JPS61254615A - 徐放性組成物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１個又はそれ以上の水溶性のモノオレフィン
モノマー、場合により、更に優れた活性剤負荷容量を有
する１個又はそれ以上の水不溶性上ノオレフィンモノマ
ーを少量含有する架橋した巨大高分子（ｒｍａｃｒａｍ
ｅｒ−ｃｒａｓｓＩｉｎｋｅｄ　ｐｏｌｙ＋ｗｓｒ）の
形態である改良水不溶性ヒドロゲルに関する。巨大高分
子〔マクロマー（＋＊ａｃｒｏｍｅｒ）と以下界する。

〕成分はマクロマー鎖中にポリプロピレンオキシド又は
ポリテトラメチレンオキシドニ官能基を有する末端ジオ
レフィン性疎水性マクａマーである。これらのヒドロゲ
ルは水性環境と接触させて拡散する際にコントロールさ
れた徐放性を保持するために活性剤特に生物学的活性剤
例えば医薬、殺虫剤、除草剤等を負荷させることができ
る。

モノマー及びマクロマー成分を含有する架橋巨大高分子
の形態の親木性ヒドロゲルは１例えば米国特許第４，１
７７．０５６号において公知であり、かかる親水性ヒド
ロゲルについては、その活性剤、モノマー及びマクロマ
ーを始めとする好適な成分、プロセスパラメータ及び製
造方法を始めとするポリマーの製造、活性剤負荷技術及
びその用途更にほかかる成分、製造方法、負荷技術及び
用途に関する好ましい実施態様が上記特許に開示されて
いるので本明細書中では引例として挙げるにとどめる。

しかしながら、本発明の如く、ポリマーの有機溶媒膨張
特性を増大させるように架橋巨大高分子の性質を実質的
かつ不可逆的に修飾することができるということは驚く
べきことでありかつ予想もされないような発見であった
。それ故に、このようなポリマーに負荷することのでき
る有機溶媒可かかる架橋巨大高分子の修飾はある種のマ
クロマー相溶性の化合物の存在において重合を行うこと
によって達成される。このような化合物は有機溶媒可溶
性活性剤の負荷能力を増大させることによってマクロマ
ーエキスパンダーとして機能する。しかしながら、マク
ロマー膨張化合物は、重合に先立ち更には重合中に、そ
のマクロマー成分の溶解性故に多孔質構造（ｍａｃｒｏ
ｐｏｒａｕｓ）を有するコポリマー形成の誘因となるこ
とはない、一般に、多孔質コポリマーは約１００〜５０
００人の範囲の気孔（ｐａｒｅ）を有するという特徴が
ある。

種々の多孔質架橋ポリマーは、例えば米国特許第３．５
０９，０７８号において開示されている。

本発明のマクロマー膨張コポリマーは、多孔質コポリマ
ーと対照的に、実質的にマクロ多孔性でない、それ故に
、インスタント　グロッシイ（ｉｎｓｔａｎｔ　ｇｌｏ
ｓｓｙ）　、即ち光学的に透明で曇りのないコポリマー
は、多孔質網目構造によって生じる対浣経路（ｃｏｎｖ
ｅｃｔｉｏｎａｌ　ｐａｔｈ）等とは対照的がら拡散す
ることにより、活性剤を放出する。

本発明の目的は、実質的に有機溶媒可溶性の増大された
活性剤の負荷能力を有する新規なマクロマーヒドロゲル
ポリマー、それらの製造方法及び用途を提供することで
ある。

さらに本発明の第２の目的は、かかるポリマーの活性剤
が、負荷され、コントロールされた徐放性組成物、それ
らの製造方法及び用途を提供することである。

本発明の上記した目的及びその他の目的は本明細書の以
下の記載において明らかとなろう。

本発明の実施態様の１つは、放出期間中の所望の総投与
量に対して十分な量でありかつ水溶性モノオレフィン性
モノマ−ＣＥＮ＞若しくはそのモノマーの混合物あるい
は水不溶性モノオレフィン性モノマーを七ツマー総量の
１〜５０有する有する水溶性のモノオレフィン性モノマ
ーＣｂ）若シ＜はその混合物又は前記水不溶性のモノマ
ーの混合物からなる水不溶性マクロマー膨張ヒドロゲル
（Ａ）約３０〜約９０有すると分子量約４００〜約８０
００でありかつ次式（１） 〔式中、Ｒ１は分子量約２００〜約８０００でありかつ
エーテル結合を有するポリプロピレンオキシド又はポリ
テトラメチレンオキシドグリコール残基であるポリ縮合
物であり、Ｒ２は水素原子、メチル基又は−〇Ｈ２Ｃ０
ＯＲ４（式中、Ｒ４は水素原子又は炭素原子数ｌＯ以下
のアルキル基である。）であり　Ｒ３は水素原子又は−
〇〇ＯＲ’　であ４１、ただＬＲ２及びＲ３の少なくと
も一方は水素原子であり、Ｘは酸素原子、−Ｃｏｏ−又
ｔ＊ｃＯＮＲ５（式中、Ｒ５は水素原子又は炭素原子数
５以下のアルキル基である。）であり、Ｙは直接結合又
は−Ｒ５−Ｚ”　−Ｃｏ−ＮＨ−Ｒ７−ＮＨ−Ｃｏ−Ｚ
ｌ　−基（式中、Ｒ６はＸに結合しかつ炭素原子数７以
下の分岐又は直鎖のアルキレン基を表わす、）であり、
Ｚｌ及びＺｌは酸素原子又はＮＲ５であり、Ｒ７は脂環
式も含めて脂肪族又は芳香族のジイソシアネートであり
、ただし。

