JPH028206A - 放出し得る活性物質のためのヒドロゲルタイプの支持ポリマー組成物および製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本文皿立１景 １、　本発明の分野 本発明は、放出し得る活性物質を支持するためのポリマ
ーの製造に関し、これら活性物質はさらに詳しくは、以
後医薬と呼ぶ薬物のような活性化学的成分、および同様
な活性成分である。本発明は、活性物質がその中に化学
結合によって結合され、そして保持される共重合体より
なる、このタイプのポリマーの組成物に関する。本発明
はまた、このタイプの組成物の製造方法と、前記組成物
の成形および重合によって得られたポリマー材料に関す
る。

２、先行技術の説明 医薬のような活性物質を放出するために役立ち得る支持
材料の中でも、本発明はさらに詳しくは活性物質が一時
的にポリマー中に保持され、それから使用時基本材料の
破壊なしに次第に放出され、その結果基本材料は活性物
質が完全に放出され、なくなった時活性物質に直接関係
した性質を除いてその最初の性質の大部分を保持してい
る支持材料に関する。

そのような材料に対する需要は、コンタクトレンズの製
造に使用されるもののような親水性ポリマーの分野にお
いて特に発生している。基本支持ポリマーの破壊なしに
発生する、医薬の活性成分のような活性物質の放出は、
レンズの光学的性質およびそれらの生体適合性を保存さ
せることを可能にする一方、ポリマー中に添加された医
薬の放出はその中でその効果を発揮させようとする媒体
中で直接次第に利用可能とする。

この分野における最初のアプローチは、何ら特別の化学
的結合なしに医薬を物理的にポリマー中に閉じ込め、そ
して親水性ポリマーを通って眼媒体中へ単なる拡散によ
ってそれを放出されることからなっていた。

しかしながら、ポリマー鎖と活性物質分子との間へ化学
的結合を導入するように共重合することにより、医薬を
ポリマー組成物中に一体化することが好ましい、しかし
ながらこの場合、これら化学結合はポリマーの破壊もし
くはその性質を害することな（、特に眼媒体中の加水分
解により、活性物質を放出するために容易に開裂できる
ことを確実にするが望ましい。

このため、本出願人のフランス特許Ｎｏ、８３１１１８
７は、活性化合物の分子がアセタール結合によって基本
ポリマー鎖の側鎖へ結合している親水性ポリマーを提案
した。この解決法は眼科学の分野では特に有用な例えば
クロラムフェニコールに適用できる利益を有する。他方
それは医薬が元の分子においてアセタール結合を形成す
るためポリマー組成物の成分と反応し得る二つのアルコ
ール官能を持っていなければならないという欠点を有す
る。

本発明の目的は、以上述べた実際上の要求をできるだけ
満たす解決法を提供することによってこの欠点を克服す
ることである。本発明は分子が酸官能を持っている活性
物質を含んでいる用途に特に適している。

本主凱■量要 このため、本発明による放出し得る活性物質のための支
持ポリマー組成物は、本質的にヒドロゲルの慣用の成分
と、そして該成分と共重合し得る活性成分を持っている
モノマーを含んでいる。前記モノマーは、前記活性物質
を構成する酸官能を有する化合物によってフェノール官
能がエステル化されるアリール基を含んでいる。

本発明の実施において、ヒドロゲルの成分は、好ましく
はメチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレ
ート（ＨＥＭＡ）　、グリセリールメタクリレート、Ｎ
−ビニルピロリドン、アクリル酸およびメタクリル酸の
ような、コンタクトレンズの製造に適したタイプのヒド
ロゲルの成分である。これら種々の化合物は単独で、ま
たはしばしば混合物で、そしてモノマー、ホモポリマー
または共重合体の形で使用される。さらに、活性物質を
構成する化合物は好ましくはインドメサチンタイプのも
のであり、これは複素環窒素化合物上に脂肪族置換基の
末端酸官能を含んでいる構造式を持っている既知の医薬
であり、さらに詳しくはヒドロキシアルキル基によって
置換されたベンゾビロリン環によって特徴化される。眼
科学へのその適用において、この医薬は低投与量で活性
であるという追加の性質を持っている。それは本発明に
よって好ましくは組成物の全重量に対して、１〜１０％
、特に２〜６％の範囲内の割合で組成物中に加えられる
。インドメサチンに偵た他の活性物質はフェンタジアク
およびスプロフエンである。

