JPH02292227A

JPH02292227A - 抗腫瘍剤と副作用減弱保護剤を含有する腫瘍処置組成物

Info

Publication number: JPH02292227A
Application number: JP2101530A
Authority: JP
Inventors: Ardalan Bach; バック　アーダラン; William R Shanahan Jr; ウイリアム　アール．シャナハン，ジュニア
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1989-04-17
Filing date: 1990-04-17
Publication date: 1990-12-03
Also published as: CA2014732A1; EP0393575A1; ES2062155T3; DK0393575T3; DE69007319T2; ATE102838T1; PT93772A; DE69007319D1; EP0393575B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】兄明の分封この発明はＭ勅の治療の分野のものであり、とくに軸瘍
扶忠の治僚創ンよひ処一万法に関する。

発明の背景独扉疾忌の処置には多くの化字僚法剤が利用されている
．抗腫瘍処置のための化字僚法剤の指足１たは選択にあ
たっては、腫鵜のタイプ、患者の身体状態および患者に
おける＃Ｍ場の成長の進行によク、多くの因子が考慮さ
れなければならない。

化学療法剤の選択にあたって考慮すべき一群の因子とし
て社腫瘍の不均一性に関するものがある。

単一のＭｌタイグでも、核型、形態、免＆涼性、成長速
度、転位比および単一の抗腫錫創ｌｔＳは２釉もしくは
それ以上の抗ｈ瘍剤の併用に対する応答が異なるａ揚細
扇の多くの亜集団がｔ舊れている（　Ｐ．Ｃ！ａｌａｂ
ｒｅｓｉら：　Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，
、２　　８　：　　１　　９３３　　〜　１　９　４　
１　、　　１　９　７　９　ノ　。

有効な化学療法剤ｔ同足に際して考鳳丁べさ他の因子は
、正常の宿主＃１ｌ胞以上に腫瘍細胞に対してその楽剤
がもつ細胞作用の選択注の極度でめる。

有効な化学療法のひとつの目標は、細胞毎注剤の細胞殺
滅作用に、膝腸細胞と正？ｉ１細胞の間で最大限の踵別
゛ヱたは高い遇択比を０ること（こめる。選択性に影響
する因子には、用量率すなわちある期間にわたって投与
される薬剤の童および化学僚法央施サイクルの間の間隔
が包含される。高い選択比の嵐要な利点は、化学療法に
伴う副作用たとえば悪ｌｃ／、嘔吐、脱毛、臓器および
骨変性、早期老化１たは死の低減でおる。

腫瘍の有効な化学療法ｔ決定する因子が数多くあるため
、陥患者に有意な寛解１たは治鋭ｔ生じる臨床処置で有
効な単一の化字僚法剤ｔ同定丁ることは困難であった（
　Ｖ，Ｔ．ＩＪｅＶｉｔａら：　Ｎ．Ｉｉ：ｎｇｌ，Ｊ
，Ｍｂｄ　．　　、　　２　　８　８　　：　　９９８
　　〜　１　０　０　６、　　１　９　７　３　ノ　。

たとえば、多くのタイプの仙瘍に対して高率に育効なこ
とが旺明されている抗腫瘍剤はドキソルビシンであク、
別名アドリアマイシンとしても知られている。ドキソル
ビシン、ならびに他のアントラサイクリン型薬剤たとえ
ばダウノルビシンはノυ臓毎注の副作用を示し、これが
、これらの抗独瘍剤のざらに広込便用ｋ　？ｔＩＩＪ限
レてきた。ドキソルビシンで処置された思考のなかには
、Ｍ効な縫の寛解は２！成されたが、この寛解に伴って
重馬な、一部の例では不可逆的な心ｙｉｈ症が起こした
例かめ；ｂ．１た、心臓に間跪があることがわかってい
る＠！ｉ思名で、ドキンルピシン１たは他のアンドラサ
イタリン型薬剤で効果的に処置できたかもしれないのに
、心臓毒性の劃作用のためにその処ｔｔｔ’ｔ否定嘔れ
た忌省もいる。ドキソルビシンおよびダウノルビシンは
１だ、骨独および胃腸粘膜で止常ａ胞の成長を妨害する
ことも仰られている（　Ｖ．Ｔ，ＤｅＶｉｔａら：　Ｃ
ａｎｃｅｒ　：　Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　＆　Ｐｒａｃ
ｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，第２版、Ｊ，Ｐ，
Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ　Ｃｏ．＋Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈ
ｉａ．Ｐａ．ｔｐ．　３　１　６、１９８５）。

姑らに効果的ｌ層瘍の寛解および治鷺が併用化字療法す
なわち２種またはそれ以上の抗腫瘍剤イｃ組合せて使用
することによって達成されてきた。

このような併用療法は、患者が耐えられる毎性の範囲内
で最大限の臘場Ｉ１１ｆＩ胞毒性作用を提供することが
でき、より多数の腫瘍細胞亜集団に対して細胞毎性作用
七与えることがでさ、レがも腫瘍増殖時の新たな抵抗性
細胞系の発生を阻止もしくは抑制できる。

