肪酸クロライドの合成法には、五塩化リンや三塩化リ
ン等のハロゲン化リン、塩化チオニル、ホスゲン、オキ
シ塩化リン、オキサリルクロライド、塩化イオウ、四塩
化炭素、四塩化ケイ素、クロルスルホン酸などとの反応
が知られている。このうち不飽和脂肪酸の塩化物の調製
法には次の方法が挙げられる。

■リノール酸をオキサリルクロライド、三塩化リン、お
よび塩化チオニルでクロライド化する（Ｓ。

Ｔ、　Ｂａｕｅｒ、　Ｊ、＾ｍｅｒ、　Ｏｉｌ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔ’ｓ　Ｓｏｃ、、　　２３＋１　　（１９４６
））。

■リノール酸やエレオステアリン酸をホスゲンでクロラ
イド化する　（Ｈ，Ｐ、　Ｋａｕｆｍａｎｎ、　Ｅ。

Ｇｕｌｉｎｓｋｙ、　Ｆｅｔｔｅ　５ｅｉｆｅｎ　Ａｎ
ｓｔｒｉｃｈｅｍｉｔｔｅｌ、　６４５９９　（１９６
２））。

■オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リルン酸を
オキサリルクロライドでクロライド化する　（Ｔ、　Ｒ
，Ｗｏｏｄら、　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、＋　　６６＋２８７　（１９４４））。

■高度不飽和脂肪酸をオキシ塩化リンでクロライド化す
る（特願昭６２−６４２５７号）。

（発明が解決しようとする課Ｂ）しかるに上記の従来の脂肪酸クロライドの製造方法のう
ち、■および■の方法は二重結合２個までの不飽和脂肪
酸のクロライド化が対象であり、二重結合が４個以上の
高度不飽和脂肪酸に直ちに実施できない。これらのクロ
ライド化条件では、例えば副産物塩酸の付加による副反
応が生じたり、反応試薬や本反応で生成した塩酸がシス
・トランス異性化を起こす等の問題点がある。■の方法
も一重結合３個までの不飽和脂肪酸が対象である。

このオキサリルクロライドによる反応条件は７０℃の反
応温度、４時間の反応時間が必要であり、二重結合が共
役系に異性化されないと述べられている。しかし、この
条件を高度不飽和脂肪酸に適用すると、二重結合数が増
えるに従い、著しく高度不飽和脂肪酸クロライドの含量
が低下し、反対に低分子の分解生成物が反応生成物中に
多量に副生ずるなどの問題点がある。■の方法は高度不
飽和脂肪酸を対象とし、オキシ塩化リンをジメチルホル
ムアミド触媒を用いて反応させるが、高度不飽和脂肪酸
クロライドの収率が低い等の問題点がある。

本発明は上記を解決するためのもので、合成時の副反応
や不飽和結合自身および不飽和結合同士の異性化を起こ
すことなく効率良く製造できる高度不飽和脂肪酸クロラ
イドの製造方法を提供することを目的としている。

（課題を解決するための手段）本発明は、無極性溶媒に溶解した高度不飽和脂肪酸に、
−１５〜０℃でオキサリルクロライドを少量ずつ添加混
合し、ついで−５〜５℃で反応させることを特徴とする
高度不飽和脂肪酸クロライドの製造方法である。。

本発明において高度不飽和脂肪酸クロライドの原料とし
て用いられる高度不飽和脂肪酸は、炭素数１６個以上で
二重結合が４個以上である。これらにはω−９系、ω−
６系およびω−３があることが知られ、生理活性を有す
る脂肪酸として注目されている。

具体的な脂肪酸として、ヘキサデカテトラエン酸、オク
タデカテトラエン酸、アラキドン酸、エイコサヘンクエ
ン酸、アトレイン酸、ドコサペンクエン酸、ドコサヘキ
サエン酸等が知られている。

これらの高度不飽和脂肪酸は天然脂質原料から分子蒸留
、尿素付加、カラムクロマト等の組合せにより濃縮分離
できる。また、これらの高度不飽和脂肪酸はメチレン・
インター・ラブテッド型二重結合が連続して存在するた
め、反応時の二重結合移動は直ちに共役系への異性化と
なり生理活性の消失となる。

本発明に用いるクロライド化剤のオキサリルクロライド
は分子式（ＣＯＣＩ）ｚ、分子量１２６．９３、比重１
．４８８　、融点−１２℃、沸点６３〜６４℃である。

水冷下においては、オキサリルクロライドと高度不飽和
脂肪酸を直接反応させると、高度不飽和脂肪酸類の融点
は一４０℃以下であるが、オキサリルクロライドの融点
が一１２℃であるため、著しく反応混合物の粘度が高（
なり、反応速度が低下する。これを解消するため、本発
明では無極性溶媒を用いる。

