JPH0242066A - ５―アミノヘキサヒドロピリミジン化合物のシクロデキストリン複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヘキセチジンのような５−アミノヘキサヒド
ロピリミジン化合物のシクロテキストリン複合体、及び
このようなシクロデキストリン複合体含有の抗細菌口腔
用組成物（＝関する。

ヘキセチジンのよりな５−アミノヘキサヒドロピリミジ
ン化合物は、それらの抗細菌活性の技術分野Ｃ二おいて
よく知られ、歯垢及び口腔中の細菌による一食形成を対
処するための水性基剤口腔用組成物に使用されている。

ヘキセチジンは、５−アミノ−１，３−ビス（２−エチ
ルヘキシルツー５−メチル−ヘキサヒドロピリミジンと
しても知られており、エタノールには溶解するが、水に
は事実上不溶である。

従って、ヘキセチジンを含有する口腔衛生製品Ｃ二おい
ては、最終製品（二存在できるヘキセチジンの盆を決定
する（二際し溶解性を十分考慮すべきである。有効量の
ヘキセチジンを含有する組成物を製造する際、通常ヘキ
セチジンを溶解するためにエタノールを加える必要があ
る。このことは、製品シーエタノールが最小または実質
的に無いことが望ましい場合があるので、不都合である
。例えば通常の環境下では、ヘキセチジン約０．１重量
鳴を含有する組成物はまた、エタノールを約９５％も含
有する。このようなエタノール童は、消費者に不快な焼
けるようなひりひりとした感じをもたらす。

ヘキセチジンはまた、反復して使用すると歯を汚染する
こと及び苦味を有するという不都合な点がある。

従って、ヘキセチジンの水溶解性を増大することは、水
性基剤抗細菌組成物に、より容易（：配合でき、使用者
により大きな許容性をしめすので、商業的に好都合であ
る。また、ヘキセチジンの生物学的利用能が増大すれば
、より多量のへキセテジ／と同様の結果を生ずるために
、より少ないヘキセチジンしか必要としないので、好都
合である。別の言い方をすれば、ある量のヘキセチジン
の生物学的利用能が増大すれば、好都合である。生物学
的利用能な増大すること（二より、最終製品は、同時に
治療上の利点を減少することなくより少ないヘキセチジ
ンを含有する。本発明は、前記した１つもしくはそれ以
上の望ましい利点を有する５−アミンヘキサヒドロピリ
ミジン化合物、特：ニヘキセチジンのシクロデキストリ
ン複合体を提供する。

シクロデキストリンは、種々の化合物に対し包接複合体
を形成することが長く知られている。

シクロデキストリン分子は、円虫の片面に位置する２級
ヒドロキシ基全て及び、円墳の反対面：：位置する１級
ヒドロキシ基全てを有する、円墳様形状で配列された複
数のグルコビラノース単位を包含する。α−１β−１及
びγ−シクロデキストリンは、円ｆｊ１殻内（：それぞ
れ６．７及び８の環状グルコビラノース単位を包含する
。内部の空洞の「ライニング」は、水素とグル；シルの
架橋酸素原子によって形成されており、従って表面は僅
か：二非極性である。

シクロデキストリン空洞：二合致する分子の寸法を有し
、水より親水性の低い分子、すなわち分子の官能基は、
水の存在下でシクロデキストリン空洞に包接されうる。

水溶液中で、僅か（二非極性のシクロデキストリン空洞
は、エネルギー的に好ましくない（極性−非極性相互作
用）水分子で占有されており、それゆえ、水より極性の
小さい適当な「ゲスト分子」（二よって容易（二Ｒ換さ
れる。

はとんど全てのシクロデキストリンの工業的応用は、複
合化を包含し、熱、光、酸素、及び揮発性成分の損失か
ら防御するため、フレーバー、香料、薬品及び農薬の複
合化を含有している。

これまでヘキセチジンのような５−アミノヘキサヒドロ
ピリミジン化合物は、シクロデキストリンで複合化され
たことがなかった。

本発明は、室温で少なくとも化学量論的憧のシクロデキ
ストリンを脱イオン水（；溶解し、それにヘキセチジン
を添力口することにより形成される５−アミノヘキサヒ
ドロピリミジン化合物、特にヘキセチジンのシクロデキ
ストリン複合体を提供する。好ましくは、モル過剰のシ
クロデキストリンが使用され、好ましくは、ヘキセチジ
ンは高められた温度でシクロデキストリン（；添加され
る。ヘキセチジンーシクロデキストリン複合体は、形成
された沈殿を濾過することにより、または複合体を含有
する溶液を冷却、凍結及び凍結乾燥すること（二より分
離される。β−シクロデキストリン複合体の形成は、即
分析により確認された。

シクロデキストリン複合体は、相当するヘキセチジンの
水溶性を、約０から約０．１％ｗ／ｖまで増大させる働
きを有するため、ヘキセチジンをより容易に水性基剤組
成物に配合させることができる。また複合体は、ヘキセ
チジンの生物学的利用能を増大する働きを有する。