抗腫瘍剤には、市販されているもの、臨床評価段階にあ
るもの、１た前臨床開発段階にあるもの、多数あって、
これらを併用化字僚法にょる１膣纏細胞増殖の処置に選
択できる。このような抗胚瘍剤は数種に大きく分類する
ことができる。すなわち、抗生物３ｊ型薬剤、アルキル
化剤、代謝拮抗剤、ホｋ　％　７　剤、免役剤、インタ
ー７二ロン型薬剤、およびその他の薬剤の分類がある。

この最後の分知の化合物の例には、クロノデン検定（　
Ｋｉｓｎｅｒら：Ｐｒｏｃ，Ａ８ＣＯ　ｓ　２　：　１
　９　８　３　）およぴ谷柚ヒト膝筋の相楠マードマウ
ス（　Ｂ．Ａｒｄａｌａｎら：　ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅ
ａｒｃｈ，　４　６　：　１　９　８　６　）で有意な
細胞毒性作用會示す抗独瘍剤であるカルベタイマーがあ
る。

腫瘍細胞毒性作用を実質的に損うことのない劃作用の低
減が軸場の併用化学療法によって達成された。たとえは
、抗生物質型薬剤分須の甲では、ある種のアントラサイ
クリン様化合物の他の抗臓瘍剤との併用が検討された。

とくに実休がめるのは、急性白血病、゛悪性リンパ腫お
よびある梅の固形ａｍの処置に有効なアントラサイクリ
ン様化合物ドキソルビシンである。ドキソルビシンとビ
スピペラゾンゾオン化合物工ＯＲ７　１　８　７の併用
は、藷＃＃ｌｆｉ１１ｇ性作用ｒ維持しながら、心臓毎
性の副作用を低減させることが明らかにされている。

より広範な細胞型の膳劫細胞に、１た徂抗性が強い細Ｊ
＠型に毒性作用を提供し、しかも有害な望１しくない副
作用が低減した併用化字僚法の必袂性は常に存在する。

発明の要約腫鋳疾患の処置法が、治療有効重の＃ｔｆｌ胞保一共重
合体およひ１ａｌ”！たは２櫨以上の直接作用仇扉嚇剤
の併用療法によって提供される。［細胞保護共重合体」
の請は、ａ胞毒性剤すなわち腫瘍細胞殺滅活性と同時に
正常宿王細ノ胞の叔滅活性倉有する抗腫瘍剤の存在下に
正常細胞の保畿作用？不丁重合体ｖＩＪ質ｔ包宮丁るも
のである．有効な細胞保謹■合体は半アミド：半イミド
共重合体によって与えら扛、その特定例にはカルベタイ
マーかめゐ。

「直接作用抗皿瘍剤」の語は、ｊ厘膓細胞に匝接たとえ
ば細胞増殖抑制１たは殺釉厠作用によって作用し、たと
えば生物学的応答の修飾のような間泌的作用によるもの
ではない桑剤ｔ包言するものである．この併用療法への
使用に適する抗ｊ厘瘍剤は、代謝拮抗型桑痢、アルキル
化型桑剤、仇生物質型桑剤、および他の分類不匝細胞４
性作用抗ａ筋剤から選択できる。本明細書に用いられる
「併用療法」の語は、細胞保謹共粛合体と１檜もしくは
２橿以上の抗腫瘍剤の連続方式での投与、および細胞保
謹共重合体と１檜もしくは２種以上の抗臘賜剤の同時方
式での投与ｔ包含するものでるる。

「治療的に■効な」の飴は併用療法に用いられる各成分
の量の評価に用いられ、併用療法において効果的なｌｌ
ｄｉ瘍卸１脳毒性作用と有害もしくは望ｌしくない作用
の低減（すなわち、＃１ｌＩ胞保躾共重合体の「保鮪有
効社」〕の２つの目標勿達成する谷成分の盃と定義芒れ
る。

このような併用僚法は１た、細胞保賎共ｋ台体と１種も
しくは２独以上の抗独瘍剤を１外科的処置たとえはｉ器
の部分切除およひ／１たは放射線防趙剤を用いた放射線
療法と組合せて用いて使用する方法も包含する。

以上述べた併用掠法によって得られる主責な利点は、併
用僚法で用いられる他の１ａ１た扛２ａｉ以上の抗肺鴎
剤の細胞毒性作用に対して細胞保獲共重合体によって与
えられる宿主細胞保表作用にある。本発明の併用療法の
他の利点は、併用療法に用いられる他の抗肺瘍沖ｊのＭ
編ＩＩｉｉＩ胞皇性作用に付加的１たは相剰的作用ｔ付
与する細廁保膿共▲合体たとえばカルペタイマーの抗腫
瘍活性にある。