Ｘが酸素原子である場合は、Ｙは直接結合とは異なり、
更にＲ２及びＲ３は水素原子である。〕 を有する末端ジオレフィン性疎水性マクロマーの前記ヒ
ドロゲルＣＢ）約７０〜約１０有するとの架橋共重合生
成物とからなる水不溶性マクロマー膨張ヒドロゲル（ｂ
）内に分散された有機溶媒可溶性活性剤（ａ）を含有す
るコントロールされた徐放性組成物の製造方法であって
、前記モノマー（Ａ）と前記モノマー（Ｂ）とを遊離基
開始剤の存在下において約２０〜約１５０℃の反応温度
で実質的に不活性な希釈剤の存在下又は不存在下でかつ
次式（ＩＴ） Ｒ’　（−Ｆｒ−０’−）　ｎＲ″゛　　　　　（■）
〔式中、Ｒ′は水酸基、炭素原子数８以下のフルキレ基
又は炭素原子数８以下のアルカノイルオキシ基であり、
には炭素原子数２〜６の直鎖又は分岐アルキレン基であ
り、ｒは水素原子、Ｗ査Ｉ！ｒ半＃　１８１９下の７１
し血１１７覚“ワ神害書百工ａ１８以下のフルカッイル
基であり、ｎは１〜約１００の整数（ただし、ｎが１又
はπがエチレンである場合、ｒは炭素原子数２〜１８の
アルキル基、炭素原子数３〜１８のアルカノイル基又は
これらの混合物である。）である、〕で示されるマクロ
マー（Ｂ）可溶性の化合物の有効マクロマー（Ｂ）膨張
量の存在下で共重合させて前記ヒドロゲルを形成し、前
記ヒドロゲルに前記活性剤（ａ）を負荷させるそれぞれ
の工程からなることを特徴とする方法に係るものである
。

本発明の別の実施態様は、活性剤負荷組成物の製造にお
いて中間体として有用でありかつ前記ヒドロゲルに活性
剤（ａ）を負荷させること以外は前記パラグラフに述べ
た方法に従って製造される水不溶性マクロマー膨張ヒド
ロゲルそのものに係るものである。

更に本発明の別の実施態様は、製造される活性剤負荷組
成物及び活性剤の放出方法におけるその用途、例えば薬
学的に有効な活性剤のホスト（ｈｎｃ＋）偏９１ヂ串央
Ｌ：’ｎｌ−で茶の右捕棗軽口給与する方法におけるそ
の用途に係るものである。

式ＩＩで示される化合物又はその混合物に関する“マク
ロマー（Ｂ）の有効膨張量”という表現は、実質的に有
機溶媒膨潤特性及びその結果生ずるヒドロゲルの有機溶
媒可溶な活性剤負荷能力がその他の式ＩＩで示される化
合物又はそれらの混合物の不存在下で製造した同種のヒ
ドロゲルと比較して増大するために十分な量であること
を示す。

重合工程中又は好ましくは重合工程に先立ってモノマー
／マクロマー混合物に混和される式ＩＩで示される化合
物の量は広範な範囲に亘って変化させることができる。

しかしながら、かかる混和量はモノマー（Ａ）及びマク
ロマー（Ｂ）の総量当り通常は約５〜約７０有するであ
り、好ましくは、約１０〜約６０有するである。−又は
それ以上の従来の有機膨潤溶媒を用いて測定される増大
した有機溶媒の膨潤度の量は、一般に、用いる式ＩＩで
示される化合物の量に比例する。増大した膨潤度を測定
するためと、活性剤（ａ）を溶解し溶液を含有する活性
剤をヒドロゲルに吸収することによってマクロマーを膨
潤させたヒドロゲルを負荷させるための好適な有機膨潤
溶媒としては、低級アルカノール類例えばメタノール若
しくはエタノール、低級アルカノン類例えばアセトン若
しくはメチルエチルケトン、ジ低級アルキルエーテル類
例えばエチルエーテル、低級アルカン酸例えばフロヒオ
ン酸、低級アルカン酸の低級アルキルエステル類例えば
酢醜エチル、低級アルキレンオキシド類例えばテトラヒ
ドロフラン及び一部ハロゲン化された低級アルカン類例
えばジクロルメタン又はクロロホルムがある。特に好ま
しいものとしては、比較的揮発性の有機極性溶媒例えば
メタノール、エタノール、ジクロルメタン又はこれらの
混合物がある。これら有機溶媒には水が存在し、ある場
合には、水性有機溶媒系例えば水性エタノール溶媒が例
えば活性剤をその内に溶解して負荷させるための好適な
有機溶媒膨潤媒体として極めて有利であることが判明し
た。

本発明のマクロマー膨張ヒドロゲルのその非マクロマー
膨張ヒドロゲルカウンターバートに対する増大した有機
溶媒膨潤度の量は、エタノールを膨潤溶媒として用いる
場合、好ましくは約５〜約１２０有するであり、最も好
ましくは約２０〜約９０有するである。一般に１式ＩＩ
で示されるマクロマーエキスパンダーはこのような比較
膨潤に先立って除去する。

有機溶媒の膨潤度例えばエタノールを用いて測定される
膨潤度が本発明のマクロマー膨張ヒドロゲルを用いてド
ラマチックに増大し、これによって有機溶媒可溶性の活
性剤の増大された負荷容量が提供されるのに対し、多く
の場合、水性の膨潤度は、例えば膨潤剤として水を用い
る場合には、ごくわずか増大するか全く増大しないかの
いずれかである。したがって、負荷組成物を水性媒体に
接触するに際し、活性剤の所望の環境中への拡散速度が
著しく増大することなく活性剤の負荷容量の増大が達成
されるのでこのような場合においては更なる利点が生ず
る。

