JPH0234165A - 人工皮膚およびその製造法 - Google Patents

人工皮膚およびその製造法

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JPH0234165A
JPH0234165A JP63183479A JP18347988A JPH0234165A JP H0234165 A JPH0234165 A JP H0234165A JP 63183479 A JP63183479 A JP 63183479A JP 18347988 A JP18347988 A JP 18347988A JP H0234165 A JPH0234165 A JP H0234165A
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健一 大崎
Atsushi Konishi
淳 小西
Ko Oyamada
小山田 香
Katsutoshi Yoshizato
勝利 吉里
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    • A61L27/00Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/60Materials for use in artificial skin

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は新規な人工皮膚およびその製造方法に関するも
のである。
本発明の人工皮膚は、創傷、熱傷などにより皮膚が損傷
を受けた際に、皮膚損傷面に適用され、創傷を保護する
とともに組織修復機能をもった細胞をその中に侵入させ
、創傷の治癒を促進するものである。
[従来の技術およびその問題点] 熱傷、採皮創および外傷性皮膚欠損側、褥癒等の疾患な
いし創傷による患部を保護し〜冶癒を促進する目的のた
めに、患部に一時的に適応される創傷被覆材として、従
来ガーゼ、脱脂綿等が用いられていたが、これは細菌感
染防止性が低く、かつ滲出液をすみやかに吸収するため
に創面が乾燥してしまい取りはずす際に痛み、出血笠を
伴なうものであった。また、軟膏等を併用することも行
なわれているが、この場合は逆に滲出液の吸収が不充分
で創面が過度に湿った状態となってしまうものであった
また、これらに代るものとして、特に創面が広範囲にわ
たる場合に適用されるものとして、シリコ−=ン製ガー
ゼ、シリコーンゴム製およびベロア−状の表面構造を有
するナイロン、テフロンなどの合成繊維シート等の人工
材料の被覆膜や、凍結乾燥豚皮、キチン不織布、コラー
ゲン膜、ポリアミノ酸スポンジ、ムコ多糖類複合コラー
ゲン膜等の生体由来材料の被覆膜も知られている。しか
しながらこれらのうち人工被覆膜は患部との密着性、水
蒸気透過性、ひび割れなどの点で種々の問題を残すもの
であり、一方生体由来材料の被覆膜は生体適合性などの
特徴を有するが、その多くは抗原性を有し、また細菌感
染、滲出液による劣化などの欠点を持ち、さらに原料が
入手しにくい等の問題があった。さらに最近では、コラ
ーゲン処理したナイロンメツシュとシリコーン膜からな
る複合膜が開発され、実用化されており、創面によく密
着し、適度な水分透過性を有するが、創面に固着し、肉
芽組織が被覆膜中に入り込むという欠点があった。
[発明が解決しようとする問題点] 従来の創傷被覆材は上述したように、それぞれ難点を6
しているので、熱傷等により皮膚組織が損失した場合の
患部に対する処置としては、自家移植が現在最善の方法
とされている。しかしながら皮膚欠損部が広範囲にわた
る場合等においては非常に困難であり、適用可能であっ
ても長期間にわたって幾度となく移植を繰り返す必要が
ある。
そこで自家移植に代わって患部を一時的または永続的に
被覆して細菌感染及び体液の流出を防止し、かつ組繊細
胞を増殖して組織の修復を促進するような創傷被覆材の
開発が望まれている。
[問題点を解決するための手段] 上記目的は、下記の構成を有する本発明の人工皮膚およ