第１図は、ＢＤＦ１マウスに、アドリアマイシンの静脈
内投与０．５時間前、カルベタイマー１．７　０　０■
／ｋ９’ｋ腹腔内投与した場合、アドリアマイシンの”
ＤＩＱＯに対するカルペタイマーの保護能ｔ示すグラフ
である。

第２図は、ＢＤＦｌマウスに、アドリアマイシンとカル
ペタイマー會同時に投与した場合、静脈同投与したアド
リアマイシンの亜急性毒性に対する、５００■／ｋｌ？
静脈内投与力ルペタイマーの保表能を示すグラフである
。

第６図は、ＢＤＩＰ１マウスに、アドリアマイシンとカ
ルペタイマーｔ同時に投与した場合、静脈内投与したア
ドリアマイシンの亜急性毒性に対する、２５０■／＋Ｋ
ｇ静脈内投与力ルベタイマーの保践能？示すグラフであ
る。

第４図は、ＢＤＦ１マウスに、アドリアマイシンとカル
ペタイマ−を同時に投与した場合、静脈同投与したアド
リアマイシンの亜急性＃Ｓ注に対する、１２５η／ｋ９
静脈内投与力ルベタイマーの保―能を示すグ，７７であ
る。

第５図は、様々な用量で静脈内投与されたカルベタイマ
ーの、皮下に移植したヒト乳８細胞糸の増殖阻害活性を
示すグラフである。

第６図は、カルベタイマーをアドリアマイシンに施加し
ても、ラットに皮下移植した腫瘍細胞系ＭＩＡ　Ｏ　−
　５　１に対するアドリアマイシンの抗Ｍｌ活性全妨害
しないこと、ひしろアドリアマイシンの抗腫瘍活性ケ増
強することｔ示すグラフである。

発明の詳細な説明一群の細胞保獲共重合体は、式Ｉのモノマー単位、（ａ
）半アミド、半カルボン酸塩および（ｂｌイミド（■ノ（式中、Ｘはヒドリドおよびアルキルから選はれ、Ｙ　
ハ？．　｝’リド、アンモニウムおよび医薬的に許容さ
れる金属イオンから選ばれ、ｚＶｓ．ヒドリド、アルキ
ル、アンモニウムおよび医薬的に許容される金Ｆ４陽イ
オンから選ばれる〕からなる半アミド：半イミド共Ｍ付
体によって与えられる。（ａＪおよび（ｂ）単位１たは
基は、災質的に線状の連続炭素原子分子に沿って分布さ
れる．これらの単位の約５％から約４０チはイミドでな
けれはならず、残部は主として半アミドおよび半カルボ
ン酸塩単位である。これらの単位は鎖円にランダムにお
よび／１たはボリマ−円にランダムに位置させることが
できる。モノアンモニウムカルボキシルもしくは他の医
薬的に許容される塩基および／１たはゾカルボキシル基
の小部分（１０チ未病）は、これらの化合物の裂造時に
部分的に反応し１た禾反応の無水物から生じたままで存
在してもよい。上述の誘導基のうち、（ａ）半アミド、
半カルボン酸塩基は半アミド、半アンモニウム塩である
ことが好１しく、（ｂ＋イミド基は非置換イミドである
ことが好ｌしい．細胞保獲半アミド：半イミド共重合体
の好１しい群は、少なくとも１稙の炭素原子２〜ｆＪ４
個ｔ有するオレフィンモノマーと少なくとも１ａの炭素
原子４〜約６個を有するα．β一不飽和ポリカルボン酸
無木物との共重脅体であｐ１平均分子量約６００〜約１
８００で、（ａＪ牛アミド、千カルボンｍ基および（ｂ
Ｊイミド基の両名を生じるように紡導化嘔れ、この場合
、上記酵導化共亜合体の上記訪導基ならびにＮ−アルキ
ル化ｇ導基および医業的に粁容される陽イオン塩誘導基
の約５重量ラ〜約４０重ｊｊｋチはイミド基であり、Ｎ
−アルキル紡導基のＮ−アルキル置換基は炭累涼子１〜
４個ｔ有する共重合体によって与えられる．烙らに好１レい細胞保眩牛アミド：牛イミド共重合体の
群は、式ｌのエチレンおよびマレイン酸無水物残基、（
ａ）半アミド、牛アンモニウム塩および（ｂＪ非置換イ
ミドＣＩ！）からなる共重合体によって与えられる．　（ａＪおよび
（ｂ）の単位、基１たは残基は、実質的に森状の連続炭
素原子分子に沿って分布される。これらの単位の約５チ
から約４０％は好１しくは非ｉｓイミドで６５，　！Ａ
Ｊは生として好１レい半イミド、半アンモニクム塩単位
である。これらの単位は鎖円にランダムに１だポリマー
内にランダムに位置させることができる．モノアンモニ
ウムヵルボキシル１たはシカルざキシル基の小部分（１
０チ未満）はこれらの化合物の製造時に部分的に反応し
た１たは未反応の無水物に出来する１１で存在してもよ
い。