式ＩＩで示される好適な化合物は、重合が木質的に単一
層で進行するように、重合に先立ち更には重合中にマク
ロマー成分に溶解しなければならない、したがって、式
ＩＩ　（式中、ｎが１であり、Ｒ′は水酸基であり、で
は水素である例えばエチレングリコール若しくはプロピ
レングリコール、又はＲ′が水酸基であり、Ｒ″′が水
素であり、Ｒ″がエチレンである例えばポリエチレンオ
キシドである。〕で示される化合物は、マクロマー成分
において十分な溶解性又は相溶性がないために好ましく
ない、しかしながら、Ｒ″′が十分に疎水性である例え
ばエチレングリコールモノブチルエーテル若しくはエチ
レングリコールモノブチルエーテルアセテート等であれ
ば１重合に先立ってもまた重合中にもマクロマー成分に
十分な溶解性又は相溶性を有し、所望のマクロマー膨張
ポリマーを生ずる。

式ＩＩで示される化合物の好ましい実施態様においては
、Ｒ′は水酸基又４ま炭素原子数３以下のフルカッイル
オキシ基であり、には炭素原子数２〜４のアルキレンで
あり、ｎはｌであり、では炭素原子数３〜６のアルキル
基である。このような好ましい化合物の例としては、例
えばエチレングリコールモノブチルエーテル、エチレン
グリコールモノブチルエーテルアセテート等がある。

式ＩＩで示される化合物の別の好ましい実施態様におい
ては、次式ｍ ＨＯ（−ｆ−０−）　ｎＨ（ＩＩ Ｉ）〔式中、ｎは約８〜約８０の平均値を有しかつＲ″
は炭素原子数３〜４のアルキレンである。〕で示される
化合物が含まれる０式ｍＣ式中、ｎは約２５〜８０の平
均値を有し、Ｒ″はイソプロピレンである。〕で示され
る化合物及び同じく弐■〔式中、ｎは約８〜４０の平均
値を宥し、Ｗはテトラメチレンである。〕で示される化
合物が極めて好ましい、このような化合物としては、平
均分子量約２０００又は約４０００のポリプロピレング
リコール及び平均分子量約６５０．１０００及び２００
０のポリテトラメチレングリコールが好適な化合物とし
て含まれる。

好ましいモノマー（Ａ）としては、アクリル酸若しくは
メタクリル酸、アクリル酸若しくはメタクリル酸の水溶
性エステル、アクリル酸若しくはメタクリル酸のアミド
又はアクリル酸若しくはメタクリル酸のイミドのような
水溶性上ツマ−があり、特に、アクリル酸又はメタクリ
ル酸あるいはアルキル基が炭素原子数各々２〜４を有す
るこれらアクリル酸又はメタクリル酸のヒドロキシアル
キル若しくはジアルキルアミノアルキルエステルが好ま
しい０本発明に従って用いられる好適な水溶性のモノマ
ーは、米国特許第４．１７７．０５６号に列挙されてお
り、例えばアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸若し
くはメタクリル酸の２−ヒドロキシエチルエステル、２
−若しくは３−ヒドロキシプロピルエステル、Ｎ−ビニ
ルピロリドン、ｔｅｒｔ−メチルアミノメチルアクリル
アミド、あるいはこれらの混合物がある。最も好ましい
モノマーはメタクリル酸２−ヒドロキシエチル及びＮ−
ビニルピロリドンである。

好ましい水不溶性のオレフィン性モノマーとしては、ア
ルキル基が炭素原子数１〜１８である例えばメタクリル
酸若しくはアクリル酸のアルキルエステル（例えばメチ
ル及びエチルエステル）、炭素原子数５以下のアルカン
酸のビニルエステル例えば酢酸ビニル、アクリロニトリ
ル、スチレン、アルキル基が炭素原子数５以下のビニル
アルキルエーテル例えばエチルビニルエーテルがある。

好ましいマクロマー（Ｂ）成分としては式Ｉ〔式中、マ
クロマーは分子量約６００〜約４０００を有し、Ｉ）例
えばイソホロンジインシアネートでエンドキャップした
ポリプロピレン若しくはテトラメチレンオキシドグリコ
ールと１１）アルキル部分が前記グリコール１モル当た
り炭素原子数２〜４のアクリル酸ヒドロキシアルキル又
はメタクリル酸ヒドロキシアルキルとの反応生成物であ
る。〕で示される化合物がある。

重合は慣用的な遊離基開始剤例えばペルオキシド（例え
ばベンゾイルペルオキシド又はｔｅｒｔ−プチルペルオ
クテート）、ベルカーボネート（例えばジイソプロピル
ベルカーボネート）、アゾニトリル（例えばアゾイソブ
チロニトリル）、ベル硫酸（例えばベル硫酸ナトリウム
）、又はその他の遊離基ジェネレイタ−（例えば、γ線
、電子ビーム及び紫外線照射）の存在下で行うことがで
きる。

反応温度は広範な範囲に亘って変化させることができ、
唯一成分の安定性によってのみ限定される。好適な反応
温度は約２０〜約１５０℃であり、好ましくは約５０〜
約１００℃である。マクロマーを含有するヒドロゲルは
１例えばフラットシート又はシリンダーを形成するため
に密閉系中で不活性な稀釈剤の存在又は不存在下で製造
することができる。これとは別に、ヒドロゲルは、約５
０℃と１００℃との間の温度でヒドロゲル組成物のいか
なる部分に対しても溶媒とはならない粘性媒体中で、マ
クロマー、モノマー、エキスパンダー、触媒及び場合に
より活性剤を高速で撹拌することにより小さな球体又は
ビーズの形で製造することができる。好適なビーズ重合
媒体の例としては、シリコンオイル、ポリフルオル化し
たオイル、ミネラルスピリッツ及び飽和させた塩水溶液
がある。