びその製造法によって達成される。
1)線維化コラーゲンと、ヘリックス含量が0〜80%
である変性コラーゲンとのマトリックスからなる創傷接
触層と、架橋構造を有する線維化コラーゲンマトリック
スからなる支持層と、水分透過調節層とが順次積層され
てなる人工皮膚。
2)水分透過調節層がシリコーンである1項の人工皮膚
3)水分透過調節層が膜厚5〜200μsのものである
1項または2項の人工皮膚。
4)線維化コラーゲンと、ヘリックス含量が0〜80%
である変性コラーゲンとの混合溶液を容器に入れ、その
上に架橋構造を有する線維化コラーゲンマトリックスを
のせ、凍結乾燥して多孔体を形成させ、該線維化コラー
ゲンマトリックスの上方の面を基板上に延展された未だ
粘着性を有する水分透過性物質の薄膜上に載置し、該薄
膜が硬化するまで乾燥させ、最後に真空下0.05 ト
−ル未満テ50〜18o℃テ1〜24時間加熱処理する
ことを特徴とする人工皮膚の装造法。
5)線維化コラーゲンが熱脱水または化学薬品処理によ
り架橋されたものである4項の人工皮膚の製造法。
6)熱脱水処理が0.05 トール以下の真空下で50
”C以上180℃の温度範囲で24時間以上加熱するも
のである5項の人工皮膚の製造法。
7)化学薬品処理がアルデヒド、カルボジイミド、イソ
シアネートまたはエポキシによる処理である5項の人工
皮膚の製造法。
本発明の人工皮膚は、上記のように、創傷接触層(下層
)、支持層(中層)および水分透過調節層(上層)の3
層からなる。
創傷接触層は、創面を直接覆ってこれを柔らかく保護し
、痛みを押え、適度の水分を与え、細菌汚染を防止する
。さらに創傷接触層は創面に適用された際に極めて初期
にマクロファージや好中球他の炎症性の細胞が浸潤した
後、早期に線維芽細胞と毛細血管系がびまん性に侵入し
、その結果真皮様の結合組織が構築され創傷の治倫が促
進される。創傷接触層の真上には、周囲健常表皮が伸展
増殖し、最終的には、その上の支持層と水分透過調節層
は、これにより分界・排除される。創傷接触層を構成す
る材料としては、線維化コラーゲンとへリックス含二が
0〜80%である変性コラーゲンとマトリックスが好適
である。
コラーゲンを用いた人]二材料は、生体由来材料である
ため、確かに細胞・組織に対する親和性が大きいと考え
られるものの、生体内で容易に分解・吸収される。そこ
で使用するにあたっては、何らかの手段で架橋を導入し
、物性面の強化をはかる必要がある。架橋法としては、
加熱による脱水架橋、薬品を用いる化学架橋等を採用し
得る。
このうち熱脱水架橋は薬品処理に比べ安全性が高いが、
物理的にコラゲナーゼ・酵素に対する耐性が化学的架橋
に対し低い。そこで化学架橋を熱架橋と併用させたり、
化学的架橋単独で用いる手段が選択される。これを実施
すると、物性面での性質向上が著しい。例えば、110
℃の温度で真空下に24時時間−て熱的な架橋を導入し
ても、コラゲナーゼ3unit/ml中に37℃ドで静
置すると1日以内に溶解するのに対し、イソシアネート
系架橋のみを施した検体ではコラゲナーゼ100uni
t/mf中に37℃で7[1放置し、でも形態に変化が
見られない。
ところが、人工皮膚として使用する場合に強固な架橋を
導入すると、導入前にコラーゲンが有していた細胞、組
織に対する親和性が大幅に低下17、コラーゲンマトリ
ックス内にマクロファージ、好中球他の炎症性の細胞や
線維芽細胞はほとんど存在せず、やがてはマトリックス
を排除して表皮形成、いわゆるdown growth
がおこり、炎性肉芽が形成される。一方、細胞侵入性の
良好なコラーゲン−変性コラーゲンマトリックスでは早
期に好中球やマクロファージが浸潤し、さらに線維芽細
胞が侵入するが、開放創と同様に創収縮がおこる。
つまり、物性面の強化と細胞、組織に対する親和性とい
う生物学的性能の向上とは同時両立が困難な相反する事
象であり、満足する創傷被覆材あるいは人工皮膚は従来
求め得なかった□ 本発明75智は鋭意研究の結果、線維化コラーゲンをヘ
リックス含量が0〜80%である変性コラーゲンとを組