もつとも好Ｉしい牛アミド：半イミド共東合体は、弐■ （式中、ＡとＢの比は約１＝２からＰｌ１：５の範囲で
あるノで表される。

式ＩＯ細胞保腫半アミド：半イミド共ｌ会体はカルペタ
イマーであク、選択的に低い分子麓７ｋπし不溶性の合
成ボリマーで６って、また、カルボキシイマミデート、
社？−　１　５７、Ｎ−１３７およびＰＯＬＩＭＡ重合
体物質の名称でも仰られている。

式！〜■の共重合体の製造方法は米１特肝第４．２　５
　５．５　３　７号に記載されている。この内容は参考
として零ＢＡｌｍＷに導入する。

細胞保腫共１合体との配合に使用できろ第一群の抗ＵＳ
剤は代謝拮抗温抗腫瘍剤である。適当な代謝拮抗塑抗震
瘍剤は、５−ＩＦＵ−７イプリノーグン１アカンチ葉酸
、アミノテアゾアゾール、ブＶキナールナトリクム、カ
ルモ７−ル、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ　ｃＧＰ　−　６０
　６　９　４、シクロペンチルサイトシン、サイタラピ
ンホス７エートステアレート、サイタラビン接合体、Ｌ
ｉｌ’ｌｙ　ＤＡＴＨＦ、Ｍ＆ｒｒｅｌ　ＤｏｗＤＤＦ
Ｏ　，デデグアニン、シデオキシシチゾン、シデオキシ
グアノシン、ゾドツクス，　ＹＯｓｈｉｔＯｍｉＤＭＤ
Ｃ　，　　ドキシ７ルリ７冫ｓ　　Ｗｅｌｌｃ　ｏｎｅ
　］！ｉＨＮＡ　，Ｍｅｒｃｋ　＆　ｃｏ．ＲＸ　−　
０　１　５、ファデラピン、７ｏキスリゾン、フルダラ
ピンホス７エート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’
−７ラニゾル）−５−７ルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈ
ｉ　８ｅｉｙａｋｕ　ＩＰＯ　−　１　５　２、イング
ロビルビロリクン、Ｄｉｍｌｙ　ＬＹ−１８８０１　１
、Ｌｉｌｌｙ　Ｌ！　−　２　６　４　６　１　８、メ
トベンデグリム、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ
　ＭＺＰＨＢ、ノルスヘルミゾン、Ｎｃ工Ｎｅｏ　−　
２　６　４　８　８　０、ｈｌｏ工ＮＢＯ　−３９６６
１、ＮＯ工ＮＥＩＯ　−　６　１　２　５　６　７、ｗ
ａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＰＡＬＡ　，べ冫トスタ
テン、ビリ｝レ（”／ム、グリカマイクン、Ａｓａｈｉ
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＰＬ−ＡＣ　，τａｋｅｄａ　Ｔ
ＡＯ　−　７　８　８、チオグアニン、チアゾフリン、
Ｂｒｂａｍｏｎｔ　Ｔ工１、トリメトレキセート、テロ
シンキナーゼ阻害剤、チロシンプロテインキナーゼ阻害
剤、Ｔａｉｈｏ　ＵＦ？およびウリシテンからなる群よ
り選ばれる。

細胞保護共重合体との配合に使用できる第二群の抗腫瘍
剤はアルキル化型抗旙錫剤でめる．適当ｆｌ７　ルキル
化型抗朧錫剤は、ｓｈ土Ｏｎｏｇｉ　２　５　４　−　
ｓ、アルドーホス７アミド類縁体、アルトレタミン、ア
ナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ
　ＢＢＲ−　２　２　０　７、ベストラプシル、プドチ
テイン、Ｗａｌｃｕｎａｇａ　ＯＡ　−１０２、カルボ
グラチ／、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ一１６９、Ｏ
ｈｉｎｏｉｎ　−　１　５　３、クロラムブシル、シス
プラチン、シクロホスファミド一ＡｍｅｒｉｃａｎＯｙ
ａｎａｍ１ｄＯＬ　−　２　８　６　５　５　８、８ａ
ｎｏｆｉ　ｏ！−２５３、シグラテート、Ｄｅｇｕｓｓ
ａ　ＩＪ　−　１　９　−　３　８　４、Ｅ１ｕｍｉｉ
ｔＯｍＯ　ＤＡＯＨＰ（Ｍｙｒ）　２、ゾ７エニルスビ
ロムステン、二白金制癌剤、Ｋｒｂａゾスタマイシン誘
導体、Ｏｈｕｇａｉ　ＤＷＡ　−　２　１　１　４　Ｒ
，　　工Ｔ工ＥＯ９、エルムスチン、Ｅｒａ’ｂａｍｏ
ｎｔ　Ｆ’（Ｊ　−　２　４　５　１　７、エストラム
ステンリン酸ナトリウム、フオテムスチン、Ｕｎｉｍｅ
ｄ　Ｇ　−　６−　Ｍ　％　　Ｃｈｉｎｏｉｎ　ＧＹＫ
エー１７２３０，ヘブスルファム、イフオス７アミド、
イプロプラテン、ロムステン、マツオスファミド、ミト
ラクトール、Ｎｉｐｐｏｎ　Ｋａｙａｋｕ　ＮＫ　−　
１　２　１、ＮｏｌＮＳｏ−２６４３９５、ＮＯＩ　ｎ
ｓａ　−　５　４　２　２　１　５、オキサリプラテン
、ＵＩ）ｊｏｈｎ　ＰＯＮＵ，プレドニムスチン、Ｐｒ
Ｏｔｅｒ　Ｐ？〒−１１９、ラニムスチン、セムスチン
、Ｂｍｉｔｈ　Ｋｌｉｎｅ　ＳＸ　＆ｌ　ＩＦ　−　１
　０　１　７　７　２　、ＭａｋｕｌｔＨｏｎｓｈａ　
８Ｎ　−　２　２　ｓスピロムスチン、Ｔａｎａｂｅ８
ｅｉｙａｋｕ　ＴＡ　−　０　７　７、タウロムスチン
、テモデロマイド、テロキシロン、テトラプラテンおよ
びトリメラモールからなる群よｐ選ばれる。