ヒドロゲル粒子への活性剤の混和は、マクロマーとモノ
マーとの共重合に先立つか若しくは共重合中にマクロマ
ー溶液中に溶解又は分散させることによるか、あるいは
活性剤を含有する有機溶媒媒体からマクロマー膨潤ヒド
ロゲルに拡散させることにより達成される。この後者の
実施態様において、マクロマー膨潤ヒドロゲルは、活性
剤を有するヒドロゲルの混和又は負荷に先立って式■で
示される化合物を除去するために溶媒で洗浄することが
できる。マクロマーヒドロゲルから式ＩＩで示される化
合物を除去するために用いられる好適な溶媒としては、
上記列挙した有機膨潤溶媒が含まれる。マクロマーヒド
ロゲルから式■で示される化合物を除去した後、ヒドロ
ゲルは例えば溶媒蒸発によって乾燥することができる。

同様にして、活性剤を好適な溶媒媒体からヒドロゲルに
負荷させた後、活性剤を負荷したヒドロゲルを溶媒蒸発
により乾燥させることができる。活性剤は、水性環境と
接触させるとコントロールされかつ除放性を保持しなが
ら放出される。

好適な活性剤としては、医薬、除草剤、殺虫剤、香料剤
、栄養素、殺菌剤（ｆｕｎｇｉｃｉｄｅ　ａｎｄｂａｃ
ｔｅｒ　１ｏｃｉｄｅ）等があり、有４１膨潤溶媒を選
択すれば、少なくともその一部が溶解する。好適な活性
剤としては、特に限定するものではなく、米国特許第３
，７３２，８６５号（欄１０及び１１）。

米国特許第４．１７７．０５６号（欄ｌＯ及び１１）及
び米国特許第３，６６０，５６３号（欄３〜７）にリス
トアツブされているものであってよい、好ましい活性剤
としては、医薬、除草剤及び殺虫剤がある。医薬の分野
においては、負°荷されたヒドロゲルは胃腸系に注入す
ることにより活性化することができ、前記胃腸系におい
てコントロールされ徐放性を保持しながら水性液と接触
されつつ放出される。ｌｋ業を目的とした場合、活性剤
を負荷されたヒドロゲルは、土と混和することにより、
活性な除草剤、殺虫剤、栄養素等を湿気を帯びた土壌条
件の存在において放出することができる。

マクロマーヒドロゲルに負荷される活性剤の量は、その
所望する効果、用いる活性剤、活性剤を放出するために
要する時間に応じ広範に変化させることができる。医薬
的な用途としては、例えば、混和される薬剤の上限及び
下限値は薬剤例えばドラッグの活性及びその担体におけ
る放出のスパンに依存する。混和される好ましいドラッ
グは毎日複数回投与するのを回避すべく長期間の薬効を
維持するように工夫されたものである。その例としては
、同化剤、鎮痛剤、抗−炎症剤例えばジクロフェナック
ナトリウム、アスピリン、フェニルブタシン若しくはメ
タトン、抗生物質例えばりファムピン、抗抑制剤例えば
イミブラミン若しくはマグロチリン９抗痙彎剤例えばカ
ルバムアゼピン、抗高血圧剤例えばヒドラジン、駆虫剤
例えばニフルティモックス、気管支拡張薬例えばフェノ
チロール、冠状拡張薬例えばフェナルコミン、コルチコ
イド例えばデキサメタシン、利尿剤例えばヒドロクロル
チアジド、催眠剤例えばグルテチイ５Ｖｉｎｋ＆軍４ｄ
−福韮伽キ　Ｉギし−ＩＪ　＋＋、　）／ソ　　會古抽
＃中に１例えばジアゼパム１．血管拡張薬例えばイソプ
ロテレノールがある。好ましい医薬製剤としては、ジク
ロフェナックナトリウム及びカルバムアゼピンがある。

負荷されたマクロマー膨張ヒドロゲルは、乾燥状態例え
ば負荷されたヒドロゲルから負荷有機溶媒を蒸発により
除去して貯蔵するのが好ましい。

以下実施例に基づき本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものではない、なお特
に断わらない限り、以下の実施例において部は全て重量
部を表わす。

見立廻−」　　ヒドロゲル　上 ガラスプレートを０．５■の厚さのテフロン製のリムで
枠組みし、型の角に小さな開口を残しマイラーホイルで
被覆する。窒素を１０分間通す。

モノマー／マクロマーを開口を通して装入し真空処理し
て気泡を除く。

インホロンジイソシアネートでエンドキャップした平均
分子量２０００のポリテトラメチレンオキシド６００ｇ
（０，２４モル）をメタクリル酸２−ヒドロキシエチル
（ＨＥＭＡ）９００ｇ　（７モル）に溶解することによ
ってモノマー／マクロマーを調製し、この混合物を３０
℃で７２時間反応させる。かかる反応の終了は、−ＮＧ
Ｏ基に伴なう２２７０ｃｍ−’の赤外吸収スペクトルの
特性吸収域の存在が消えることによ−って末端インシア
ネート基がなくなったことが立証される。ＨＥＭＡ　（
ヒドロキシエチルメタクリレート）９００ｇ　（６０％
）とインシアネート６００ｇ（４０％）でエンドキャッ
プしたポリエーテルからなるモノマー／マクロマー組成
物を”　６０４０”組成物として表示する。アンフィフ
ィリックコボリマーの組成物の例について同様の命名法
を用いる。ガラスとバブルフリーミラーシートの間のフ
ラットキャビティに装入したモノマー／マクロマーにア
ゾビスイソブチロニトリル開始剤０．０２％を添加する
。型の角の開口を閉じた後、このアセンブリーを７０’
０のオーブンに４時間置く０次いで、残留モノマー、オ
リゴマー及びその他の不純物を含まず抽出されかつ更な
る試験のために湿り気を保ったポリマーフィルムを型か
ら取出す。

支立班−１ マクロマー合成においてテトラメチレン化合物の代わり
にポリプロピレンオキシドグリコール（分子量２０００
）０．２４モルを用いる以外は実施例１におけると同様
の操作を行う。