本発明は、また、これらの複合体を含有する水性基剤抗
細菌口腔用製剤で、フレーバー、着色剤、甘味剤、フッ
化物及び研磨剤を含有していてもよい口腔用製剤を提供
する。

本発明に使用する好ましい５−アミノヘキサヒドロピリ
ミジン化合物はヘキセチジンを含有し、及びその塩を含
有してもよい。例えば、米国特許４．１４１．９６８は
、置換された安息香酸、特（ニテレフタル酸及び４−ス
ルファモイル安息香酸（＝よるヘキセチジン塩を開示し
ている。なお、その記載は参考のため本明細薔Ｃ二組み
込まれる。

安息査酸壌上の置換基の数は、１個または２個であって
よい。置換基は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−８
０３Ｈ及びＳＯ２ＮＨ２よりなる群から選択されてよい
。ｆ　ｔ１！　＆　２＞Ｅ、−ＣＯＯＨまたは−ＯＨで
あ°る場合、それは、＜う位である。２つの置換基があ
る場合、これらは互いに異なる。好ましくは、１つの置
換基はパラ位にある。例えば、 １．３−ヒス（β−エチルヘキシル）−５−アミノ−５
−メチルへキサヒドロピリミジンテレフタレート、 １．３−ビス（β−エチルヘキシル）−５−アミノ−５
−メチルへキサヒドロピリミジン−４−スルファモイル
ベンゾエート、 １．３−ヒス（β−エチルヘキシル）−５−７ミノー５
−メチルへキサヒドロピリミジン−４−ヒドロキシベン
ゾエート、 １、ｓ−ヒス（β−エチルヘキシル）−５−７ミノー５
−メチルへキサヒドロピリミジン−２−７ミノベンゾエ
ート、 １．５−ヒス（β−エチルヘキシル）−５−アミノ−５
−メチルへキサヒドロピリミジン−４−アミノベンゾエ
ート、 １、ｓ−ヒス（β−エチルヘキシル）−５−７ミノー５
−メチルへキサヒドロピリミジン−４−アミノサリチレ
ート、及び １．３−ヒス（β−エチルヘキシル）−５−７ミノー５
−メチルへキサヒドロピリミジン−５−スルホサリチレ
ート が挙げられる。

本発ｑ＋二よれば、シクロデキストリンは、円環殻内に
それぞれ６．７及び８の環状グルコビラノース単位を包
含するα−１β−１及びｒ−７グロデキストリンを包含
する。形成する複合体の有用性及び有効性のため、β−
７グロデキストリンが好ましい。また、そのシクロデキ
ストリンーヘキセチジン複合体がヘキセチジン０．１％
Ｗ／Ｖの溶ｇｔ生ずることができるので、β−シクロデ
キストリンが好ましい。また、その複合体がエタノール
または界面活性剤を用いることなしに水溶液に溶解でき
るので、β−シクロデキストリン複合体が好ましい。

本発明によれば、シクロデキストリン複合体は、最初に
脱イオン水（ニジクロデキストリンを溶解することによ
り形成される。次に、ヘキセチジン化合物が室温（約２
５℃）で混合しながら複合体が形成されるまで添加され
る。一般に、シクロデキストリンはヘキセチジン化合物
に関し、少なくとも化学量論的敏、好ましくはモル過剰
、より好ましくは約０．２５〜約０．７５モル過剰、最
も好ましくは約０．５モル過剰、存在しなければならな
い。通常シクロデキストリンのヘキセチジン化合物に対
する比率は、約１：１〜約１．５：１の範囲内である。

複合体形成は室温で起こるが、形成の速度は比較的遅く
、従って複合体形成の速度を上げるためシクロデキスト
リン溶液の温度を高め、それからヘキセチジン化合物を
添刀口することが好ましい。シクロデキストリン溶液は
、複合体形成が合理的な速度で進行することを可能（＝
するが、シクロデキストリン、ヘキセチジン化合物、ま
たは形成された複合体に悪影響を与えないような、いず
れかの適当な温度に加熱できる。−般に、シクロデキス
トリン溶液は約５０°〜約８０℃、好ましくは約６５°
〜約８０℃、最も好ましくは約７０℃の温度で加熱する
。

次に、混合物を室温まで冷却する。複合体は沈殿として
存在するか、または溶液に残る。沈殿した複合体を濾過
（二より分離し、溶液に残った複合体を凍結し、次１：
凍結乾燥により固体として分離する。好都合な場合は、
複合体を分離せずに形成されたままで使用してよい。

β−複合体の形成の証拠は、ＮＭＲ、ＵＶ及び複合体の
増大した水溶性により示された。ｒ−複合体の形成の証
拠は石及び増大した水溶性により示された。

シクロデキストリンとの複合（二より、ヘキセチジンは
増大した溶解性を示すことがわかった。

例えば、ヘキセチジンは、実質的Ｃ二本に不溶である。

β−シクロデキストリンで複合した場合、溶解性は、い
かなるアルコールまたはいかなる界面活性剤も添加する
ことなく、水約１０−に対してヘキセチジン約１０ｊ１
ｇ（複合体約４６諺２に含有された）に増大する。これ
は溶解性において、約０から約０．１％ψの増大に相当
する。