細胞保繰共重合体との配合に使用できる第三群の抗朧瘍
剤は抗生物質泣抗ｎ瘍剤である。過当な抗生物質抗腫瘍
剤は、Ｔａｉｈｏ　４　１　８　１　−　Ａ，アクラル
ビシン、アクチノマイシンＤ，アクチノ１ラノン、Ｅｒ
ｂａｍｏｎｔ　ＡＤＲ　−　４　５　（５、エアログリ
シニン誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ　ＡＮ　−　２　Ｄ
　１　−　１、ＡｊｉｎｏｍＯｔＯ　ＡＮ　−　３　％
　Ｎｉｐｐｏｎ　Ｓｏｄａアニノマイシン、アントラサ
イクリン、アゾノーマイシンーＡ１ピスカペリン、Ｂｒ
ｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ　ＢＬ　−　６８５　９　，
Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙａｒｓ　ＢＭＹ　−　２　５　
０　６　７、ＢｒｉａｔＯ１−Ｍｅｙａｒｓ　ＢＭＹ　
　−　　２　５　５　５　　１、　Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍ
ｅｙｅｒｓ　ＢＭＹ−２６６０５、　Ｂｒｉｅｔｏ１−
Ｍｅｙｅｒｓ　ＢＭ！　−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ
−Ｍｙｅｒｓ　ＢＭＹ　−　２　８　４　３　８、プレ
オマイシン硫酸塩、プリオスタチン−１、Ｔａｉｈｏ　
ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、
ダクチノマイシン、ダクノルビクン、Ｋｙｏｗａ　Ｈａ
ｋｋｏ　ＤＯ　−１０２、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　Ｄ
ｏ　−　７　９、Ｋｙｏｗａ　ＨａｋｋｏＤＯ　−　８
　８　Ａ，　Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　Ｄｏ　８　９　
−　Ａ　Ｉ、ｘ７ｏｗａ　ＨａｋｋＯ，　ＤＩＯ　９　
２　−　Ｂ　％ゾトリサルピシンＢ１８ｈｉｏｎｏｇｉ
　ＤＵＢ　−　４　１、ドキソルビシン、ドキンルげシ
ン−７イブリノーｒ冫、エルサミシンーＡ１エビルビシ
ン、エルプスタテン、エンルげシン、エスペラマイシン
ーＡ１、エスペラマイシンーＡ１　ｂ％Ａｒｂａｍｏｎ
ｔ　ＰＣＢ　＝　２　１　９　５　４、？ｕＪｉｇａｖ
ａ？Ｋ　−　９　７　３、フオストリエシン、ＩＰｕｊ
ｉｓａｗａ　Ｉｌ’Ｒ−　９　０　０　４　８　２、グ
リドバクチン、グレガチンーＡ％グリンカマイシン、ハ
一ピマイシン、イダルビシン、イルジンス、カズサマイ
シン、ケサリロ−クンス，　　ＫｙＯ’Ｗａ　Ｈａｋｋ
ｏ　ＫＭ　−　５　５　３　９　、ＫｉｒｉｎＢｒｅｗ
ｅｒｙ　ＫＲＮ　　−　８　６　０　２　％　　Ｋｙｏ
ｖｒａ　Ｈａｋｋｏ　ＫＴ　−５４６２、ＫｙＯｖｒａ
　Ｈａｋｋｏ　ＫＴ　５　５　９　４、Ｋ７０ＷａＨａ
ｋｋｏ　ＫＴ　−　６　　１　４　９　ｓ　　Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ　Ｏｙａｎａｍｉｄ　ＩＬ−Ｄ４９１９４、Ｍ
ｅｉｊｉ　８ｅｉｋａ　ＭＥ　２　３　０　３、メノガ
リル、マイトマイシン、マイトキサントロン、８ｍｉｔ
ｈ　Ｋｌｉｎｅ　Ｍ−ＴＡＧ　，ネオエナクチン、Ｎ　
ｉｐｐｏｎＫａｙａｋｕ　ＮＫ　−　３　１３　、Ｎｉ
ｐｐｏｎ　Ｘａｙａｋｕ　ＮＫＴ　−　０　１、ＳＲ工
工ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｎ８０　−　３　５　７
　７　０　４、オキサリゾン、オキサウノマイシン、ぺ
７ロマイシン、ピラチン、ピラルビンン、グロトラマイ
シン、ピリンダマイシンＡ　，　Ｔｏｂｉｇｈｉ　ＲＡ
　−　ｒ工、ラバマイシン、リゾキシン、ロドルビシン
、シバノマイシ／、シウエンマイシン、Ｂｕｍｉｔｏｍ
ｏ　８Ｍ　−　５８　８　７、８ｎｏｖ　Ｂｒａｎａ　
８Ｎ　−　７　０　６、ｓｎｏＷ　Ｂｒａｎｄ　８Ｎ　
−　Ｑ　７、ソツンイシンーＡ１スパルソマイシン、８
ＢＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｘ　８ｓ　−　２　１　
０　２　０　％８８　Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｕｔｉｃａ”
１　８Ｂ　−　７　５　１　３　Ｂ　，　８８　Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢ８９８１６Ｂ％ステフイマイ
シンＢ　％ＴａｉｈＯａ　１　８　１　−　２、タリン
マイシン、Ｔａｋｅｄａ　ＴＡＮ　−−　８　６　８　
Ａ％テルペンテシン、トラクン、トリクロデリンＡ％Ｕ
ｐｊｏｈｎＵ　−　７　３　９　７　５、ｘｙｏｗａＨ
ａｋｋｏ　Ｕ（３Ｎ　−　１　０　０　２　８　Ａ　，
　Ｆｕｊｉｓａｖａ　ＷＦ　一３４０５、Ｙｏｓｈｉｔ
ｏｍｉ　Ｙ　−　２　ｂ　０　２　４およびゾルピシン
からなる群より選ばれる。