合せることにより、上記コラーゲンの物性面の強化と生
物学的性能の向上とが両立することを見い出した。
コラーゲンの架橋は、常法に従ってコラ−・ゲンを加熱
処理するか架橋剤で処理することによって実施される。
加熱処理による場合は、コラーゲンを真空下0.05 
トール未満で50〜180℃に1〜24時間保持して脱
水する。好ましくは真空下0.05 トール未満で10
0〜120℃、2〜8時間加熱する。
架橋剤で処理する場合は、架橋剤には特に制限はなく、
グルタルアルデヒドのようなアルデヒド系架橋剤、ヘキ
サメチレンジイソシアネー・トのようなイソシアネート
系架橋剤、1−エチル 3(3−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド塩酸塩のようなカルボシト系架橋剤
等が使用される。
架橋度が低すぎると医用材料としての十分な物理的強度
が得られず、逆に高すぎるどコラーゲンの構造・性質が
損われるので避けるべきである。
0.01〜5%(w/v) 、好ましくは1〜3%(v
/v)架橋剤濃度で架橋させると適当な架橋度のコラー
ゲンが得られる。
架橋が導入されるべきコラーゲンは、二重鎖へリックス
を有する分散状の水溶性のものでは架橋しても物性があ
まり向上しないので、分散状コラーゲンを37℃でりん
酸系の緩衝液を用いて中和処理し、生体内にあるような
周期性線維構造をもつ再構成された繊維化コラーゲンの
形にすることが好ましい。これにより架橋処理との相乗
効果で物性が飛躍的に向上する。
他方、ヘリックス含量が0〜80%である変性コラーゲ
ンは、牛真皮由来のコラーゲンを酸またはアルカリ処理
し、得られた二重鎖ヘリックスを有するコラーゲン水溶
液を水の存在下で37〜90℃で加熱することによって
得られる。上記線維化および変性のための原料コラーゲ
ンは、酸またはアルカリ処理したコラーゲンをさらにプ
ロクターゼまたはペプシンによりその分子末端のテロペ
プチドを消化除去し、抗原性を無くしたものが好ましい
コラーゲンの変性度はへリツクス構造の含量によって示
される。ヘリックス含ことはコラーゲン特有の二重鎖へ
リックス含量のことで、変性コラーゲンではこのヘリッ
クスがランダムコイル化しているため、ヘリックス含量
が変性度に対応する。このヘリックス含量は円偏光二色
性や赤外分光光度計で測定することができる(p、 1
.Gordon。
1、V、 Yannas、 et al、MacroI
lolecules、  7(6) 954 (197
4)、奈倉、橋本ら、高分子論文集41 (8) 47
3 (1984))。ここで用いられるコラーゲンの変
性度の指標、即ちヘリックス含量は0〜80%であり、
より好ましくは0〜50%である。例えばコラーゲン溶
液を60℃、30分熱処理するとヘリックス含量は約4
0%であり、100℃、24時間熱処理するとヘリック
ス含量は0となり、また電気泳動によりコラーゲン分子
の一部が切断されていることがわかる。マトリックス中
における変性コラーゲンの組成は5〜80%であり、よ
り好ましくは10〜50%である。
創傷接触層は、前記線維化コラーゲンの水溶液と、前記
変性コラーゲンの水溶液を混合し、凍結乾燥することに
よって得られる。
本発明の人工皮膚において支持層は創傷接触層の機械的
強度を補強し、さらに細胞侵入性を円滑ならしめるもの
である。
創傷接触層は前述したように、コラゲナーゼに対する抵
抗性を有しているが、被覆材としての機械的強度が十分
ではなく、また最終的には生体と同化して1.まうので
、これを外部刺激から保護するための支持層が必要であ
る。従って支持層の材質は一定以上の機械的強度を有す
ることを要求されるが、同時に創傷接触層への細胞侵入
を阻害するものであってはならない。これらの条件を満
たすものとして架橋構造を有する線維化コラーゲンがあ
げられる。
支持層として用いられる架橋構造を有する線維化コラー
ゲンは、上記の創傷接触層で使用される架橋線維化コラ
ーゲンと同じものを使用しうる。
水分透過調節層は人工皮膚を創面に適用した際の創傷に
