JPH02300138A - ヘルペス後神経痛に関する痛みを軽減するための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、帯状ヘルペスおよびヘルペス後神経痛に関係
する痛みの処置方法に関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕潜伏
性水痘−帯状ヘルペスウイルス（水痘ウィルスとして俗
に知られている）の再燃により生じる急性神経痛は、帯
状ヘルペスまたは帯状庖疹（”ｓｈ＋ｎｇｌｅｓ”）と
呼称される。を髄神経節におけるこの潜伏性ウィルスの
再活性化は、関係する感覚神経（皮膚節）に沿った生存
ウィルスω輸送をもたらす。

影響を受けた神経の分布中での深刻な痛みに加えて、帯
状ヘルペスはを髄炎、発作、視覚障害、皮膚障害、およ
び最も共通して、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）　、即ち
皮膚病変の治癒後１ケ月以上の期間影響を受けた皮膚節
に持続する痛みとして定義されるもの、といった合併症
をも伴う。

６０才以上の人々の５０％以上がＰＨＮに悩むと予想さ
れ得る。この疾患は、はとんどの場合１年以内に自然に
解消するが、−生痛みが続くこともある。

帯状ヘルペスとヘルペス後神経痛の両方の痛みの処置は
不十分である。非ステロイド系抗炎症薬およびアヘン剤
はしばしばあまり有利でない。制御された実験において
謳明された効力を有する唯一の薬剤は、トリシクリル系
、抗うつ性アミトリブチリンである。この薬剤は老齢の
患者によりあまり寛容されない複数の作用を有し、そし
て痛みの軽減が不完全である。

他の医薬−鎮痙薬（例えばカルバマゼピン）および神経
弛緩薬（例えばクロルプロチキセン）−が広く使われて
いるが、有効であることが笹明されていない。サリチル
酸湿布、塩化エチルスプレー、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ中のイド
クスウリジン（抗ウィルス薬）等を含む幾つかの局所製
剤は、逸話上有効であると報告されている。

リドカインのような局所麻酔薬は、帯状ヘルペスおよび
ヘルペス後神経痛を軽減するために非経口投与されてお
り、局所交感神経ブロックとして、末梢神経ブロックと
して、硬膜上の点滴注入により、直接皮下浸潤により、
および静脈内的に投与されている。

しかしながら、局所麻酔薬の局所適用は、帯状ヘルペス
やヘルペス後神経痛に関係する痛みの現在認可された処
置方法ではない。

〔関連文献〕

下記のものは、ヘルペス後神経痛および帯状ヘルペスの
処置に関係する医学文献の代表例である。

Ｋｉｎｇ　Ｒｅは、Ｐａ１ｎ　１９８８　　；３３７３
−７８においてヘルペス後神経痛および帯状ヘルペスを
処置するためのアスピリン／クロロホルム混合物の使用
を記載している。

Ｄａｎ　Ｋらは、Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐａ１ｎＲ
ｅｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ’ｌ”ｈｅｒａｐｙ、第９巻、
Ｆｉｅｌｄら（編）　、Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９８５）、第８３１−８３８頁に
おいて、ヘルペス性の痛みを処置するための神経ブロッ
クの使用を記載している。

Ｗａｔｓｏｎ　ＣＰらは、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　１９８
２　　；３２　：６７１−６７３において、ヘルペス後
神経痛の処置のためのアミトリブチリンの使用を記載し
ている。

Ｃｏｉｄｉｎｇ　Ａは、Ｐｒｏｃ、　Ｒ，Ｓｏｃ、　Ｍ
ｅｄ、　　１９７１　　：　６６　：５４１−５４３に
おいて、ヘルペス性の痛みを処置するための局所麻酔薬
の使用を記載している。

５ｅｃｕｎｄａ　ｌらは、Ｎ、　Ｅｎｇｌ、Ｊ、　Ｍｅ
ｄ、　　１９４１　　；　２２４　：５０１−５０３に
おいて、局所麻酔薬の皮膚浸潤によるヘルペス性の痛み
の処置を記載している。

Ｈａｌｌｅｎ　Ｂらは、Ａｎｅｓｔｈｅｓ＋ｏｌｏｇｙ
　１９８２　　；５７　二３４０−３４２において、膀
胱カテーテルの挿入に伴う痛みをＩＩ！するためのリド
カインープリロ力インクリームの使用を記載している。