第三群の抗生物質型抗魔瘍剤中では、アントラ中ノン化
合物群が好ましい。このアントラキノン類の中では７ノ
トラサイクリン型化合物がさらに好ましい。とくに好ま
しいアントラサイクリン化合物はア．クラルビシン、ダ
ウノルビシン、ジトリサルビシン、ドキソルビシン、エ
ビルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ビラルビシ
ン、ロドルビシンおよびゾルビシンである。

これらのアントラサイクリン化合物は通常、ストレプト
ミセス属の細菌によって産生される。

また、好ましいアントラサイクリン化合物は式■ ｎ（式中、Ｒ１はヒドリド、アルキル、ヒドロキシ、ヒド
ロキンアルキルおよびノ・ロアルキルから選ばｉ、Ｒ２
はアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、７１口およびカルボキシルから選
ばれる１ａｉまたは２釉の基である）で示される。さら
に好ましい化合物は　Ｒｌカアルキル２よびヒドロキシ
アル中ルから選ハレ、Ｒ２はアルコキシであるアントラ
サイクリン化合物である。

なおさらに好ましいアントラサイクリン化合物は、式Ｖ（式中　Ｒｌはアルキルおよびヒドロキシアルキルから
選ばれる）で示される。この中でもとくにさらに好まし
いアントラサイクリン化合物は　Ｒｌがメチル、エチル
、ｎ一ゾロぎル、イソゾロビル、ｎ−デチル、イソプチ
ル、ｓｅｃ−プチル、シｅｒ　ｔ，−デチル、ｎ−ペン
チル、インペンチル、ネオペンチル、ヒドロキシ）ｆル
、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロビル、ヒドロキシ
プチルおよびヒドロキシペンチルから選ばれる化合物で
ある。

この中でもとくにもつとも好ましいアントラサイクリン
化合物はドキソルビシンおよびダウノルビシンであり、
とくにドソキルビシンがよシ好ましい。

上述のアントラサイクリン型抗腫瘍剤の一部の化合物は
、多数の腫瘍細胞系に対して有効なことが明らかにされ
ている。たとえば、ドキソルビシンは、急性白血病、悪
性リンパ腫、ホゾキンス病、卵巣癌、乳癌、肺小細胞癌
、原発性骨悪性腫瘍、ユーイング腫瘍、軟部組織腫瘍、
転移性乳腺癌、膀胱籟瘍、気管支癌、神経芽細胞膝、転
移性甲状腺腫、子宮内膜癌、畢丸腫瘍、前立腺癌、子宮
頚癌、頭頚部癌、胃癌および形質細胞骨髄腫の治療に有
効である。