おける水分を調節するための層である。
水分透過調節層は、適度な水蒸気透過を行ない、創面に
滲出液が貯留せず、かつ創面が湿潤に保たれた状態とし
1、一方、滲出液中のタンパク質成分の外部への漏出は
防止され、組織の修復に極めて好ましい環境をり、える
人工皮膚に水分透過調節層を設けることは従来公知であ
り、本発明においても公知のものを使用することができ
る。即ち、無毒性材料からなる約0.1〜約1mg/C
1f/時の水分フラックスを有する層が用いられる。厚
さは5〜200tmが適当である。
無毒性材料としてはシリコーン樹脂、ポリアクリレート
エステル、ポリメタクリレートエステル、ポリウレタン
が使用され、特にシリコーンが好適である。
本発明の人工皮膚は、線維化コラーゲンと、ヘリックス
含量が0〜80%である変性コラーゲンとの混合溶液を
容器に入れ、その上に架橋構造を有する線維化コラーゲ
ンマトリ・ソクスをのせ、凍結乾燥して多孔体を形成さ
せ、該線維化コラーゲンマトリックスの上方の面を基板
上に延展された未だ粘着性を有する水分透過性物質の薄
膜上(こ載置し、該薄膜が硬化するまで乾燥させ、最後
書こ真空下0.05)−ル未満で50〜tgo℃で〕〜
24時間加熱処理することによって製造される。
本発明の人工皮膚の製造は例えば以下のよ引こして、容
易に実施され得る。
1)コラーゲン水溶液を調製した後、凍結乾燥法により
多孔性スポンジを作製する。その後化学架橋反応を行な
う。
2)コラーゲン水溶液を調製する。これを2分して一方
はそのまま放置し、他方はこのコラーゲン水溶液を加熱
処理などにより変性させることにより変性コラーゲンと
する。固溶液を混合した後、所定の容器に流し込み、さ
らに上記1)で作製の架橋したつラーゲンスポンジをゆ
っくり上層に置き、凍結乾燥法により二層構造からなる
多孔性スポンジを作製する。
3)次にテフロン上にシリコーン等の水分透過性物質の
溶液を延展1.て製膜し、護膜が末だ粘着性を有する状
態において、上記の段階で得られた化学架橋したコラー
ゲンマトリックス層をその上方の面が護膜に付着するよ
うに載置し、乾燥し、さらに必要に応じて熱処理を施し
、護膜を硬化させて、支持層の上方の面に水分透過調節
膜を付着させる。
最後に、真空下で熱脱水架橋を施し、さらに基板上より
この複合層膜を剥離して所望の人工皮膚を得る。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
実施例 1)線維化アテロコラーゲンの調製 アテロコラーゲンLogをpI!3.1)の希塩酸に溶
解して0.3w/v%にした。この溶液を4℃の恒温槽
に入れ撹拌しながら、りん酸緩衝液を加え、終濃度が(
1,lv/v%アテロコラーゲン、30m Mりん酸−
2−ナトリウム、100m M塩化ナトリウムであるコ
ラーゲン溶液を調製した。ついで37℃の恒温槽に1日
浸漬し、線維化アテロコラーゲン(FC)溶液を調製し
た。この溶液を一30℃で急速凍結した後凍結乾燥を行
ないスポンジを作製した。
2)変性アテロコラーゲン溶液の調製 アテロコラーゲン1.Ogをpna、oの希塩酸に溶解
させた。この溶液を60℃の恒温槽で30分処理した後
、室温下で2時間放置して変性アテロコラーゲン(HA
C)溶液を得た。このようにして得られた変性アテロコ
ラーゲンのへリックス含ユは約40%であった。
3)線維化アテロコラーゲン−変性アテロコラーゲンマ
トリックスの調製 上記で調製した0、3v/v%線維化アテロコラーゲン
(FC)と1 v/v%変性アテロコラーゲン(f(A
C)を37℃で混合し、1時間撹拌した。この溶液を一
30℃で急速凍結した後、凍結乾燥を行ない、スポンジ
を作製した。
4)線錐化アテロコラーゲンマトリックスの熱脱水架橋 上記1)の生成物を0.051−−ル未満の真空下で1
時間真空にし、さらに110℃に温度を下げ、2時]口
1真空に保ち、その後温度を室温まで下げ、試料を取り
出した。
5)線維化アテロコラーゲンマトリックスのイソシアネ
ート架橋 上記1)の生成物を0.01%へキサメチレンジイソシ