Ｌｕｂｅｒ＋　Ｈ！、１らは、Ａｍ、　Ｊ、Ｄｉｓ、Ｃ
ｔｕｌｄ、　　１９７４　　；　１２８　：９２−１９
４において、小手術における麻酔薬のための３０％リド
カイン貼剤０使用を記載している。

Ｒｕ５ｓｏ　Ｊらは、Ａｍ、Ｊ、　Ｈｏ５ｐ、　Ｐｈａ
ｒｍ、　　１９８０　　：　３７　：８４３−８４７に
おいて、様々なリドカイン投与方法の有効性を比較して
いる。

５ａｒｐｏｔｄａｒ　ＰおよびＺａｔｚ　Ｊは、Ｊ、　
Ｐｈａｒｍ、　５ｃｉｅｎｃｅｓ１９８６　；７５　：
　　１７６−１８１において、（題目）「生体外におけ
るヌードマウスの皮膚を通した非イオン性界面活性剤に
よるリドカインの浸透増強の評価」を記載している。

化合物を記載している。

Ｍｏｌｌｇａａｒｄ　ＢおよびＨｏｅｌｇａａｒｄ　Ａ
は、Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ。

５ｕｅｃ、　１９８３　　；　２０　：　４３−４５０
において薬剤浸透製剤を記載している。

Ｖａｕｇｈｎ　Ｃは、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｔ
ｏｉｌｅｔｒｉｅｓ　１９８８　；ｌＱ３　：　４７−
６８において、溶解性および混和性を決定するための化
合物の凝集エネルギーを記載している。

〔課題を解決するための手段〕

帯状ヘルペスおよびヘルペス後神経痛の痛みを軽減する
方法が提供される。この方法は、包帯、通常は閉鎖包帯
または硬膏包帯下での、局所麻酔薬および該医薬の経皮
供給のためのビヒクルから成る組成物の局所適用を含ん
で成る。包帯は、痛みの軽減の持続期間の増加によりｔ
明されるように、局所麻酔薬の有効性を向上させる。

〔具体的説明〕

帯状ヘルペスおよびヘルペス後神経痛に関連する痛みを
減少させる方法が提供される。該方法は、巻き添いとな
った部位の皮膚に、局所麻酔薬と該医薬の経皮投与のた
めのビヒクルとから成る組成物を包帯、普通は閉鎖包帯
または硬膏包帯下で適用することから成る。この方法は
、現行の方法よりも有意に長期間に渡り痛みの軽減を提
供し、そしてあまり効果的でないかまたは全く効果のな
い治療方法に関係する有害な作用を回避する。

局所麻酔薬は、適用または注射の部位で痛みの感覚をな
くす特性を有する。帯状ヘルペスおよびヘルペス後神経
痛による痛みの処置に使われる化合物は、現在使用され
ている局所麻酔薬のいずれかまたはそれら薬剤の組合せ
を含むことができる。

本発明に使用される局所麻酔薬の１グループを構成する
薬剤は、親油性基、普通は芳香族基（例えば、ベンゼン
環誘導体）が中間の鎖により、普通はアミド、エステル
またはエーテル結合を経て連′結したイオン化できる基
、普通はプロトン化した第三アミン塩から成る構造を有
する。

例となる局所麻酔薬は、リドカイン、ブリロ力イン、メ
ピバカイン、ブビバカイン、エチオカイン、ペンシカイ
ン、プロ力インおよびコカインであり、これらは単独で
または組合わせて使用してもよい。

好ましい浸潤用の局所麻酔薬は、生理的に許容される溶
液中の塩酸塩としてのリドカインである。

ゲルおよび硬膏製剤中に存在する局所麻酔薬は、神経痛
の痛みを軽減するであろう。

投与形式に依存して、麻酔薬の濃度は通常約５〜５０％
の範囲内であろう。ゲルでは、該濃度は約５〜２０％、
通常５〜１０％：硬膏では、該濃度は１％〜２０％の範
囲で異なるであろう。