細胞保護共重合体との配合に使用できる第四群の抗腫瘍
剤は、α一カロテン、α−ゾフルオロメチルーアルギニ
ン、アシトレチン、Ｂｊｏｔ．ｅｃ　ＡＤ−５、Ｋｙｏ
ｒｉｎ　ＡＨＣ　−　５　２、アルストニン、アモナフ
イド、アンフエチニル、アムサクリン、アンギオスタッ
ト、アンキノマイシン、アンチネオグラストンＡ１０、
アンチネオプラストンＡ２、アンチネオツラストンＡ６
、アンチネオゾラストンＡ５、アンチネオノラストンＡ
Ｓ２−１、ＨｅｎｋｅＬ　ＡＰＤ　，アフイゾコリング
リシネート、アスパラギナーゼ、アバロール、バツカリ
ン、バトラシリン、ベン７ルロ／、ペンゾトリプト、Ｉ
ｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｌｏｕｒ　ＢＩＭ　−２３［１１
５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｂｏ−Ｍｅｙｓｒｓ　ＢＭ
Ｙ一４　０　４　８　１　、ＶｅｓＬａｒボ”　”　−
　Ｉ　Ｑ　、ｆ　Ｏ　モ７　オスファミド、ｗ＠ｌｌ−
ｃｏｍｓ　ＢＹ　−　５　Ｑ　２、ＷｅｌｌｃｏｍｅＢ
Ｗ−７７３、カラセミド、カルメチデール塩酸塩、Ａｊ
　ｉｎｏｍｏ　シｏ　ＣＤＡＦ　，クロルスルファキノ
キサロン、Ｃｈｅｍｅｓ　ＣＨＸ　−　２　Ｑ　５　３
　、Ｃｈｅｍｅｘ　ＣＨＸ−　ｌ　ＱＱ，Ｗａｒｎｅｒ
−Ｌａｍｂｅｒｔ　（Ｊ　−　９　２　１　、Ｗａｒｎ
ｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ？ＣＩ　　−　　９　　６　７　、
　Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂａｒｈ　　ＣＡ　　−　　９
　　４　　１　、　Ｗａｒｎ．ｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ　ｂ
　ＣＩ　−　９　５　８、クランフエヌル、クラビリデ
ノン、ＩＣ’Ｎ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１
，コントラカン、Ｙａｋｕｌｔ　Ｈｏｎｓｈａ　ＣＰＴ
　−　１　ｆ、クリスナトール、クラデルム、シトカラ
シンＢ１　シタラビ′−シトシチン，ＭｅｒｚＤ−６０
９、ＤＡＢＩ　Ｓマレイン酸塩、デカルバゾン、ダテリ
プテニウム、ジデムニン−３１ゾヘマトホル７’（＋）
ンエーテル、ゾヒドロレンペロン、ダナイリン、ジスタ
マイシン、Ｔｏｙｏ　ｐｈａｒｍａｒ　ＤＭ　−　３　
４　１　、Ｔｏｙｏ　ｐｈａｒｍａｒＤＭ−７５、Ｄａ
ｉｉｃｈｉ　Ｓｅｉｙａｋｕ　ＤＮ−　９　６　９　３
、エリデラビン、エリデチニウムアセテート、Ｔｓｕｍ
ｕｒａＥＰＭＴＣ　，エルビタミン、エトボサイド、エ
トレチネート、７エルレチナイド、Ｆｕｊｉｓａｗａ　
ＦＲ−５７７０４、，ｆ　ＩＪウムナイトレート、ケ９
ンクワダフニン、Ｃｈｕｇａｉ　ＧＬＡ−　４３、Ｇｌ
ａｘｏ　ＧＲ−　６５　１　７　８、グリフオランＮＭ
Ｆ　−　５　Ｎ　，ヘキサデシルホスホコリン、ｏｒｅ
ｅｎ　Ｃｒｏｓｓ　ＨＯ　−　２　２　１　、ホモハリ
ントニン、ヒドロキシウレア、ＢＴＧ　ＩＣＲＦ−　１
　８７、イルモフオ７冫、イノグルタミン、イントレチ
ノイン、Ｏｔｓｕｋａ　ＪＩ　−　３　６、Ｒａｍｏｈ
　Ｋ　−　４　７　７、Ｑｔ，６ｕｋａ　Ｋ−７６ＣＯ
ＯＮａ　，Ｋｕｒｅｈａ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｋ−
ＡＭ，ＭＥＣＴ　　Ｃａｒｐｘｒ−８　１　１　０、Ａ
ｍｓｒｉｃａｎ　Ｃ’ｙａｎａｍｊｄ　Ｌ−６２３、ｏ
イコレグリン、ｏ＝ダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ　ＬＵ　
−　２　６　−１１２、Ｌｉｌｌｙ　ＬＹ−１　８　６
　６　４　１、ＮＣＩ　（ＴＪＳ）　ＭＡＰ　，マリシ
７、Ｍｅｒｒｅｌ　ＤｏｗＭＤＬ−　２７０４８、Ｍｅ
ｄＣｏＭＥＤＲ−３４０、／’ルバロン、メロシアニン
誘導体、メチルアニリノアクリゾン、Ｍｏｌｅｃｕｌａ