アネート(HDりのエタノール溶液に室温下で24時間
浸漬することにより架橋した。さらに未架橋のインシア
ネートを除去する為に水洗を数回行ない、凍結乾坏し、
た。
6)線維化アテロコラーゲン−変性アテロコラーゲンマ
トリックスの熱脱水架橋 上記3)の生成物を0.05 トール未満の真空下で1
時間真空にし、さらに110℃に温度を下げ、2時間あ
るいは24時間真空に保ち、その後温度を室温まで下げ
、試料を取り出した。
試験例 1 各種コラーゲンマトリックスのln vivo皮下埋入
試験 上記で得られたマトリックスをラットの皮下に埋入し、
病理学的に組織像を検索した。皮下埋植には、約200
gのvistar −Iff系、雌性ラットを用いた。
埋入前に5倍希釈ネンブタールで麻酔後ラットの背面を
手術用のイソジン液(明治製菓■製)で濡らし、毛刈り
用カミソリで毛の刈り残しがないように背面を注愈深く
剃毛した。その後、剃られた背面をイソジンとエタノー
ルで消毒した。
各々の切り込みから、ラットの皮部下の疎性結合繊内に
空隙を作るように切り込みを広げた。この空隙に検体を
さ【7込み、検体全体が平らに横たわるようにL7た。
角針付ナイロン糸で切り口を8合(7た。切り口は3針
縫った。同じ検体を別のラットにも同様にして埋入した
。埋入後、3,28日1に動物をエーテル或いは2倍希
釈ネンブタールを用いて殺した。埋入検体が組織中に留
まっているようにして、ラットの背筋上の皮膚4(J織
を8 cna X12c+n或いはそれ以上の大きさに
切り取った。この組織を10%中性緩衝ホルマリン溶液
中におき、昼夜放置し固定後、病理組織検索を施した。
検体が確実に含まれるように組織を0.6(至)×2.
5(至)程度のたんざく状に切り出した。これをエタノ
ール、次にキシレンで透徹し、最後にパラフィンに置換
した。置換後、固型パラフィンの加熱溶解液に検体を含
む組織を置き、急冷してパラフィン包埋を完了した。包
埋された組織はヤマト■製回転式ミクロトームにて薄切
を行ない、厚さ4即のパラフィン切片とした。これを脱
パラフィンした後、任意の染色法で病理Mi織染色を行
ない、プレパラートをa製した。病理組織染色として、
ヘマトキシリン−エオシン(HφE)染色、アザン染色
、レゾルシン−ツクシン染色等を採用した。結果を表1
に示す。
(以下余白) FCだけでは38目においては好中球浸潤が強く、かつ
線維芽細胞の侵入は中程度であり、28日8においては
、出来上がった肉芽組織が萎縮していた。それに対し、
HACがIOないし20重ユ%入いる事により38目に
おける好中球浸潤は弱く、逆に線維芽細胞侵入は一層良
好となった。さらに28日8における肉芽組織の萎縮も
著しく緩和される事が明らかになった。
7)人工皮膚の調製 上記3)において線維化アテロコラーゲン濃度を1、口
V/V%に調製して、線維化アテロコラーゲン−変性ア
テロコラーゲンの混合溶液をステンレスバットに注入し
、さらに上記5)で調製した0、O1%HDIで架橋し
た線維化アテロコラーゲンマトリックスのスポンジをゆ
っくりのせると、スポンジは溶液の上層部に浮く。この
状態で一30℃に急速凍結して、十分凍結した後、−4
0℃10.1 )−ル未満の真空下で凍結乾燥すると、
線維化アテロコラーゲンマトリックスと線維化アテロコ
ラーゲン−変性アテロコラーゲンマトリックスからなる
二層構造のスポンジが得られた。次にテフロン上に50
%5ilast[cシリコーン接告剤型A CDovC
orning社)のへキサン溶液を精密被覆用具(アプ
リケーター)を用いて塗布し製膜した。塗布した直後に
上記のスポンジを線維化アテロコラーゲンマトリックス
がシリコーン側になるようにのせ、室温でlO分程放置
した後、80℃で少なくとも1時間オーブンで硬化させ
た。さらに0.05ト一ル未満の真空下で1時間真空に
し、さらに110℃に温度を上げ、2時間真空に保ち、
その後温度を室温まで下げ、試料を取り出して人工皮膚
を得た。
試験例 2 人工皮膚のラット皮膚欠損側への移植試験上記で得られ
たマトリックスをラットの背部皮膚に移植して試験した