夾ム班−」 型に装入するに先立ってモノマー／マクロマー混合物１
００ｇにＰ−ＰＲＧ−２０００即ちポリピロピレンオキ
シドグリコール（分子量２０００）を溶解させる以外は
実施例１におけると同様の操作を行う、このポリマーフ
ィルムはエキスパンダーが全て除去されるまでアルコー
ルで注意深く抽出する。

！五班−」 実施例３において記載したのと同様に分散を用いて実施
例２に記載したのと同様の操作を行う。

１立Ｕ 実施例１において記載したのと同様の操作に続いてＥＢ
−ＡＣ即ちエチレングリコールモノブチルエーテルアセ
テート４０ｇをマクロマーエキスパンダーとして型に装
入するに先立ってモノマー／マクロマー１００ｇに添加
分散する。このポリマーフィルムを減圧下水中で煮沸し
共沸蒸留によってエキスパンダーを除去する。

見立上−」 実施例２において記載したプロセスに続いて実施例５に
おいて記載した分散を行う。

５　　　　ＥＢ−ＡＣ４０１７，８７９，８ｉｌｌ　　
　　ＥＢ−ＡＣ４０２２，３１２１，０（リポリグリコ
ール−２０００（ダウｌυ（１）膨潤度（Ｌ、パーセン
トで表わす）は次式〔式中、Ｓは膨潤したポリマーの重
量でありかつＤは乾燥ポリマーの重量である。〕 で計算する。

１凰Ｕ　　　縣　ボＩマー　　　−６０４０平滑な壁面
を有するｔｏｏｏｙの樹脂製フラス：Ｉ　（ｒｅｓｉｎ
　ｆｌａｓｋ）に環流冷却器、窒素導入管、サーモレギ
ュレーター付の温度計、可変モーターによって駆動され
るパドルタイプの撹拌器を装備する。この系に終始窒素
を緩やかに流してパージする。塩化マグネシウム６水和
物４１ｇ（０，２モル）を含む２０有するの塩化ナトリ
ウム溶液３６０ｇをフラスコに装入する。この溶液を８
０℃に加熱し、激しく撹拌しておいて１．ＯＮの水酸化
ナトリウム１２３ｓＪ（０，１２３モル）を滴下して加
える。水酸化ナトリウムを全て加える場合、撹拌速度を
１８Ｏｒｐｍに調整し、その中に実施例１において記載
したように開始剤とともにモノマー／マクロマー１８０
ｇを加える。３時間後、温度を１００℃に上げて更に１
時間反応させる０反応液を冷却し水酸化マグネシウム懸
濁剤を溶解させる。単離したビーズを洗浄しアルコール
で抽出して残渣のモノマー又はオリゴマー及びその他の
不純物を除去する。８時間後、６０℃で真空乾燥すると
１７３ｇ（９５％収率）のビーズポリマーが平均直径０
．９＋ｓ鵬で得られる。

炎ム遣−」　　懸　ポリマーの　　６５３５実施例７の
操作に続いてただ１回分散する。実施例１において記載
したモノマー／マクロマーの組成物の代わりにイソシア
ネートでエンドキャップしたポリブチレンオキシドグリ
コール６００ｇをＨＥＭＡ１１１４ｇに溶解させる（重
量比３５：６５）、残りの操作は先の例において記載し
たのもと同一である。収量は１７３．５ｇ（９６，４％
）でビーズの平均径は０．８５ｍｍである。

９　び１０ モノマー／マクロマーとエキスパンダー／添加剤として
のブチレングリコールモノエチルエーテルアセテート〔
エクタソルブ（ＥｋｔａｓｏｌｖｅＥＢＡＣ−イースト
マンコダック社製〕との混合物を用いることを除いて実
施例７のプロセスを適用する。実施例９の混合物の製造
においては、モノマー／マクロマー相１８０ｇはＥＢＡ
Ｃ３６ｇとモノマー／マクロマー１４４ｇとからなる。

実施例１０においては、混合物はモノマー／マクロマー
１１２．５ｇとＥＢＡＣ６７，５ｇとを含有する０本プ
ロセスの二次加熱はフラスコに取付けたディセンディン
グコンデンサーを用いて９２ｋＰａの圧力で行い、脱イ
オン水で留出液に相当する体積を絶えず置換しながら、
凝縮液からＥＢＡＣの臭いがなくなるまで行う、この時
間は約２時間である。収量は実施例９の生成物について
は１３６ｇ（９４，４％）であり、実施例１０のポリマ
ーについては１０５．３ｇ（９３，６ｇ）であり、平均
ビーズ径は、それぞれ、０．７２＋ｓ＋ｍ及び０．６１
履璽である。

１１　び１２ 実施例８において記載した操作を用いて、先の実施例９
及び１０において示したように共重合プロセスを行う、
実施例１１において含まれるモノマー／マクロマーの組
成はモノマー／マクロマーが１４４ｇであり、エクタソ
ルブ（Ｅｋｔａｓｏ　ｌ　ｖｅ）ＥＢ（エチレングリコ
ールモノブチルエーテル、イー（トマンコダック社製〕
３６ｇであり、実施例１２　ニおいてはモノマー／マク
ロマー１２０ｇにＥＢ添加剤６０ｇである。収量は、そ
れぞれ。

平均ビーズの径０　、７２ｓ鳳のものが１３６．８ｇ（
９５％）であり、平均ビーズ径０．６４ｍｍのものが１
１３．４ｇ（９４，５％）である。

第２表（実施例　７〜１２） 実施例７〜１２の生成物について水及びエタノール中で
の膨潤度を試験し、そのうちあるものについては負荷容
量及び活性成分としてのジクロ７ｘナツクナトリウム（
ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ　ｓｏｄｉｕｍ）の放出速度を試
験する。