γ−シクロデキストリンで複合する場合、ヘキセチジン
は、水約１０ＦＮｔ及びエタノール約０．４−の混合物
Ｃ二対し約１０１ｇ（複合体約４１３ｒｙに富有された
）の溶解性を有する。即ち、エタノール約６．８％ｖ／
ｖ溶液は、界面活性剤を使用することなくヘキセチジン
約０．０９６％Ｗ／Ｖ溶液を形成する。これは、ヘキセ
チジン約０．１％ｗ／ｖ溶液を生成するためＣニエタノ
ール約９５％ｖ／ｖ及び界面活性剤（例えはｆｆＥＥＮ
　８０　）約０．７％≠の溶液を必要としていた既存の
組成物に匹敵する。

同様に、γ−ンクロデキストリンで複合する場合、ヘキ
セチジンは、水約１５−及びアルコール約０．４　ｔｎ
ｔの混合物に対し、約１０冨ｇ（複合体約４８叩に含有
された）の溶解性を有する。

即ち、エタノール約２．６％ｖ／ｖ溶液は界面活性剤無
添刀口でヘキセチジン約０．０６５％ｖｒ／ｖを形成す
る。

従って、ヘキセチジンのβ−シクロデキストリン複合体
は、（エタノール及び界面活性剤が存在せずに）ヘキセ
チジン約０．１％ｗ／ｖ水溶液を形成し、ｒ−シクロデ
キストリン複合体は、界面活性剤を必要とせず実負上既
知の組成物より少ないエタノールを使用して、ヘキセチ
ジン約０．０７％または約０．１％η〜水溶液を形成す
る。

この増大した溶解性は、複合体形成のさらに別の証拠で
ある。

また、ヘキセチジン化合物のシクロデキストリン複合体
は、その生物学的利用能も増大することがわかった。ヘ
キセチジン及びそのシクロテキストリン複合体の生物学
的利用能試験（＝おいて、複合体としてのヘキセチジン
０．１％η〜水溶液は、ヘキセチジン単独の０．１８５
％ｗ／ｖ溶液と等しい抗微生物活性を示した。

本発明のシクロデキストリン複合体は、マウスウォッシ
ュ　スプレー　リンス、練＋）歯Ｍき、画用クリームま
たは歯磨き粉のような水性または水性アルコール基剤の
口腔用製剤（−容易に配合できろ。

複合体は、口腔用製剤中に望ましい量のヘキセチジン化
合物を供給するのに十分な量で存在する。これらの量は
、特（；実験をすることなく、当業者（二より容易に決
定される。一般（＝、マウスウォッシュ（またはリンス
）はヘキセチジン約０．０２５％〜約０．１％η〜、好
ましくは約０．１％ｗ／ｖ　ｆ含有し、スプレーはヘキ
セチジン約０．０５％〜約０．３％ｗ／ｖ　、好ましく
は約０．２％ｗ／ｖ乞官有する。当業者は、磨歯剤に存
在できるヘキセチジン化合物の最大量は、使用する水性
担体（二対する化合物の溶解性（−関係すると理解され
たい。一般に、磨歯剤（例えば、練り歯磨き、歯用クリ
ーム、ゲル剤または歯磨き粉）は、ヘキセチジン約０．
１〜約１％ψ、好ましくは約０、５％ψを含有する。

ヘキセチジンのβ−複合体は、アルコール（エタノール
）及び界面活性剤を使用せずに水溶液に可溶である。ヘ
キセチジンのγ−複合体は、界面活性剤を使用せず（二
、既知の組成物より少ない量のアルコールを含む水溶液
に可溶である。

水溶液（＝望ましい童のｒ−複合体を溶解するため；二
十分な量のアルコールが使用される。例えば、一般にヘ
キセチジン約０．０６％Ｗ／Ｖ〜約０．１％ｗ／ｖを含
有する水溶液を生成するために、エタノール約５％ｖ／
ｖ、好ましくは約２％〜約４１ｐ、最も好ましくは約２
，５％〜約４％ｖ／ｖが使用される。

しかしながら所望の場合は、既知の典凰的な賦形剤を使
用しても良い。このような製剤において、担体は典型的
には水−アルコール混合物である。一般に、アルコール
に対する余水の比率は、重量で約１：１〜約２０　：　
１　、好ましくは約６＝１〜約２０＝１、最も好ましく
は約３＝１〜約１０：１の範囲である。マウスウォッシ
ュ製剤中の水−アルコール混合物の総社は、典温的には
組成物の約４５重濾鴨〜約８２．５重攬鴨である。