この組成物から出発し、コンタクトレンズの製造に適し
た物質は、特定のケース毎に採用されたヒドロゲル成分
および活性物質担持モノマーに適した、ヒドロゲルの成
形および重合のための標準的条件下で組成物を硬化する
ことによって得ることができる。多くの場合、このプロ
セスは組成物へ、その種類および添加量は当業者に周知
の基準に従って選択される架橋剤および重合開始剤を添
加した後、適当な形状の型内での塊状重合を含んでいる
。容易に理解し得るように、架橋剤および開始剤は実際
には多数の化合物の混合物であることができる。

化学的見地からは、このタイプの物質は、活性物質がエ
ステル結合によって結合した担体モノマーのアリール基
によって活性物質がポリマー鎖へ化学的に結合している
、ヒドロゲルポリマー鎖含有構造を有する。このエステ
ル結合と、それに基本ポリマー鎖の活性物質分子を離間
するアリール基の存在は、エステル結合の加水分解と、
眼媒体中で通常出会う条件のもとで、そして活性物質の
所望の少投与量に関して活性物質の放出を相当に容易化
することが発見された。

ヒドロゲルの標準的成分と共重合し得るためには、活性
物質を担持するモノマーは、しばしば用いられるものは
ビニル、アリル、アクリルおよびメタクリル基である既
知タイプの不飽和基である重合基を含んでいる０本発明
の範囲内ではアクリルまたはメタクリルエステルまたは
アミドが好ましい。

このタイプのモノマーは、有利には以下の式のいずれか
に相当する。

Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｒ，）−ＣＯ−０−Ｒｔ ＨｚＣ＝Ｃ（ＲＩ）　　Ｃｏ　　Ｎ　（Ｒｓ）　　Ｒｔ
式中、ＲＩおよびＲ８はＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２は
活性物質によってエステル化されたフェノール官能を持
っているアリール基、好ましくは特にそのようにエステ
ル化されたヒドロキシフェニル基である。

これらモノマーの式において、不飽和基は好ましくはフ
ェノール官能ヒドロキシ基のパラ位に結合している。そ
れ故それらの製造は、例えば不飽和基のバラヒドロキシ
安息香酸への結合、および活性物質を構成する酸官能化
合物との反応によるフェノール官能のエステル化を含み
、その反応順序は任意である。

本発明の好ましい具体例においては、使用するモノマー
は、インドメサチンをメタクリロキシ−４−フェノール
または好ましくはメタクリルアミド−４−フェノールと
、エステル化によって対応するインドメサチンエステル
の生成を誘導する条件下で反応させることによって得ら
れる。本発明の組成物の製造は、次にこの分野において
通常採用される混合技術によってこれらのモノマーおよ
び他の成分から実施される。

本発明の二次的特徴に従えば、組成物へヒドロゲルの成
分と共重合可能で、そして生成するポリマーへ（この場
合はターポリマー）活性物質の加水分解速度を増加する
アンキメリックアシスタンスを提供することができる追
加の千ツマ−を添加することが有利である。このため、
アクリル酸またはメタクリル酸のような酸官能を有する
不飽和化合物、またはアルキル基が炭素原子２ないし５
個を含有するヒドロキシアルキルのアクリルもしくはメ
タクリルエステルまたはアミドを使用するのが有利であ
る。

の量　な量 これから本発明を特定の実施例に関して詳細に説明する
が、これらは限定を意図しない。

実施例１ 最初のステップはフェノール官能を活性物質によってエ
ステル化されたモノマーの製造である。

出発モノマーはそれ故フェノール官能と、ビニルもしく
はアリルタイプの不飽和基、またはアクリルもしくはメ
タクリルアミドまたはエステル基のような不飽和基を含
んでいなければならない。