９　８０４０四−ＡＣ２５３２８７攻 １０　１３０４０ＥＢ−ＡＣ８０４１１２２４ｆ３　　
１．４１２１１１　８５３５　ＥＢ　　　　２５３８　
９５　　家１２　　［１５３５ＥＢ　　　　５０４３　
１１５　　本家　適用不能 支嵐上ユ」　　縣　ポリマー　　　−５０５０実施例７
の操作を用い、ＨＥＭＡ６００ｇとインシアネートでエ
ンドキャップしたポリブチレンオキシドグリコール〔分
子量２０００　（ｐｏｌｙｍｅｇ２０００　　ｏｆ　Ｑ
ｕａｋｅｒ　０ａｔｓ）　６００　ｇとにモノマー／マ
クロマー１８０ｇを混合する。収量は１７６．５ｇ　（
平均径１．ｌｓ厘のビーズコポリマー９８．９％）であ
る。

災１且ユ１：ユ」 膨潤添加剤として分子量２０００のポリプロピレンオキ
シドグリコール（ダウ社製のポリグリコール２０００）
を用いて実施例１３の操作に従い共重合体ヒドロゲルを
膨潤させた。ビーズから添加剤をアルコール抽出した後
に測定した相成分、収率及び平均粒子径の値は下記の如
くであった。

実施例　　モノマー／　　　ＰＧ２０００　　収率　　
　　　平均粒子径マクロマー 膨潤試験を行ない、ジクロフェナック負荷能力（ｄｉｃ
ｌａｆｅｎａｃ　Ｉｏａｄａｂｉｌｉｔｙ）％を測定す
る。結果は下記の如くである。

夾１ｊｕ−九二呈上 実施例８の操作を用い、実施例１３〜１８において同様
の一連のものを製造する。エキスパンダー添加剤ととも
に実施例１９〜２３における分子量１０００のポリブチ
レンオキシドグリコール（ｐｏｌｙｍｅｇ　ｌ　Ｏ００
ａｆ　Ｑｕａｋｅｒ　０ａｔｓ　）の量、七ツマー／マ
クロマー相の組成物はそれぞれ実施例１４〜１８におい
て得られる量と同一である。実施例２４にはモノマー／
マクロマー１３８．５ｇとＰＭ−１０００４１，５ｇと
を含み、実施例２５においては、モノマー／マクロマー
１３３．３３ｇとＰＭ−１０００４６，８６ｇとを含む
相から重合させる。実施例１９〜２５における収量及び
平均粒子径は、 １９　：　　１００ｇ　　　　　　　（９Ｂ）　　　　
　　０．８４ｍｍ　；２０　：　１５８．９ｇ　　　（
９８，１％）　　０．８８ｍｍ　；２１　：　１４９．
３ｇ　　　（９７，Ｈ）　　０．８４ｍ５；２２　：　
１４１１１．２ｇ　　　（９７，５％）　　０．８３ｍ
ｍ　Ｂ２３　：　１４７ｇ　　　　（９８％）　　　０
．８５ｍ５　；２４　：　　１３４．３ｇ　　　　　（
９７％）　　　　　　０．８３ｍｍ　；２５　：　　１
２９．３ｇ　　　　　（９７％）　　　　　　０．８５
層腸；呵唯　＋１ 実施例７において記載した共重合法を用い、インシアネ
ートでエンドキャップしたボリメッグ２０００中間体２
００ｇを溶解し、モノマー／マクロマーの組成をＨＥＭ
Ａ　１８００　ｇに調整する。こうして得られるモノマ
ー／マクロマーは粘度が低いので、重合は１５０ｒｐｍ
の撹拌速度で行い、平均粒径０．５５ｍ■のピーズ生成
物を得る。

牢施例２７ 実施例２６の方法を用いて、モノマー／マクロマー１４
４ｇとボリメッグ２０００　３６ｇとかなるモノマー／
マクロマー相を構成する。アルコール抽出後の乾燥生成
物の平均ビーズ径は０．９８膳■である。

丈１］１１１ エキスパンダー添加剤としてのボリメッグ２０００　（
ｐｏｌｙｍｅｇ　２０００）の代わりにポリメッグＬ　
ＯＯＯ（ｐａｔｙｖｅｇ　ｌ　ＯＯＯ）を用いて実施例
２７の操作を行う。

支族班ヱ」 先に用いたボリメッグ２０００　（ｐｏｌｙ■ｅｇ２０
００）の代わりにエキスパンダーとしてポリメッグ６５
０　（ｐｏｌｙ＋ｓｅｇ　６５０）を用いた実施例２７
の操作を行う、ポリマービーズの平均粒径は０．７２＋
ｕ＋である。以下に、別種の分子量エキスパンダー添加
剤との９０１０コポリマーヒドロゲルの膨潤特性を示す
（各々＋２５％である。）。

中間のエタノール／水溶媒をこの試験に添加した。

本実施例はアンフィフィリック（ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉ
ｃ）組成物とエキスパンダー添加剤との疎水性コモノマ
ーの使用によってコントロールした膨潤ヒドロゲルの製
造を示す、実施例８において示した操作に従い４種のコ
ポリマーを製造する。

、ｉＬ）　　ｌｌｆ張しない比較例、実施例８と変わら
ない ｂ）　モノマー／マクロマー１５６．５ｇとブチルメタ
クリレ−）２３．５ｇとの組成物中に疎水性のコモノマ
ーを含む膨張しないコポリマー（モノマー／マクロマー
ｂ）： Ｃ）　　ａ）のコポリマーは実施例１２におけると同様
に膨張した。

ｄ）　　　ｂ）の共重合体はｂ）の実験において用イタ
モノマー／マクロマー１２８．６ｇにエチレングリコー
ルモノブチルエーテルアセテートエキスパンダー５１．
４ｇを混合することによって膨張した。生成物の膨潤挙
動を試験する。