このようなマウスウォッシュ製剤の…は一般的に約４〜
約９、好ましくは約５〜約７である。

−が４より低すと口腔を刺激し、田が９より高いと不快
な口中感（−なってし、まっ。

口腔液体展剤はまた製剤の約５重ｉ！：％までの豫の界
面活性剤、および、約２重憧鳴までの童のフッ素供与化
合物も含有できる。

界面活性剤は口腔全体（：製剤を完全に分散させる働き
を有する有機性物質である。有機性界面活性？（質は、
陰イオン系、非イオン系、両性、または１場イオン系で
あることができる。適当な陰イオン系界面活性剤は、高
級脂肪酸モノグリセリドモノスルフェートの水溶性の塩
、例えば水添ココナツ油脂肪酸の１硫醗モノグリセリド
のナトリウム塩；硫酸高級アルキル、例えばラウリル硫
酸ナトリウム；アルキルアリールスルホネート、例えば
ドデシルベンセンスルホン酸ナトリウム；高級アルキル
スルホンアセテート：１，２−ジヒドロキシプロパンス
ルホネートノ高級脂肪酸エステル；および脂肪酸、アル
キルまたはアシル基の部分に炭素原子１２〜１６個を有
するもののような、低級脂肪族アミノカルボン酸の実質
的に飽和した高級脂肪族アシルアミドである。最後に挙
げたアミドの例はＮ−ラウロイルサルコシンおよびＮ−
ラウロイル、Ｎ−ミリスチルまたはＮ−バルミトイルサ
ルコシンのナトリウム、カリウムおよびエタノールアミ
ド塩である。

使用する非イオン系界面活性剤はポリ（オキシエチレン
）−ポリ（オキシプロピレン）ブロック共重合体である
。このような共重合体は市場ではボロキサマーとして知
られており、櫨々のエチレンオキシドとプロピレンオキ
シド含有ｉＹ有した広範囲の構造および分子量で製造さ
れている。本発明の非イオン系ボロキサマーは非毒性で
直接食品添加物として許容されるようなものである。こ
れらは水系で安定で容易１；分散し、口腔用製剤のため
の種々の製剤化成分と相溶性である。これらの界面活性
剤はＨＬＢ　（親水性−親油性バランス）が約１０〜６
０好ましくは約１０〜２５でなければならない。

即ち、本発明に用いる非イオン系界面活性剤は下記のボ
ロキサマーを包含する ＩＣｌ３　　　　１８８　　　　２８４１８５　　　　
２３５　　　　５５Ｂ 一般的にこれらの重合体は液体口腔用製剤の総体積の０
．２〜２Ｍｔ％（％ｗ／ｖ　）好ましくは０．５〜１％
ｗ／ｖを構成する。特に好ましいボロキサマーはボロキ
サマー４０７であり、これは約２２のＨＬＢ　１ｆ！０
：有している。このような重合体はプルロニック（Ｐｌ
ｕｒｏｎｉｃ）　Ｆ−１２７（ＢＡＳＦ−ＷＹＡＮＤＯ
ＴＴＥ）の商品名で市販されている。

本発明に有用な別の種類の非イオン系界面活性剤はエト
キシル化水添ひまし油である。このような界面活性剤は
ひまし油を水添しこのようにして得られた生成物を約１
０〜２００モルのエチレングリコールで処理することに
より調製する。

これらは「化粧品、トイレタリーおよび香料開運材料（
ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ、　Ｔｏｉｌｓｔｒｉｅｓ　ａｎｄ
　ＦｒａｇｒａｎｃｅＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　）Ｊ第
６版によればＰＥＧ　（数値）水添ひまし油と記載され
ており、ＰＥＣ）の後に付く数値はエトキシル化の程度
、即ち、７）Ｑえたエチレンオキシドのモル数を示して
いる。適当なＰＥ（）水添ひまし油は、ＰＥＧ　１６．
２０．２５．６０．４０．５０．６０．８０．１００お
よび２００を包含する。

エトキシル化水添ひまし油は上記したポリ（オキシエチ
レン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロック共重合体と
同様の濃度で使用する。

他の適当な非イオン系界面活性剤は脂肪酸のンルビタン
エステルとエチレンオキシド２０〜６０モルの縮合物（
即ち「ツイーン（Ｔｗｅｅｎｓ）　Ｊ米国ＩＣＩの商品
名）および第４イミダゾール誘導体のような両性活性剤
を包含する。

その他の適当な非イオン系界面活性剤は炭素原子１０〜
２０個を含むα−オレフィンオキ７ド、炭素原子２〜１
０個および水酸基２〜６個を有する多重画アルコールお
よびエチレンオキシドまたはエチレンオキシドとプロピ
レンオキシドの混合物の縮合生成物である。得られる界
面活性剤は、４００〜約１６００の範囲の分子量を有し
、エチレンオキシド４０〜８０重量％を含有し、α−オ
レフィンオキシドの多価アルコールに対するモル比が約
１＝１〜約１：３であるような重合体である。