この不飽和基は、好ましくはフェノールヒドロキシ基の
バラ位に結合される。この実施ではメタクリルアミド−
４−フェノールが選択された。さらに活性物質は、消炎
作用を有する医薬として知られたインドメサチンである
。

塩化メチレン１００ｄ中のインドメサチン０．０１モル
（３，５８ｇ）の溶液とメタクリルアミド−４−フェノ
ール０．０１１モル（１，９５ｇ）へ、ジメチルアミノ
ピリジン０．００１モル（０，１２２ｇ）およびジシク
ロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０、００１モル（
２，２７ｇ）を加える。混合物を室温で、次に３０℃に
おいて３時間かきまぜる。

生成する尿素の沈澱を口火し、口演を水洗しく５０ｄ）
、次に５％酢酸５０ｄで３回洗い、最後に水洗する。生
成物をＮ　ａ　、Ｓ　Ｏ，上で乾燥する。

蒸発後生酸物をアセトンに溶かし、ペンタンで沈澱する
。

メタアクリルアミド−４−フェノールのインドメサチン
エステル４．１９ｇ（収率８１％）が得られる。ｍ、ｐ
、１５８°Ｃ 元素分析 計算値　Ｃ，６７，３４；Ｈ，４，Ｂ４　、ＣＩ、６．
８７　。

Ｎ、５．４２ 実験値　Ｃ，６７，０７、Ｈ，４，９２、ＣＩ、　６．
５０　。

Ｎ、５．４９ 第２ステツプにおいて、この生成物を親水性ポリマー組
成物（ヒドロゲル）の慣用成分と共重合させる。

このためこのモノマーを、メチルメタクリレート２９．
４重量部、Ｎ−ビニルピロリドン７０．６重量部を含有
する混合物へ総重量の５％の割合で添加する。

開始剤（アゾビスイソブチロニトリルＡＩＢＮＯ，０３
１ｇ）および架橋剤（トリエチレングリコールジメタク
リレー）０．０４３％およびトリアリルイソシアヌレー
ト０．１５７％）を添加した後、混合物を型へ注加し、
４０°Ｃから１２０°Ｃまでの範囲の熱サイクルに従っ
て重合を実施する。

このようにして０．１ないし０．２　ａｍの厚みを有す
る透明な僅かに黄色の円板が得られる。

これらの円板をｐＨ７のリン酸緩衝液１０Ｉｄ中に３７
℃（±０．５°Ｃ）で静置する。溶液を毎日交換し、溶
液の光学密度をＵＶ／可視分光光度計で３１７ｎｍにお
いて測定する。

加水分解は低い率で生起し、そして４４日以上の期間継
続する。

加水分解定数は４．６Ｘ１０−’ｈ−’であり、これは
この実施例においてインドメサチン１日当たり投与量１
０．９μｇに相当する。

実施例２ 実施例１において製造したインドメサチンモノマーを、
Ｎ−ビニルピロリドン２９．４重量部およびヒドロキシ
エチルメタクリレート７０．６重量部の混合物へ、組成
物総重量の５％の割合で添加する。

開始剤および架橋剤を添加した後、混合物を型へ注加し
、４０ないし１２０°Ｃの範囲の熱サイクルに従って重
合を実施する。厚み０．１ないし０．２鵬の透明な僅か
に黄色の円板が得られる。

これら円板をｐＨ７のリン酸緩衝液ｌＯｍｆｌ中へ３７
°Ｃ（±０．５°Ｃ）で静置する。溶液を毎日交換し、
溶液の光学密度をＵＶ／可視分光光度計によって３１９
ｎｍにおいて測定する。

測定した加水分解定数は３．１　ｘ　１０−’ｈ−’に
等しく、これはインドメサチンの毎日の投与Ｍ８．７μ
ｇに相当する。

採用した条件は、実質上円板をコンタクトレンズとして
使用する場合に出会う条件である。

もっと−船釣にいえば、投与するインドメサチンの１日
当たり投与量は、医薬を担持するモノマーの割合を組成
物全体重量の１％ないし１０％の間を変化させることに
より、治療上の要求の関数として適応させることができ
る。