ｄ）　　２９　　　　　　１４８　　　　　　　２０２
実施例７において記載した６０４０モノマー／マクロマ
ーから出発して試料３０ｄ）の変体を製造する。その１
０７．２ｇをブチルメタクリレート２１．４ｇ及びエク
タソルブＥＢＡＣと混合した。実施例９〜ｌＯにおいて
示したのと同様に重合を行う、添加剤を代えない実施例
３１のヒドロゲルの膨潤データを実施例１Ｏのポリマー
（エチレングリコールモノブチルエーテルアセテートを
有する６０４０組成物）及び実施例７のポリマーと比較
し以下にその結果を示す。

太１１１１１ 実施例１のイソホロンジイソシアネート／ポリテトラメ
チレンオキシド縮合剤３００ｇを、ｊｅｒｋ−ブチルペ
ルオクトエイト１．２ｇを含むヒト　・ロキシエチルメ
タクリレート１２００ｇに溶解する。６６Ｐａの圧力で
１時間ガス抜きした後。

ポリメッグ２０００　７５０ｇを混合物に溶解する。こ
の組成物を３．４８４ｇの脱イオン水／８６８．４ｇの
ＮａＣｕ／３９７．２ｇの５０％ＭｇＣ１，・６Ｈ２０
水溶液の混合水溶液を含む１０見の反応容器に８５℃で
タービンミキサーによって分散し、窒素パージしながら
７０℃に加熱し更に１．ＯＮのＮａＯＨ９３４，５−を
加熱しなから１２５ｒｐ■で撹拌する。

撹拌速度を８Ｏｒｐｍに調整し、この系を９５〜１００
℃に２時間保持する。完全に洗浄した後、ビーズポリマ
ーを温アルコールで抽出し、膨張するポリメッグ２００
０全てを除去する。８０〜９０℃における真空乾燥とス
クリーニングにより製造は完了する。

支五班１」 ボリメッグ２０００（７）す、　−（ｌｉｅｕ）に５０
％ポリプロピレンオキシドグリコールエキスパンダーを
添加して実施例３２の操作を行う。

支五班１」 実施例３２及び３３のヒドロゲルビーズに同様の実験で
カルバムアゼピンを負荷させる。即ち、ジクロルメタン
／メタノール８０　：　２０の混合液５８．３ｇを撹拌
しておき、室温でカルバムアゼピン１６．７ｇを溶解す
る０粒子径４０〜４５メツシュのヒドロゲルビーズ２０
ｇを添加して４８時間撹拌する。完全に吸収した後、こ
の物質を室温かつ４００Ｐａの減圧で乾燥する。ゼラチ
ンカプセル＃Ｏ（ＵＳＦ標準サイズ）中の負荷ビーズは
活性成分２００ｍｇを含有する。下記の放出速度が得ら
れる。

ＵＳＰ装置ＩＩ　（１００ｒｐｍ）当たりにつき、カル
バムアゼピン錠剤２００ｍｇを用いる比較放出速度試験
は、それぞれ、Ｔ−５０値０．５時間及び３時間を与え
る。

ビーズ型の実施例７のヒドロゲルポリマーを、メタノー
ル８８％と蒸留水１２％との混合溶媒に溶解させたジク
ロフェナックナトリウムの７５有するの溶液に浸軟させ
る。この混合物を３９〜４１℃で２４時間３０〜６０回
転／分で回転させ、これによって、溶液をビーズに含浸
させ平衡にする９次いで、溶媒を＜２７Ｐａの圧力で３
時間凍結乾燥し、更に室温で２２時間真空乾燥し負荷ヒ
ドロゲルとする。