適轟な陽イオン系界面活性剤はセチルピリジニウムクロ
リドのような正電荷を有する分子である。

フッ素供給化合物を本発明の口腔用製剤中に存在させて
よい。これらの化合物は僅か（二本溶性があるか、また
は十分（二本溶性のあるものであってよく、水中でフッ
素イオンまたはフッ素含有イオンを放出する能力を有す
ることが特徴である。典型的なフッ素供給化合物は可溶
性のアルカリ金属、アルカリ土類金属、および重金属の
塩、例えばフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化
アンモニウム、フッ化第１銅、フッ化亜鉛、フッ化第２
すす、フッ化第１すす、フッ化バリウム、フッ化珪酸ナ
トリウム、フッ化珪酸アンモニウム、フッ化ジルコン酸
ナトリウム、１フツ化リン酸ナトリウム、１フツ化リン
酸または２７〕化リン酸アルミニウム、およびフッ化ビ
ロリン酸ナトリウムカルシウムのような無機フッ化物塩
である。

アルカリ金属、すすのフッ化物、および１フツ化リン酸
塩、例えばフッ化ナトリウムおよびフッ化第１すず、１
フツ化リン酸ナトリウムおよびこれらの混合物が好まし
い。

マウスウォッシュのような口腔用液体製剤では、フッ素
供給化合物は一般的に製剤Ｘｔの約ｏ、１ｓ、ｉｔ％ま
で、好ましくは約０．００１〜約０．１ｉｔ％、最も好
ましくは約０．０［］１〜約０．０５ＪＩ量うのフッ素
を放出するのに十分な量で存在する。

口腔用製剤はまた付加的なフレーバーおよび着色剤を含
有してもよい。

副次的な甘味料を使用する場合、本発明は当業者の知る
甘味料を意図しており、天然および人工の甘味料の両方
を包含する。従って、付加的な甘味料は、ヘキセチジン
化合物を不活性化しない限り、以下の限定されない例よ
り少量使用してよい。

甘味剤（甘味料）は、水溶性甘味剤、水溶性人工甘味料
、天然水溶性甘味料から誘導された水溶性甘味剤、ジペ
プチド系甘味料および蛋白質系甘味料およびこれらの混
合物を包含する広範囲の物質から選択してよい。特定の
甘味料に限定しないが、代表例は下記のものを包含する
。

Ａ、水溶性甘味剤例えば単糖類、二種類および予備類例
えばキシ０−ス、リボース、グルコース（テキストロー
ス）、マンノース、ガラクトース、フラクトース（レブ
ロース）、スクロース１ｍ）、マルトース、転化掘（ス
クロースから誘導したフラクトースとグルコースの混合
物）、部分加水分解殿粉、コーンシロップ固体、ジヒド
ロカルコン、モネリン、ステビオサイド、グリチルリチ
ン： Ｂ、水溶性人工甘味料例えば可溶性サッカリン塩即ちナ
トリウムまたはカルシウムのサッカリン塩、シクラメー
ト塩、６，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，６−オ
キサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのナトリ
ウム、アンモニウムまたはカルシウム塩、６，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−１，２，５−オキサチアジン−４−
オン−２，２−ジオキシドのカリウム塩（アセスルフニ
ーム−Ｋ）、サッカリンの遊離酸形態等。

Ｃ，ジペプチド系甘味料、例えば、Ｌ−アスパラギン酸
誘導体甘味料、例えばＬ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル（アスパルテーム）および米国
特許第３，４９２，１３１号に記載の物質、Ｌ−α−ア
スパルチル−Ｎ−（２，２，４，４−テトラメチル−６
−チエタニル）−Ｄ−アラニンアミド水和物、Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フェニルグリセリンおよｏ＝Ｌ−ｙスパ
ルチルーＬ　−２，５−’）ヒドロフェニルクリシンの
メチルエステル、Ｌ−７スパルチルー２．５−ジヒドロ
−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−アスノぞルチル−Ｌ　−
（１−シクロヘキセン）−７？二ン等： Ｄ、天然水溶性甘味料から誘導した水溶性甘味料、Ｊ２
１Ｊち、通常の砂糖（スクロース）の塩素化誘導体、例
えば製品名スクラロースとして知られているもの、等；
および Ｅ、　　Ｔｈａｕｍａｔｏｃｃｏｕｓ　ｄａｎｉｅｌｌ
ｉ　（タウマチン！および■）のような、蛋白質系甘味
料。

−収約に、副次的甘味料の有効量を用いて特定の組成物
に望まれる甘味料水準を達成するが、このｉｔは選択す
る甘味料により異なる。この童は容易に抽出される甘味
料を使用する場合は、通常は０．０１〜約４０重量％の
組成物である。上記グループＡに記載した水溶性甘味料
は通常、最終組成物の約５〜約４０重量る、好ましくは
約１０〜約２０重量％の童で使用する。グループＡの甘
味料のうちのあるもの（例えばグリチルリチン）は甘味
化能力の知られた甘味料であるため、グループＢ−Ｅｉ
二対して記載する量で使用してよい。一方、グループＢ
−Ｅに記載した甘味料は最終組成物の約ｏ、ｏｏｓ〜約
５．０重量％、通常は約０．０３〜約２．５重量う、好
ましくは約０．０３〜約０．４重量％の量で使用する。