ヘルペス後神経痛および帯状ヘルペスに関連する痛みの
処置に使用される組成物は、経皮への供給効率を増加さ
せるためのビヒクルを含有する。

該製剤は投与方法に依存して異なる。

経皮への供給を増大させるためのビヒクルとしてゲルを
使用する時、使用される化合物（普通は無水化合物）は
、ポリオール、特にグリコール（プロピレングリコーノ
ベヘキシレングリコール、ジプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、トリプロピレングリコール、ト
リエチレングリコール、ブチレングリコールおよびヘキ
サントリオール）などの溶媒を単独でまたは組合せて含
む。これらの化合物は、局所麻酔薬の経皮供給を促進す
るのに充分な濃度で存在し、普通は７０〜９０％、最も
普通には７５〜８５％の濃度で存在する。

ゲルは皮膚への適用を容易にするために使われる。例と
なるゲル化剤は、ヒドロキシプロピルセルロースアセテ
ート、ポリエチレングリコール、カルボマー９４０（ジ
イソプロピルプロパノールアミンで中和されたポリアク
リレート）等である。ゲル化剤は約０．５〜５％の濃度
で使用されるだろう。

ポリソルベートエステルおよびエーテ／ヘソルビトール
エステルおよびエーテル等の非イオン性界面活性剤もま
た通常２〜２０％の範囲内の濃度で使用され、これは補
助溶媒および皮膚浸透促進剤としても働くだろう。

ビヒクルは、他の生理的に許容される賦形剤、例えば着
香剤、着色剤、乳化剤、緩衝剤、冷却剤（例えばメント
ール）等を含んでいてもよい。これらの賦形剤は通常約
０．００１％〜５％の範囲の量で存在し、最も通例では
０．０旧％〜２％の範囲内であるが、全体で１０％を超
えない量で存在する。

ゲルビヒクルの主成分は、約９〜１３，５、好ましくは
１０〜１２の範囲内の溶解パラメーター（Ｖａｕｇｈｎ
、前掲を参照のこと）を有するべきであり、この主成分
の各々は、通常約９〜１４、好ましくは約９．５〜１２
．５（各成分の全ての平均として）の範囲内の溶解パラ
メーターを有するであろう。

ある場合には、１つの成分が複数の機能として働くだろ
う。サリチル酸メチルまたはサリチル酸グリコールなど
のサリチル酸エステル化合物は、溶媒としても鎮痛篭と
しても作用することができる。従って、約４〜１２時間
の期間に渡り皮膚の単位面積を通過する薬剤の穏当な浸
透速度を提供すべきであるが、製剤を調製する上で幾ら
か融通性がある。

局所麻酔薬化合物は、鎮痛薬または非ステロイド系抗炎
症薬の塩としてまたは独立した存在として存在すること
ができる。サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリ
ン）、インドメタシンおよびケトプロフェンの塩は局所
的な経皮投与に適する。麻酔性で且つ鎮痛性の塩、例え
ばサリチル酸リドカインを調製することができる。

１〜１０％の濃度における鎮痛薬が通常痛みを軽減する
のに充分である。

他の適用方法はガスとビヒクルとを組合せたエーロゾル
、および硬膏である。硬膏の場合、カバーは該化合物や
他の液体に対し実質上不透過性である。

硬膏では、カバーはポリ塩化ビニノペサランラップ、ポ
リエチレン、合成ゴム、織または未織ポリエチレン布等
から構成され得る。薬剤はサリチル酸メチノペサリチル
酸グリコールまたは他の溶媒の助力により粘着剤中に溶
解される。

以下の実施例において示されるデータは例示的なもので
あり限定的なものではない。

〔実施例〕

材料および方法 患者の母集団 本発明の有効性の主張は、サンフランシスコのカリフォ
ルニア大学、医学スクーノベ神経学科のＲｏｗｂｏｔｈ
ａｍ　！ＪＣおよびＦｉｅｌｄｓ　ＨＬにより行われた
研究結果により支持される。「局所的リドカインはヘル
ペス後の神経痛における痛みを減少させる」と題するこ
の研究は、充分に定着したヘルペス後神経痛（帯状ヘル
ペスの発疹の治癒後３ケ月以上の間存在する痛み）を有
する人；コツトン布で軽くこすることから明らかなアロ
ジニア（ａｌｌｏｄｙｎｉａ）（正常な皮膚に対する無
害な刺激から生じる痛み）を有する明確に区別された皮
膚領域を有する人；および局所麻酔薬の使用に対して全
く医学的禁忌のない人、の１１人の患者による体験から
データを提供する。