同様にして、実施例８．１０及び１９〜２５のヒドロゲ
ルにもジクロフェナックナトリウムを負荷させる。

支凰廻ユＪ 実施例１９の膨潤させたヒドロゲルビーズ２００ｇを、
メタノール１３９．８ｇと蒸留水２００ｇとの混合物に
ジクロフェナックナトリウム１３２．９ｇを溶解させた
溶液に添加する。温度を約４０℃に保持し混合物を２４
時間回転する。溶媒を２７Ｐａで約３時間かけて凍結乾
燥することによって除去し、更に室温で約２２時間乾燥
すると３０％ジクロフェナックナトリウム負荷ヒドロゲ
ル生成物が９８％の収率で得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、放出期間中の所望の総投与量に対して十分な量であ
   りかつ水溶性モノオレフィン性モノマー（ａ′）若しく
   はそのモノマーの混合物あるいは水不溶性モノオレフィ
   ン性モノマーをモノマー総量の１〜５０重量％有する水
   溶性のモノオレフィン性モノマー（ｂ′）若しくはその
   混合物又は前記水不溶性のモノマーの混合物からなる水
   不溶性マクロマー膨張ヒドロゲル（Ａ）約３０〜約９０
   重量％と分子量約４００〜約８０００でありかつ次式（
   I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） 〔式中、Ｒ＾１は分子量約２００〜約８０００でありか
   つエーテル結合を有するポリプロピレンオキシド又はポ
   リテトラメチレンオキシドグリコール残基であるポリ縮
   合物であり、Ｒ＾２は水素原子、メチル基又は−ＣＨ＿
   ２ＣＯＯＲ＾４（式中、Ｒ＾４は水素原子又は炭素原子
   数１０以下のアルキル基である。）であり、Ｒ＾３は水
   素原子又は−ＣＯＯＲ＾４であり、ただしＲ＾２及びＲ
   ＾３の少なくとも一方は水素原子であり、Ｘは酸素原子
   、−ＣＯＯ−又はＣＯＮＲ＾５（式中、Ｒ＾５は水素原
   子又は炭素原子数５以下のアルキル基である。）であり
   、Ｙは直接結合又は−Ｒ＾５−Ｚ＾１−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ
   ＾７−ＮＨ−ＣＯ−Ｚ＾２−基（式中、Ｒ＾６はＸに結
   合しかつ炭素原子数７以下の分岐又は直鎖のアルキレン
   基を表わ す。）であり、Ｚ＾１及びＺ＾２は酸素原子又はＮＲ＾
   ５であり、Ｒ＾７は脂環式も含めて脂肪族又は芳香族の
   ジイソシアネートであり、ただし、Ｘが酸素原子である
   場合は、Ｙは直接結合とは異なり、更にＲ＾２及びＲ＾
   ３は水素原子である。〕 を有する末端ジオレフィン性疎水性マクロマーの前記ヒ
   ドロゲル（Ｂ）約７０〜約１０重量％との架橋共重合生
   成物とからなる水不溶性マクロマー膨張ヒドロゲル（ｂ
   ）内に分散された有機溶媒可溶性活性剤（ａ）を含有す
   るコントロールされた徐放性組成物の製造方法であって
   、 前記モノマー（Ａ）と前記モノマー（Ｂ）とを遊離基開
   始剤の存在下において約２０〜約１５０℃の反応温度で
   実質的に不活性な希釈剤の存在下又は不存在下でかつ次
   式（II） Ｒ′（−Ｒ″−Ｏ−）＿ｎＲ″′（II） 〔式中、Ｒ′は水酸基、炭素原子数８以下のアルコキシ
   基又は炭素原子数８以下のアルカノイルオキシ基であり
   、Ｒ″は炭素原子数２〜６の直鎖又は分岐アルキレン基
   であり、Ｒ″′は水素原子、炭素原子数１８以下のアル
   キル基又は炭素原子数１８以下のアルカノイル基であり
   、ｎは１〜約１００の整数（ただし、ｎが１又はＲ″が
   エチレンである場合、Ｒ″′は炭素原子数２〜１８のア
   ルキル基、炭素原子数３〜１８のアルカノイル基又はこ
   れらの混合物である。）である。〕で示されるマクロマ
   ー（Ｂ）可溶性の化合物の有効マクロマー（Ｂ）膨張量
   の存在下で共重合させて前記ヒドロゲルを形成し、前記
   ヒドロゲルに前記活性剤（ａ）を負荷させるそれぞれの
   工程からなることを特徴とする方法。 ２、（Ａ）及び（Ｂ）の前記共重合に先立つか又は共重
   合中に前記活性剤を前記モノマー（Ａ）及び前記モノマ
   ー（Ｂ）に添加することにより前記活性剤を前記ヒドロ
   ゲルに混和する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、（Ａ）及び（Ｂ）の前記共重合に続いて前記活性剤
   を含む有機溶媒媒体から前記活性剤を拡散により前記ヒ
   ドロゲルに混和させる特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 ４、前記活性剤が薬学的に、殺虫剤的に又は除草剤的に
   有効な試剤である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、前記活性剤が薬学的に、殺虫剤的に又は除草剤的に
   有効な試剤である特許請求の範囲第３項記載の方法。 ６、前記活性剤が薬学的に有効な試剤である特許請求の
   範囲第４項記載の方法。 ７、前記活性剤が薬学的に有効な試剤である特許請求の
   範囲第５項記載の方法。 ８、Ｒ′が水酸基又は炭素原子数３以下のアルカノイル
   オキシであり、Ｒ″が炭素原子数２〜４のアルキレンで
   あり、ｎが１であり、かつＲ″′が炭素原子数３〜６の
   アルキルである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９、式IIで示される化合物がエチレングリコールモノブ
   チルエーテルである特許請求の範囲第１項記載の方法。 １０、式IIで示される化合物が次式III ＨＯ（−Ｒ″−Ｏ−）＿ｎＨ　（III） 〔式中、ｎは約８〜約８０の平均値を有しかつＲ″は炭
   素原子数３〜４のアルキレンである。〕で示される特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 １１、ｎが約２５〜８０の平均値を有しかつＲ″がイソ
   プロピレンである特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １２、ｎが約８〜４０の平均値を有しかつＲ″がテトラ
   メチレンである特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １３、前記水溶性モノオレフィン性モノマーがメタクリ
   ル酸２−ヒドロキシエチルである特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 １４、前記マクロマーがイソホロンジイソシアネートで
   エンドキャップした分子量約６００〜約４０００のポリ
   テトラメチレンオキシドグリコールであり、かつ前記グ
   リコール１モル当り、２モルのアクリル酸ヒドロキシア
   ルキル又はメタクリル酸ヒドロキシアルキル（アルキル
   基は炭素数２〜４である。）と反応させる特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 １５、前記水溶性モノオレフィン性モノマーがメタクリ
   ル酸２−ヒドロキシエチルである特許請求の範囲第１４
   項記載の方法。 １６、特許請求の範囲第１項記載の方法によって製造さ
   れる組成物。 １７、特許請求の範囲第３項記載の方法によって製造さ
   れる組成物。 １８、特許請求の範囲第５項記載の方法によって製造さ
   れる組成物。 １９、特許請求の範囲第６項記載の方法によって製造さ
   れる組成物。 ２０、特許請求の範囲第７項記載の方法によって製造さ
   れる組成物。 ２１、特許請求の範囲第９項記載の方法によって製造さ
   れる組成物。 ２２、特許請求の範囲第１１項記載の方法によって製造
   される組成物。 ２３、特許請求の範囲第１２項記載の方法によって製造
   される組成物。 ２４、活性剤がジクロフェナックナトリウムである特許
   請求の範囲第１８項記載の組成物。 ２５、活性剤がカルバムアゼピンである特許請求の範囲
   第１８項記載の組成物。 ２６、薬学的に有効な活性剤の有効量を患者の必要に応
   じて経口投与方法において用いるための特許請求の範囲
   第２０項記載の組成物。 ２７、薬学的に有効な試剤がジクロフェナックナトリウ
   ムである薬学的に有効な活性剤を患者の必要に応じて患
   者に経口投与する方法において用いるための特許請求の
   範囲第２０項記載の組成物。 ２８、薬学的に有効な試剤がカルバムアゼピンである薬
   学的に有効な活性剤の有効量を患者の必要に応じて患者
   に経口投与する特許請求の範囲第２０項記載の組成物。