これらの量は任意のフレーバー油を用いて達成されるフ
レーバー水準とは無関係に、所望の甘味水準を得るため
（二使用してよい。

適当なフレーバーは、天然及び人工のフレーバー、及び
ペパーミント及びスペアミントのよウナミントを含有す
る。オレンジおよびレモンのヨウな柑橘系フレーバー、
種々のフルーラフレーバー等を個々に独立しておよび混
合物として使用する。アルデヒドは一般にヘキセチジン
と反応してシップ塩基を形成するので、アルデヒド含有
フレーバーは避けるべきである。フレーバーは、一般に
個々のフレーバー（−依存して変化する量、例えば最終
組成物の約０．０５重量％〜約６重量％の範囲の量で使
用される。

本発明で使用する着色剤は顔料も包含し、組成物の約２
重量％までの量で配合してよい。着色料は食品、薬品お
よび化粧品用として適しているもので、Ｆ、Ｄ、＆Ｃ，
およびり、＆Ｃ，染料として矧られている染料も包含す
る。上記した使用範囲（＝許容される物質は好ましくは
水溶性である。代表例には、Ｄ、＆Ｃ，黄色Ａ１０とし
て知られている黄色染料、およびトリフェニルメタン染
料を含有するＦ、Ｄ、　＆　Ｃ，緑色Ａ６として知られ
ている染料を包含する。本発明に使用するＦ、Ｄ、　＆
　Ｃ，およびり、　＆　Ｃ，染料およびその相当する化
学構造に関する完全な記述は、Ｋｉｒｋ　−○ｔｈｍｅ
ｒ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ。

”ｖ’ｏ１６，５６１〜５９５ページ（二記載されてお
り、その内容は参考のため本明細書に組み込まれる。

本発明の口腔用製剤はまた、歯用クリーム、練り歯磨き
または歯磨き粉のような実質的（＝固体またはペースト
状の性状であってもよい。固体またはペースト状の口腔
用製剤は研磨剤を含有する。典型的な研磨剤は約２０ミ
クロンまでの粒径な有する研磨用粒状物質である。制限
しない代表例は、水不溶性のメタリン酸ナトリウム、メ
タリン酸カリウム、リン酸３カルシウム、リン酸カルシ
ウム２水塩、ビロリン酸カルシウム、オルトリン酸マグ
ネシウム、リンｔｌ１３マグネシウム、炭酸カルシウム
、アルミナ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸ジルコニウム
、シリカ、ベントナイト、およびこれらの混合物を包含
する。研磨剤は一般的１ニロ腔用裂剤の約２０〜約８２
重量るの量で存在する。好ましくは、これらは練り歯磨
きの約２０〜約７５重童鳴、そして歯みがき粉の約７０
〜約８２重ｉ％の麓で存在する。練り歯磨きおよび歯用
クリームの場合は、水分含有量は約２５〜５０型破＄で
ある。

透明ゲル（：おいては、磨歯剤中（二共通して使用され
るゲル化剤液体系の屈折率に近い屈折率を有するコロイ
ド状ブリ力研磨剤およびアルカリ金属アルミノシリケー
ト複合体が好ましい。

練り歯磨き、歯用クリームまたはゲル剤である口腔用製
剤において、液体賦形剤は水を典型的には組成物の１鷺
に基づいて約１０〜９０％の盪で官有してもよい。ポリ
エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリ
ンまたはそれらの混合物はまた、湿潤剤または結合剤と
して約２０〜２５重ｉｄ％の量で存在してもよい。特に
好都合な液体活性成分は、水のポリエチレングリコール
またはグリセリンおよびプロピレングリコールとの混合
物を含有する。例えば、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロ
ース等のような天然または合成ゴムを含有するゲル化剤
（！１Ｊｒ１４化剤）が、約０．５〜５重ｔ％の範囲で
使用することができる。好ましいゲル化剤は、ヒドロキ
シエチルセルロースである。練り歯磨き、歯用クリーム
またはゲル剤の場合、液体と固体が調和されてクリーム
状のまたはゲル状の塊りとなり、それらは加圧容器また
は折りたためるチューブから押し出すことができる。

練り歯磨きまたはゲル剤は、また陰イオン系、非イオン
系または両性イオン系の洗浄剤である界面活性剤を約０
．０５〜５重量るの量で官有してもよい。好適な陰イオ
ン系および非イオン系の界面活性剤はすでに上記（＝記
載した。

両性界面活性剤としては、ベタインおよびスルホベタイ
ンが埜げられる。典型的なアルキルジメチルベタインと
しては、デシルベメインまたＨ２−　（Ｎ−デシル−Ｎ
、Ｎ−ジメチルアンモニノ）アセテート、ココベタイン
、ミリスチルベメイン、パルミチルベタイン、ラウリル
ベタイン、セチルベタイン、ステアリルベタイン等が挙
げられる。同様に、アミドベタインとしてはココアミド
エチルベタイン、ココアミドプロピルベタイン、ラウラ
ミドプロビルベタイン等が挙げられる。・：れらのスル
ホベタインは、構造に関してはベタインζ二類似してい
るが、カルホキフレート基の代わりにスルホネート基を
有しており、例えばアルギルスルホベタイン、アルキル
アミドスルホベタインおよびアルキルアミノスルホベタ
インが挙げられる。