。ν1star −KY系ラット(200〜400g)
をネンブタール麻酔下で除毛し、イソジン消毒したラッ
ト背部皮膚に皮部を創面とする20X20mmの全創皮
膚欠損創を作製し、止血、乾燥した後、生食を含ませた
検体をそれぞれ貼付した。シリコーン膜辺縁を縫合糸で
16ケ所結紮固定した。その上に、ソルフレン(テルモ
製)を4枚重ね、さらにエラスチコン等の伸縮性絆創膏
で胴巻にし圧迫固定した。観察は1−.2,3.4週間
後にそれぞれ行ない、移植4週間後について剖検を行な
い、病理組織学的に検索した結果を表2に示した。
(以下余白) [発明の効果] 本発明によれば線錐化コラーゲンとへリックス含量が0
〜80%である変性コラーゲンとのマトリックスからな
る創傷接触層と、架橋構造を有する線維化コラーゲンマ
トリックスからなる支持層と、水分透過調節層とが順次
積層されてなる人工皮膚が提供される。
本発明の人工皮膚は、創傷、熱傷、褥癒等により皮膚が
損傷を受けた際に、損傷面に適用され、創面を柔らかく
保護し、痛みを和らげ、細菌の感染を防止する。
さらに本発明の人工皮膚は、創傷接触面が、細胞侵入性
を有するので、創面に適用された際に線維芽細胞が早期
に創傷接触層に侵入し、真皮様の結合組織を構築するの
で創傷の治珍が促進される。
本発明の人工皮膚を適用した場合には廠痕を残すことな
く、きれいに創面が治癒する。
さらに本発明によれば、上記人工皮膚の有利な製造法が
提供される。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. (1) 線維化コラーゲンおよびヘリックス含量が0〜
    80%である変性コラーゲンとのマトリックスからなる
    創傷接触層と、架橋構造を有する線維化コラーゲンマト
    リックスからなる支持層と、水分透過調節層とが順次積
    層されてなる人工皮膚。
  2. (2) 水分透過調節層がシリコーンからなる請求項1
    の人工皮膚。
  3. (3) 水分透過調節層が膜厚5〜200μmのもので
    ある請求項1または2の人工皮膚。
  4. (4) 線維化コラーゲンと、ヘリックス含量が0〜8
    0%である変性コラーゲンとの混合溶液を容器に入れ、
    その上に架橋構造を有する線維化コラーゲンマトリック
    スをのせ、凍結乾燥して多孔体を形成させ、該線維化コ
    ラーゲンマトリックスの上方の面を基板上に延展された
    未だ粘着性を有する水分透過性物質の薄膜上に載置し、
    該薄膜が硬化するまで乾燥させ、最後に真空下0.05
    トール未満で50〜180℃で1〜24時間加熱処理す
    ることを特徴とする人工皮膚の製造法。
  5. (5) 線維化コラーゲンマトリックスが熱脱水または
    化学薬品処理により架橋されたものである請求項4の人
    工皮膚の製造法。
  6. (6) 熱脱水処理が0.05トール以下の真空下で5
    0℃以上180℃の温度範囲で1〜24時間加熱するも
    のである請求項5の人工皮膚の製造法。
  7. (7) 化学薬品処理がアルデヒド、カルボジイミド、
    イソシアネートまたはエポキシによる処理である請求項
    5の人工皮膚の製造法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2002526207A (ja) * 1998-09-18 2002-08-20 イムデ ビオマテリオー 二重複合コラーゲン性材料、その取得方法及び療法的適用
KR100381741B1 (ko) * 1999-05-19 2003-04-26 꼴레띠까 저취성 및 개선된 기계적 성질을 갖는 해산물 유래콜라겐을 함유한 콜라겐 제품, 화장용 또는 약학적 조성물또는 제품으로서의 그 용도
CN111700713A (zh) * 2020-06-24 2020-09-25 福建华民生物科技有限公司 一种人工皮肤

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