JPH0259520A - 偏頭痛の治療のための（ｓ）‐エモパミル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、偏頭痛の予防的又は急性治療のための（Ｓ）
−エモパミルの使用に関する。

ＥＰ−○５１４７７０７には、２−インプロピル−５−
（メチルフェネチルアミノ）−２−フェニル−バレロニ
トリル（以下エモハミルトｉｌｌ；）及びそのエナンチ
オマー、並びに疾患の治療特に大脳の酸素不足状態にお
けるその使用が記載されている。

ベラパミルはカルシウム拮抗作用のほかにセロトニン拮
抗作用を有するが、この作用は既知のセロトニン拮抗剤
に比べて弱いことが知られている（　Ｊ、　Ｅ、　Ｔａ
ｙｌｏｒ及びＦ、Ｖ、ＤｅＦｅｕｄｉｓ、　Ｅｕｒ。

Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１０６．２１５〜２１６　、
（１９８５）、）。

さらにセロトニンが偏頭痛の病因においてきわめて重要
であることも知られているＣＤ、Ｓ。

Ｈｏｕｓｔｏｎ及びＰ、　Ｍ、　Ｖａｎ、ｈｏｕｔもｅ
　、　Ｄｒｕｇｓ　３１．１４９〜１６３　（１９８６
）　；Ｃｒ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　、　Ａｎｎ、　Ｒｅｐ
、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ　２２　、４１〜５０　（１９８７）　）。カ
ルシウム−及びセロトニン拮抗作用は偏頭痛において、
増強（相乗）効果を生じさせないとしても相加効果を生
じさせると考えられる。

臨床的研究によると、カルシウム拮抗剤であるベラパミ
ルの予防的使用は、典型的な及び非定型性の偏頭痛並び
にクラスター頭痛の有効な治療法であることが示されて
いる〔Ｄ、　Ａ。

Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ　、　Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　Ｔｏｄａ
ｙ　２４＋　１５３〜１４２（１９８８）　；　Ｋ、Ｊ
、　Ｔｉｅｔｚｅら、　Ｄｒｕｇｓ　６２　ｒ　５３１
〜５３Ｂ（１９８７））。

しかし最適の治療効果は、１か月の治療期間後に初めて
達成された（　Ｇ、　Ｄ、　Ｓｏｌｏｍｏｎら、　ＪＡ
ＭＡ２５０．２５００〜２５０２（１９８３）　；　Ｈ
，Ｃ）、Ｍａｒｋｌｅｙら、　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ３４
．９７３〜９７６　（１９８４）　）。

これは多分、ベラパミルの急性脳利用性が低いこと及び
／又はセロトニン拮抗作用があまり顕著でないことに帰
することができ、る。

本発明者らは、（Ｓ）−エモパミル及びその生理学的に
容認される塩が既知のセロトニン拮抗剤の作用に達し、
そして比較化合物であるベラパミルよりも数倍優れた抗
セロトニン作用を有することを見出した。さらに脳取込
み指数（ｂｒａｉｎ　ｕｐｔａｋｅ　１ｎｄｅｘ　、　
ＢＵＩ　）により、ベラパミル誘導体である（Ｓ）−二
モパミルは、血液−脳一関門をベラパミルよりも迅速に
かつ本質的に多量に通過することが示された。

（ｓｌ−エモパミルの優れたセロトニン拮抗作用は、例
えばを髄破壊ラットにおいてセロトニンにより誘発され
る血圧上昇を、静脈内投与において抑制することによっ
て示すことができる。

アモバルピタール麻酔（１２０ｍｙ／ｋｙ体重ｉｐ）し
た体重２００〜２８０ｇの雄性スプラーギュダウレイー
ラットの頚動脈及び顆靜脈・にカニユーレを挿入し、迷
走神経及び交感神経の両側を分離し、動物を呼吸ポンプ
に接続する。を髄破壊は髄腔に棒を通すことにより行わ
れる。未処置の対照動物にセロトニンｏ、　０２１５　
ｖｒｙＡｙを静脈注射すると、平均動脈圧は５６±６ｒ
ｔａｎＨｇから８０±１．２ｆｆｆｆＨｇに上昇する（
　ｎ＝９５　）ｏ物質の作用の基準は、セロトニンによ
り誘発される血圧上昇（δ＋＋ｏｎＨｇ　）の相対的抑
制（δ％）である。