本発明に用いる無極性溶媒としてはヘキサン、ヘプタン
、オクタン、石油エーテル等があり、高度不飽和脂肪酸
の３〜１０倍容量好ましくは４〜６倍容量を用いる。溶
媒を用いると低温での反応混合物の粘度が低下し、均一
な反応が進行する。

本発明においては、反応系へのオキサリルクロライドの
添加は不飽和脂肪酸１モルに対して０．５〜２モルであ
り、これを少量ずつ加え、温度−１５〜０℃、好ましく
は−１０〜−５℃にて行う。−１５℃以下ではオキサリ
ルクロライドが固化して作業性が悪くなり、０℃を越え
ると副反応がおこり、分解産物が生じるので好ましくな
い。なお反応はＮ２ガス等の不活性ガス中で行うのが好
ましく、副反応を抑えて製品の着色を防ぐことができる
。

尚、空気が存在すると副反応を生し、収率も低下する。

反応は一５〜＋５℃、好ましくはＯ±３℃で６〜２４時
間行う。−５“Ｃ以下では反応に長時間を要し、＋５℃
を越えると副反応がおこり、着色の原因となる。

反応終了後は減圧下で脱溶媒し、未反応のオキサリルク
ロライドは高真空減圧処理で除去できる。

以上の様な条件では９０％以上の収率で高度不飽和脂肪
酸クロライドが得られる。高度不飽和脂肪酸クロライド
の性状は、ＩＲでトランス酸、ＵＶで共役系のジエン酸
やトリエン酸の存在が確認され、キャピラリーガスクロ
マトグラフィーで副反応物や分解産物の産生量等により
高度不飽和脂肪酸部の異性化が少ないことがわかった。

こうして得られた高度不飽和脂肪酸クロライドは高度不
飽和脂肪酸部に異性化がないことから、高度不飽和脂肪
酸自身の有する生理活性を保持しているので、医薬品、
合成脂質、界面活性剤等の原料としての用途に広く利用
することができる。

（発明の効果）本発明によれば、高度不飽和脂肪酸を無極性溶媒中でオ
キサリルクロライドと水冷下で反応させるようにしたの
で、高度不飽和脂肪酸を温和な反応条件で反応させて、
分解産物を含まない高度不飽和脂肪酸クロライドを高収
率で製造することができ、高度不飽和脂肪酸の酸化、共
役化、異性化はなく、反応後の精製も容易である。また
高度不飽和脂肪酸を含む天然脂質起源の脂肪酸混合物、
例えば魚油脂肪酸、卵黄レシチン脂肪酸等のクロライド
化にも応用できる。

（実施例）以下、実施例および比較例に基づき本発明を具体的に説
明する。

尚、各例中、％は重量基準である。

実施例１１００−のナス型フラスコにアラキドン酸１２．１６ｇ
（０，０４モル）を入れ、ヘキサン６０−に溶解させた
。

これにオキサリルクロライド５．６ｇ　（０，０４４モ
ル）を窒素気流下、攪拌しながらシリンジを用いて一５
℃で微量ずつ滴下した。滴下終了後反応容器に塩化カル
シウム管を装着し、この反応混合物を０℃で１０時間攪
拌した。

反応終了後、ヘキサンをロータリーエバポレーターで減
圧留去し、水酸化カリウムを充填したガラス管を真空ポ
ンプに連結し、残留物を減圧乾燥させると、１２．０３
ｇの黄褐色のアラキドン酸クロライドが得られた。収率
は９３．３％であった。

得られたアラキドン酸クロライドの分析値は次の通りで
ある。

Ｉ　Ｒ：　３５００ｃｍ−’付近のカルボン酸由来の大
きな吸収が消失し、１８００ｃｍ−’に酸クロライド由
来のカルボニルの吸収が認められた。１０５０〜９８０
ｃｍ−’のトランス二重結合由来の吸収は非常に小さか
った。

プロトン−ＮＭＲ：カルボン酸のα位のメチレン水素の
化学シフトが６２．３５ｐｐｍからδ２．９０ｐｐｍに
変化した。

Ｕ　Ｖ　：　２３３ｒａμの共役ジエン酸由来の吸収か
ら存在量は４％以下であり、２６８ｍμの共役トリエン
酸由来の吸収から存在量は痕跡程度であった。

ＧＣ：液相カーボワックス２０Ｍのキャピラリ−カラム
２５１Ｉ＋装着、１２０℃から２１０℃を昇温速度５”
Ｃ／ｍｉｎで測定。

加水分解して得た高度不飽和脂肪酸をジアゾメタンでエ
ステル化した。副反応や二重結合移動に起因するアーテ
ィファクト、分解産物に起因する中鎖長比合物は痕跡程
度であった。

実施例２１００ｍ１のナス型フラスコに９２％（ＧＣ面積％）の
エイコサペンタエン酸１２．０８ｇ　（０，０４モル）
を入れ、ヘキサン６０−に溶解させた。これにオキサリ
ルクロライド５．６ｇ　（０，０４４モル）を窒素気流
下、攪拌しながらシリンジを用いて一１０℃で微量ずつ
滴下した。滴下終了後、反応容器に塩化カルシウム管を
装着し、この反応物を一２℃で１６時間攪拌した。