実施例３ アクリル酸またはメタクリル酸を組成物全体重量の１％
ないし１０％の間を変化する割合で組成物へ添加するこ
とを除き、実施例２をくり返す。

これによりインドメサチンを放出する加水分解率を増す
ことが可能になる。例えばメタクリル酸１％を加えれば
、加水分解定数は？、２Ｘ１０−’ｈ−’になる。

全体組成物中の各種モノマーの総重量に対し最高５％に
等しい割合は、このようにして製造されるコンタクトレ
ンズに対し特に適している。

実施例４ 上記実施例と同じ操作に従い、メタクリルアミド−４−
フェノールを実施例１の第１ステツプにおいてメタクリ
ロキシ−４−フェノールに代えることによって同様な結
果が得られる。

さらに、インドメサチンモノマーを重合にかける組成物
の総重量に対して種々の割合で、例えば４％または６％
使用する。

実施例５ インドメサチン、すなわち１−（ｐ−クロロベンゾイル
）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸を
、フエンタジアック、すなわちｌ−フェニル−３−（ｐ
−クロロフェニル）チエニル−５−酢酸、またはスブロ
フェン、すなわちα−メチル−４−（２−チエニルカル
ボニル）ベンゼン酢酸に代えて、実施例１．　２および
４の操作をくり返す、これらは抗炎症作用を有するポリ
マーを与える。

インドメサチンの場合と同様に、これらの物質は炭素数
２ないし５のアルキル基上の酸基と、そして少なくとも
１個のベンゼン環および複素原子がＳまたはＮである少
なくとも１個の複素環を含むアリール基を含んでいる。

容易に明らかなように、本発明は以上の実施例において
述べた特定の特徴へ、または本発明を例証するために選
択された特定の実施方法の細部へ限定されるものではな
い。実施例として記載した作業条件について、および組
成物の構成要素の種類および割合について、本発明の範
囲を逸脱することなしに種々の変更を加えることができ
る。従って本発明は記載したものの技術的均等手段およ
びそれらの組合せをその範囲に包含する。

−５七

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）放出し得る活性物質のための支持ポリマー組成物
   であって、ヒドロゲルの慣用成分と、そして活性物質を
   担持しかつ前記慣用成分と共重合可能なモノマーとを含
   み、前記モノマーは前記活性物質を構成する酸官能を有
   する化合物によってエステル化されているフェノール官
   能のアリール基を含んでいることを特徴とする前記組成
   物。
2. （２）前記活性物質はインドメサチンタイプの化合物で
   ある第１項の組成物。
3. （３）前記モノマーはフェノール官能のヒドロキシ基の
   パラ位に不飽和基を含んでいる第１項の組成物。
4. （４）前記モノマーはアクリル酸もしくはメタクリル酸
   のアミドまたはエステルである第１項の組成物。
5. （５）前記モノマーはメタクリルアミド−４−フェノー
   ルインドメサチンエステルである第４項の組成物。
6. （６）前記慣用成分は、メチルメタクリレート、ヒドロ
   キシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、グリセリルメ
   タクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリル酸およ
   びメタクリル酸のようなコンタクトレンズの製造に適し
   たタイプのヒドロゲルの構成成分であり、これらは単独
   もしくは混合して、そしてモノマー、ホモポリマーまた
   は共重合体の形で使用される第１項の組成物。
7. （７）前記活性物質は、組成物の総重量の１ないし１０
   重量％、特に２ないし６重量％の割合で存在する第１項
   の組成物。
8. （８）前記組成物は酸官能を有するコモノマーを含んで
   いる第１項の組成物。
9. （９）第１項の組成物の成形および重合によって得られ
   る、放出し得る活性物質を支持するためのポリマー材料
   。
10. （１０）コンタクトレンズの形の第９項のポリマー材料
    。
11. （１１）特にエステル化によって対応するインドメサチ
    ンエステルを生成するような条件下、インドメサチンを
    メタクリルアミド−４−フェノールと反応させることに
    より、活性物質を担持する前記モノマーを製造し、前記
    モノマーを前記組成物の他の構成成分と混合し、重合開
    始剤および架橋剤を加えた後前記組成物をそれ自体公知
    の方法で重合することを特徴とする第９項のポリマー材
    料の製法。