６人の女性と５人の男性が本研究に参加した。

平均年令は７０才であった。６人の患者は、三叉神経の
眼炎分裂を伴うヘルペス後神経痛を有しており、そして
５人は胸郭の皮膚節にヘルペス後神経痛を有していた。

箔みの持続期間は３ケ月から１２年間に及んだ。

２人を除く被検者は全て一般に健康であった。

１人の患者は多発性心血管問題を有しており、そしても
う１人は広範囲にわたる多発性骨髄腫を有していた。

どの症例でも、ヘルペス後神経痛が研究の期間中の唯一
の重要な痛みの課題であった。

麻酔薬含有化合物の製剤化 本研究において使われる局所麻酔薬製剤は、ゲルビヒク
ル中の１０％リドカインから成る。該ビヒクルは、１２
％のポリソルベート２０．０．９％のカルボマー９４０
．０．８％のジイソプロパツールアミンおよび７６．３
％のプロピレングリコールから成る。

リドカインゲルを皮膚に適用し、そしてその領域をプラ
スチック製食品ラップ（サランラップ）で覆い、テープ
を過敏な皮膚に当てない様に注意しながら３Ｍミクロポ
ア粘着テープ（Ｍｉｃｒｏｐｏｒｅ　Ａｄｈｅ−ｓｉｖ
ｅ　Ｔａｐｅ）で端をとめた。

胸郭のヘルペス後神経痛のための更なる工夫は、編成さ
れたポリエチレン繊維裏地並びに３．５８％のリドカイ
ンと２％のサリチル酸メチルを含む１４ｇの接着剤を有
する粘着性硬膏シート（１０Ｘ１４ｃｍ）を、患者の背
部の患部領域に適用したことである。

この硬膏製剤は、胸郭のヘルペス後神経痛に関連する痛
みを和らげることにおいて閉鎖包帯と同じ位効果的であ
ることがわかった。

化合物の適用 胸郭のヘルペス後神経痛には、ゲルとして適用されるリ
ドカインの用量は２４０〜５００ｍｇの範囲であった。

三叉神経に関係するヘルペス後神経痛を有する被検者は
、前記方法で処置しなかった。代わりに、用意されたゲ
ルを患者の額、こめかみおよび頭皮上の最大の薄部およ
び敏感部上に塗布した。医薬はカバーせずに繰返し適用
して接触を保持した。

この方法で適用されるリドカインの用量は１４０〜３０
０ｍｇの範囲であった。

痛みの測定 痛みは、１００ｍｍ痛みＶＡＳスケールおよび１００乱
痛み軽減ＶＡＳスケールにおいて測定した。

ＶＡＳ　（視覚アナログスケール）痛みスケールは、い
ｔｔｍａｎ　ＧＳらによりＣｌ１ｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、　Ｔｈｅｒ、　（１９８５）３８：　　１６−２３
において定義されている。痛みのレベルを、リドカイン
適用１時間後後４時間ごとに評価した。血圧と脈拍数を
記録し、そして起こり得る副作用をモニターした。リド
カイン適用から１時間後と３時間後に、血清リドカイン
レベルの測定のために採血した。

結果 １１人の被検者の全グループについて、痛みＶＡＳ評価
は、３５゜５ｍｍ＋／−２５，４ｍｍのベースライン平
均から適用４時間後の１４．４＋ｎｍ＋／　−７，８ｍ
＋＋ｎの低さにまで観察４時間に渡って着実に下降した
（Ｐ＜０．０１）。痛み軽減ＶＡＳ評価は、適用１時間
後の３９．３ｍ田＋／−３９，９ｍ＋ｎから適用４時間
後の５９．６ｍ田十／−２５．５ｍｍまで観察期間の間
に着実に上昇した（Ｐ＜０．０１）。観察期間の間のベ
ースラインからの痛みＶＡＳ得点の変化を計算すること
により、痛みの得点の最大の減少はゲル適用の３時間後
に起こることが示された。その減少量は２１．２＋ｎｍ
＋／１９．４＋ｎｍであった（Ｐ＝０．０５）。