反応終了後、ヘキサンをロータリーエバポレーターで減
圧留去し、水酸化カリウムを充填したガラス管を真空ポ
ンプに連結し、残留物を減圧乾燥させると、１１．９２
ｇの黄褐色のエイコサペンタエン酸クロライドが得られ
た。収率は９３．０％であった。

得られたエイコサペンクエン酸クロライドは実施例１と
同様にＩ　Ｒ，ＮＭＲ，ＧＣによって同定した。

実施例３１００減のナス型フラスコに９４％（ＧＣ面積％）のド
コサヘキサエン酸１３．１２ｇ　（０，０４モル）を入
れ、ヘキサン６０−に溶解させた。これにオキサリルク
ロライド５．６ｇ　（０，０４４モル）を窒素気流下、
撹拌しながらシリンジを用いて−１０”ｃで微量ずつ滴
下した。滴下終了後、反応容器に塩化カルシウム管を装
着し、この反応物を＋１℃で８時間攪拌した。

反応終了後、ヘキサンをロータリーエバポレーターで減
圧留去し、水酸化カリウムを充填したガラス管を真空ポ
ンプに連結し、残留物を減圧乾燥させると、１２．５７
ｇの黄褐色のドコサヘキサエン酸クロライドが得られた
。収率は９０．７％であった。

得られたドコサヘキサエン酸クロライドは実施例１と同
様にＩ　Ｒ，ＮＭＲ，、ＧＣによって同定した。

実施例４５Ｑｍｌのナス型フラスコに高度不飽和脂肪酸濃縮魚油
（ケン化価１７５．８　）がら調製した魚油脂肪酸くド
コサヘキサエン酸３５％、エイコサベンクエン酸２５％
含有二〇〇面積％）　　５　ｇ　（１６，３４ミリモル
）を入れ、ヘキサン３Ｑｍｌに溶解させた。これにオキ
サリルクロライド３　ｇ　（２３，６４ミリモル、１．
４５モル当量）を窒素気流下、撹拌しながらシリンジを
用いて一１０℃で微量ずつ滴下した。滴下終了後、反応
容器に塩化カルシウム管を装着し、この反応物を０℃で
一晩攪拌した。

反応終了後、ヘキサンをロータリーエバポレーターで減
圧留去し、水酸化カリウムを充填したガラス管を真空ポ
ンプに連結し、残留物を減圧乾燥させると、５．０１　
ｇの黄褐色の高度不飽和脂肪酸濃縮魚油脂肪酸クロライ
ドが得られた。収率は９４．５％であった。

得られたエイコサペンタエン酸クロライドは実施例１と
同様にＩＲ，ＮＭＲ，ＧＣによって同定した。

比較例５０−のナス型フラスコに高度不飽和脂肪酸濃縮魚油（
ケン化価１７５．８）から調製した魚油脂肪酸（ドコサ
ヘキサエン酸５５％、エイコサペンクエン酸１８％含を
：Ｇｃ面積％）　　５　ｇ　　（１６，３４ミリモノリ
ヲ入し、ヘキサン３０ｍβに溶解させた。これにオキサ
リルクロライド３　ｇ　（２３，６４ミリモル、１，４
５モル当Ｎ）を窒素気流下、撹拌しながらシリンジを用
いて室温（約２０〜２５°Ｃ）で微量ずつ滴下した。

滴下終了後、反応容器に塩化カルシウム管を装着し、こ
の反応物を室温で一晩攪拌した。

反応終了後、ヘキサンをロータリーエバポレーターで減
圧留去し、水酸化カリウムを充填したガラス管を真空ポ
ンプに連結し、残留物を減圧乾燥させると、４．５ｇの
褐色の高度不飽和脂肪酸濃縮魚油脂肪酸クロライドが得
られた。収率は８４．９％であった。

しかし、得られた高度不飽和脂肪酸濃縮魚油脂肪酸クロ
ライドをピリジン／メタノール溶液中でメチル化後、実
施例１のガスクロＧＣ条件で測定したところ、ＧＣ面積
％はドコサヘキサエン酸４２％、エイコサペンクエン酸
１３％に低下し、クロマトグラム上では低沸点領域に分
解産物に起因する中鎖良化合物が明瞭に認められ、副反
応や二重結合移動に起因するアーティファクトがエイコ
サペンタエン酸やドコサヘキサエン酸の直後に認められ
た。

Claims

【特許請求の範囲】

無極性溶媒に溶解した高度不飽和脂肪酸に、−１５〜０
℃でオキサリルクロライドを少量ずつ添加混合し、つい
で−５〜５℃で反応させることを特徴とする高度不飽和
脂肪酸クロライドの製造方法。