一般に、本発明の抗細菌口腔用製剤は、以下のようにし
て調装される。水（：甘味剤な浴解し、溶液を形成する
。溶液にシクロデキストリン複合体を添加し、溶解する
まで混合する。それから十分な水、アルコールまたはこ
れらの混合物を最終溶液の容積に達するまで、混合しな
がら添加する。組成物が着色剤、付刀口的な甘味剤およ
び同様の添加剤を含有する場合、これらは甘味剤が添加
されると同時（＝添加される。好ましい実′ｈｌ態様で
は、複合体は最終成分として添加される。

組成物の全成分の総＊　１．１：、１００％と等しいこ
とを尚業者は理解されたい。

以下の実施例は説明を目的としたものであり、いかなる
点においても本発明を制限するものでない。変形は可能
であるが、それは特許請求の範囲の精神と範囲に含まれ
ることを当業者は理解されたい。

実施例　１ ヘキセチジンーβ−シクロデキストリン複合体を、以下
のよう（二して調製した。

β−シクロデキストリン（Ｍ、Ｗ、　１１３５）、１．
７０ｆ　（１，５ミ９モル）をフラスコ内で脱イオン水
１００ｔＮｔｌ＝溶解し、ヘキセチジン（Ｍ、Ｗ、　３
４０、密度０．８８８９　ｆ／ｄ）、０．３８ｍ　（１
，０ミリモル）′？：β−シクロデキストリン溶液に添
加した。得られた混合物を攪拌しながら７０℃まで加熱
した。

この混合物をさらに攪拌しゆっくり、即ち６〜４時間以
上放冷した。次（二攪拌を中断し、固体物質をフラスコ
の底に沈殿させた。固体物質（ヘキセチジンーβ−シク
ロデキストリン複合体）′ｆ！：：濾過によって溶液か
ら分離し、次に風乾して白色乾燥＠Ｗ１．３５ｒを生成
した。

固体は無臭で苦味を有した。複合体形成は、固体物質の
ＮＭＲ分析によって確認した。

複合体４６１ｇを渦巻混合しながら約５０℃で脱イオン
水１０−に溶解した。フによってヘキセチジン；β−シ
クロデキストリンの１°１複合体として検定された複合
体は、複合体４３厘ｇ中（ニヘキセチジン１０ｍｇ’ｒ
含有しており、従ってヘキセチジンの０．１％ｗ／ｖ　
ｍ　Ｈが形成された。

水１〇−中複合体４３　ｍｙの溶液は透明であった。

一方、水１０−にヘキセチジン１０肩９を単独で溶解し
ようとした場合、得られたｌ蜀った溶液で示されるよう
に、ヘキセチジンは溶解しなかった。

実施例１２ ヘキセチジンーｒ−シクロデキストリン複合体を、以下
を除いては実施例１の工程に従って調製した。

ｒ−シクロテキストリフ　（Ｍ、Ｗ、　１２９７）、９
７６η（０，７５ミ！Ｊモル）？脱イオン水５０ｔ／ｌ
：溶解した。その後ヘキセチジン０．１９ｍ（０，５ミ
！Ｊモル、１７０ｍｇ）をｒ−シクロデキストリンに添
刀口した。

白色固体物［８６５＋ｙが得られた。

複合体４８叩を脱イオン水１０−およびエタノール０．
４−の混合ｖ３ｉ二浴解した。ヘキセチジン：ｒ−ンク
ロデキストリンの１：１複合体（実施例１で形成したＵ
Ｖ分析によって示された１：１のヘキセチジン：β−シ
クロテキストリ／複合体）である複合体は、複合体４８
１１９中にヘキセチジン１０１１ｇを含有し、従って、
エタノール６．８％ヅＶを含有するヘキセチジン０．０
９６％ｗ／Ｖ浴液を形成した。

同様に複合体４Ｅｌｙを脱イオン水１５−お上びエタノ
ール０．４−の混合物Ｃ二溶解し、エタノール２．６％
を含有するヘキセチジン０．０６５％ｗ／ｖ溶液を形成
した。

複合体形成は増大した溶解性によっておよびＵＶ　スベ
クトンによって示された。

実施例　３ ヘキセチジンーα−シクロデキストリン複合体乞、以下
を除いては実施例１の工程（二従って調製した。

α−シクロデキストリン（Ｍ、Ｗ、　９７３）　１．４
＋１（１，５ミ！ｊモル）を脱イオン水１００ｄ＋−溶
解した。ヘキセチジン、０．３８ｍ（１，０ミリモル）
をα−シクロデキストリンに添カロした。得られた溶液
を、溶液がまだ濁っているうちから約４８時間攪拌した
。次（−１浴腹を攪拌しながら、約５時間、約６５〜７
０℃まで７ＪＱＭＬだ。この時間以降、ヘキセチジンー
α−／クロデキストリン複合体が形成されると考えられ
る。溶液を既知の工程を使用して凍結乾燥し、白色乾燥
固体の分離を行なった。