評価は対数用量（ｍ９／ｋｙ　）とセロトニンによる血
圧上昇の相対的抑制（δ％〜）との間の直線回帰（ｙ＝
ａ＋ｂｘ）分析により定量的に行われる。

比較のため、セロトニンによる血圧上昇を５０％だけ抑
制する用量をＥＤ　５０％として計算した。

下記の結果が得られた。

ＥＤ５０％ ベラパミル　　　　　０．３６　ｍり／ｋｇ（Ｓ）−エ
モパミル’　０．０２　ｍ９／ｋＰこの結果は、（Ｓ）
−エモパミルがを髄破壊ラットにおいて静脈内投与のの
ち、ベラパミルよりも１８倍強いセロトニン拮抗作用を
有することを示す。

経口投与において（３１−エモパミルは、セロトニン拮
抗作用が比較化合物、のベラパミルよりも４．６倍優れ
ている。

ベラパミルと比較して（Ｓ）−エモパミルの良好な大脳
利用性（ＢＵＩ値）は、麻酔ラットの総頚動脈に注射す
ることにより、層系細血管を１回通過後に測定された〔
方法：　Ｗ、Ｈ３Ｏ１ｄｅｎｄｏｒｆ　。

Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　２４　＊　３７２〜３
７６、（１９７０）］。

（１４Ｃ：）−標識試験物質を、内部標準としての〔３
Ｈ〕−標識水と一緒に、ＨＥＰＥＳ−緩衝リンゲ下記の
ＢＵＩ値が得られた。

ベラパミル　　　　４０．６％ （Ｓ）−エモパミル　　１１０％ （Ｓ）−エモパミルは、その顕著なセロトニン拮抗作用
及びその高い脳利用性により、すべての種類の原発性頭
痛特に典型的な及び非定型性の偏頭痛、クラスター頭痛
及びその混合型の予防及びその発作の治療に特に適して
いる。

（ｓｌ−エモバミルは、常法により経口的、非経口的（
静脈内、筋肉内、皮下）又は直腸内に投与することがで
きる。

生理的に容認される酸としては、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、燐酸、酢酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、ク
エン酸及びフマル酸があげられる。

投与量は、患者の年令、状態及び体重並びに投与法に依
存する。一般に１日当りの有効物質用量は、経口及び直
腸内投与では約１〜５０ｍ９／　ｋｙ体重、非経口投与
では約ｏ、　１〜５　ｍ９　／　ｋｙ体重である。

（Ｓ）　−−ｒ−モハミルは通常のガレーヌス投与形テ
固体又は液体、例えば錠剤、フィルム錠、糖衣錠、カプ
セル、散剤、顆粒、懸濁液又は溶液として使用できる。

これらは常法により製造される。有効物質は通常のガレ
ーヌス助剤例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩
壊剤、流動調整剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、
半割基材、溶剤、遅延剤及び／又は抗酸化剤を用いて加
工することができる（　Ｈ，５ｕｃｋｅｒら。

Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｉｅ　、　Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ’。

Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　、　１９７８参照）。こうして得
られた適用形は有効物質を１〜９９重量％の量で含有す
る。

実施例１ 錠剤圧縮機において常法によ 剤を製造する。

０ｍ９ １２０　　ｍ９ １ｇ、５ｍ９ ４５　η ２．２５ｍ９ 乳糖 アエロジ造超顕微鏡的に微細分 散した化学的に純粋な珪酸） ゼラチン とうもろこし殿粉 （ｓ）−エモバミル塩酸塩 り下記組成の錠 ６．７５ｍ９　　　ばれいしょ殿粉（６％糊として）実
施例２ 常法により下記組成の糖衣錠を製造する。

２０ｍ９　　　（Ｓ）−エモパミル塩酸塩６０ｍ’）　
　　心物質 ６０　ｍ９　　糖衣物質 心物質はとうもろこし殿粉９部、乳糖６部及０、フイユ
ヨー７９■７い。４（６０：４０の、・＝２いピロリド
ン−酢酸ビニル共重合体、Ｐｈａｒｌ’ｎ。

工Ｈｄ　。

１９６２．５８６参照）１部から成る。糖衣物質は、蔗
糖５部、とうもろこし殿粉２部、炭酸カ実施例６ （Ｓ）−エモバミル塩酸塩１０ｇを、水５０００ｍｅ　
Ｋ　ＮａＣ１を添加して？容解し、０．　Ｉ　Ｎ　　Ｎ
ａＯＨによりｐＨ６，０にすると、血液等張液が生成す
る。

二の溶液を５　ｍｅずつアンプルに充填して滅菌すＯ 実施例４ 常法により下記組成の半割を製造する。

１ｏ　ｏ　ｍ９（ｓ）　−エモパミル塩酸塩、■ ４０ｍ９　アエロノル １９００　ｍ９　　硬化油 出願人　　クノル・アクチェンゲゼルシャフト代理人　
弁理士　高　　橋　　淳　−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （Ｓ）−エモパミル及びその生理的に容認される塩を有
   効成分として含有する偏頭痛治療剤。