胸郭のヘルペス後神経痛を有する患者と三叉神経のヘル
ペス後神経痛を有する患者とが局所的リドカインに応答
する様式には有意な相違があった。

胸郭のヘルペス後神経痛を有する５人の患者は、特に観
察期間の最後の２時間の間に、４４．２ｍｍ＋／２１．
６ｍｍのベースライン平均から１２．８ｍｍ＋／−８，
７ｍｍの低さへの痛み評価の非常に大きな変化を有した
（Ｐ　＜０．００１）。閉鎖包帯を使って達成された結
果と上記の硬膏製剤を使ったものは、同等に優れていた
。

三叉神経のヘルペス後神経痛を有する被検者も痛みＶＡ
Ｓ得点の下落を覧明したが、観察された変化は統計学上
有意ではなかった。

痛み軽減の分析も前記２グル一プ間の応答の相違を示し
たが、両グループとも痛み軽減評価の平均ピークは５０
ｆｆｌＩ１１よりも大きかった。胸郭のヘルペス後神経
痛を有する患者により体験されるより大きな痛みの軽減
は、閉鎖包帯の増強効果および硬膏製剤を使って達成さ
れる経皮浸透に帰することができるだろう。

被検者は実験中に局所的リドカインの不利な影響を全く
報告しなかった。血圧および脈拍数の変化は有意でなか
った。適用の１時間後と３時間後の両方における血清学
的試験は、全ての被検者において測定可能なリドカイン
の血液レベルを示したが、どの場合においてもその濃度
は１ミリリツトルあたり１マイクログラム以下であった
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、帯状ヘルペスおよびヘルペス後神経痛に関係する痛
   みを軽減する方法であって、痛みを軽減するのに充分な
   量において延長された時間に渡り経皮浸透が可能な生理
   学的に許容されるビヒクル中に麻酔薬を含んで成る組成
   物を痛みの部位の皮膚に適用し、そして包帯で覆うこと
   を含んで成る方法。 ２、前記麻酔薬が芳香族基と第三アミンから構成されて
   いる局所麻酔薬である、請求項１に記載の方法。 ３、前記局所麻酔薬が、前記組成物がゲルである場合約
   ５〜２０％の範囲の濃度のリドカインから成り、そして
   前記組成物が硬膏中に組み込まれる場合約１〜２０％の
   範囲の濃度のリドカインから成る、請求項２に記載の方
   法。 ４、前記ビヒクルが約７０〜９０％の濃度のプロピレン
   グリコールから成る、請求項１に記載の方法。 ５、前記組成物が約０．１〜５％の増粘剤を含んで成る
   、請求項１に記載の方法。 ６、前記増粘剤がアミンで中和されたポリアクリレート
   である、請求項５に記載の方法。 ７、前記包帯が生理学上許容されるプラスチックフィル
   ムの閉鎖包帯である、請求項１に記載の方法。 ８、前記閉鎖包帯がサランラップ、ポリエチレンフィル
   ムまたはポリビニルでありそして前記組成物に対して不
   透過性である、請求項７に記載の方法。 ９、前記包帯が硬膏包帯であり、そして前記麻酔薬が前
   記硬膏の接着剤層中に組み込まれている、請求項１に記
   載の方法。 １０、帯状ヘルペスおよびヘルペス後神経痛に関係する
   痛みを軽減する方法であって、 （ａ）痛みを軽減するのに充分な量において、延長され
   た時間に渡り経皮浸透が可能な生理学上許容されるビヒ
   クル中に約５〜１５％の濃度のリドカインを含んで成る
   組成物を痛みの部位の皮膚に適用し、ここで前記ビヒク
   ルはグリコール約７５〜８５％、非イオン性界面活性剤
   約２〜２０％および増粘剤約０．１〜５％を含んで成り
   ；そして （ｂ）前記適用と同時にまたは連続的に、前記組成物を
   閉鎖包帯または硬膏包帯としてプラスチックフィルムで
   覆う； ことを含んで成る方法。 １１、前記グリコールがプロピレングリコールであり、
   そして前記増粘剤がアミンで中和されたポリアクリレー
   トである、請求項１０に記載の方法。 １２、前記覆いが硬膏であり、そして前記組成物が前記
   硬膏の接着剤層中に約１〜２０％の濃度で組み込まれた
   リドカインを含んで成る、請求項１０に記載の方法。