実施例　４ 別の試験、寒天拡散法を使用して、複合体の′Ｍ址を基
にして複合体中（二理論上のヘキセチジンｉｉ　０．１
重ｔ％を有するヘキセチジンのβ−シクロデキストリン
複合体水溶液がヘキセチジン単独の０．１８５重ｔ％俗
液と等しい抗微生物活性を示すことがわかった。この結
果は、おそらくは寒天培地（二対する溶解性が増大した
ため、ヘキセチジンの生物学的利用能が増大したことを
示している。

以上記載した本発明は、多くの変形が可能なことは明ら
かである。このような変形は本発明のｎ神と範囲を逸脱
するものではなく、全てこれらの変形は特許請求の範囲
に他言される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）５−アミノヘキサヒドロピリミジン化合物のシクロ
   デキストリン複合体からなる組成物。 ２）５−アミノヘキサヒドロピリミジン化合物が、ヘキ
   セチジン、ヘキセチジン塩及びこれらの混合物よりなる
   群から選択される請求項１記載の組成物。 ３）シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、
   β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンよ
   りなる群から選択される請求項１記載の組成物。 ４）ヘキセチジンのα−シクロデキストリン複合体から
   なる組成物。 ５）ヘキセチジンのβ−シクロデキストリン複合体から
   なる組成物。 ６）ヘキセチジンのγ−シクロデキストリン複合体から
   なる組成物。 ７）（ａ）シクロデキストリンの水溶液を形成すること
   、 （ｂ）この溶液にヘキセチジン化合物を添加すること、 （ｃ）生成した溶液を混合すること、 を包含するヘキセチジン化合物のシクロデキストリン複
   合体の調製方法。 ８）さらにシクロデキストリン溶液を高められた温度ま
   で加熱することを包含する請求項７記載の方法。 ９）さらに複合体を回収するために、生成した溶液を濾
   過することを包含する請求項７記載の方法。 １０）さらに生成した溶液を冷却することを包含する請
   求項８記載の方法。 １１）さらに生成した溶液を凍結することを包含する請
   求項１０記載の方法。 １２）さらに複合体を回収するために、生成した溶液を
   凍結乾燥することを包含する請求項１１記載の方法。 １３）高められた温度が約６５゜〜約８０℃である請求
   項８記載の方法。 １４）高められた温度が約７０℃である請求項８記載の
   方法。 １５）シクロデキストリンが、ヘキセチジン化合物の約
   ０．２５〜約０．７５モル過剰で溶液中に存在する請求
   項７記載の方法。 １６）５−アミノヘキサヒドロピリミジン化合物のシク
   ロデキストリン複合体を含有する水性基剤口腔用製剤。 １７）５−アミノヘキサヒドロピリミジン化合物が、ヘ
   キセチジン、ヘキセチジン塩及びこれらの混合物よりな
   る群から選択される請求項１６記載の口腔用製剤。 １８）シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン
   、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリン
   よりなる群から選択される請求項１６記載の口腔用製剤
   。 １９）口腔用製剤が、マウスウォッシュ（口中用の清浄
   剤）、スプレー（噴霧剤）、及び磨歯剤よりなる群から
   選択され、５−アミノヘキサヒドロピリミジン化合物が
   、マウスウォッシュの約０．０２５〜約０．１％ｗ／ｖ
   の量、スプレーの約０．０５％〜約０．３％ｗ／ｖの量
   、及び磨歯剤の約０．１％〜約１％ｗ／ｖの量で存在す
   る請求項１６記載の口腔用製剤。 ２０）５−アミノヘキサヒドロピリミジン化合物がヘキ
   セチジンで、シクロデキストリンが、α−シクロデキス
   トリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキス
   トリンよりなる群から選択される請求項１９記載の口腔
   用製剤。 ２１）口腔用製剤がマウスウォッシュで、複合体がヘキ
   セチジンのβ−シクロデキストリン複合体である請求項
   ２０記載の口腔用製剤。 ２２）さらに、エタノール約５％ｖ／ｖを含有する請求
   項１６記載の口腔用製剤。 ２３）さらに、フッ素供給化合物、着色剤、フレーバー
   、人工甘味料、天然甘味料、研磨剤及びこれらの混合物
   よりなる群から選択される添加剤を含有する請求項１６
   記載の口腔用製剤。 ２４）複合体がヘキセチジンのα−シクロデキストリン
   複合体である請求項１６記載の口腔用製剤。 ２５）複合体がヘキセチジンのβ−シクロデキストリン
   複合体である請求項１６記載の口腔用製剤。 ２６）複合体がヘキセチジンのγ−シクロデキストリン
   複合体である請求項１６記載の口腔用製剤。