ｒ　Ｇｅｎｅｔ１ｃｓＭＣ｝Ｉ　−　１　３　６　、ミ
ナクチビン、ミトナフイド、ミトキドン、モビダモール
、モトレチナイド、Ｚｅｎｙａｋｕ　Ｋｏｇｙｏ　ＭＳ
Ｔ　−　１　６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎ１ｓ
ｓｈｌｎ　Ｆｌｏｕｒ　Ｍｉｌｌｉｎｇ　Ｎ　−　Ｑ　
２ｌ、Ｎーアシル化−デヒドロアラニン、ナファデトロ
ム、Ｔａｉｓｈｏ　ＮＣＵ　−　１　９　０、ノコダゾ
ール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ　ＳＮＣＩ　ＮＳＣ　
−　１　４　５　８　１　３、ＮＣ’Ｉ　ＮＳＣ−５６
　１　４５６、ＮＣＩ’．ＮＳＣ−　６０４７８２、Ｎ
ＣＩＩＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド、Ｏｎｏ　
ＯＮＯ　−　１　１　２　ｓオキデ／’／７、Ａｋｚｏ
　Ｏｒｇ　−　１　０　１　７　２、パンクラチスタチ
ン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｂ　Ｐ
Ｄ−　ｌ　ｌ　１７Ｑ　７、Ｗａｒｍｅｒ−Ｌａｍｂｅ
ｒｔ　ＰＤ−　１　１　５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａ
ｍｂｅｒｔ　ＰＤ　−　１　３　ｔ　１　４　１、Ｐ１
ｅｒｒｅ　ＦａｂｒｅＰＲ−１００１、ＩＣＲＴペプチ
ドＤ１ビロキサントロン、ポリへマトボリフイリン、ボ
リゾレ酸、エファモールポルフイリン、プロビメイン、
グロ力ルバジン、プログルミド、インビトロングロテア
ーゼネキシンーエ、Ｔｏｂｉｓｈｉ　ＲＡ−７　０　０
、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ　Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ　
ＲＢ８　，レストリクチ／一Ｐ１レテリゾチン、レチノ
イン酸、Ｒｈｏｎｅ−ＰｏｕｌｅｎｃＲＰ−　４９５３
２　、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ　ＲＰ　−　５　６
　９　７　６、Ｓｍｉｔｈ　Ｋｌｉｎｅ　Ｓｌｌ＋Ｆ−
　１　０４８＜５４、ｓｕｍｉｔｏｍｏ　ＳＭ−１０８
、Ｋｕｒａｒａｙ　ＳＭＡＮＣＳ　，　Ｓｅａ　Ｐｈａ
ｒｍ　ＳＰ　−　ｌ　ＱＱ　９４、スパトール、スビロ
シクロプロパン銹導Ｋ、スビロデルマニウム、ユナイム
ド、８８；　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ，ｉｃａｌ　８８　
−　５　５　４　、ストリボルゾノン、スチポルゾオン
、Ｓｕｎｔ，ｏｒｙ　ＳｔＪＮ　０　２　３　７　、Ｂ
ｕｎｔ，ｏｒｙ　８ＵＮ２０７１、スーパーオキサイド
ジスムターゼ、Ｔｏｙａｍａ　Ｔ　−　５　０　６、Ｔ
ｏｙａｍａ　Ｔ　−　６　８−０、タキソール、Ｔｅｇ
１ｎ　ＴＥＩ　−　０　３０　３、テニポサイド、タリ
デラステン、Ｅａｓｔｍａｎ　Ｋｏｄａｋ　ＪＴＢ　−
　２　９、？コトリエンオール、トポスチン、Ｔｅｉｊ
　１ｎ　’ｒＴ　−　８　２、ＫｙｏｗＢＨａｋｋｏ　
ＵＣＮ　−　０　１、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＩＴＣ
Ｎ　−　１　０　２　８、ウクレイン、Ｅａｓ　ｂｍａ
ｎ　Ｋｏｄａｋ　ＵＳＢ　−　０　０　６、ビンプラス
チンｖＣ酸塩、ピンクリスチン、ビンデシン、ビネスト
ラミド、ピノレルビン、ピントリプトール、ビンゾリジ
ン、ウィタノリデス、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ　ＹＭ　−
　５　３　４からなる解よシ選ばれるその他の抗腫瘍剤
に分類される抗嘘瘍剤である。

本発明の併用化学療法に使用できる放射線防護剤の例に
は、ＡＤ−５、アドクノン、アミ７オスチン類縁体、デ
トツクス、ジメスナ、Ｉ−１０２、ＭＭ−１５９、Ｎ−
アシル化−デヒドロアラニン、Ｔ（｝Ｆ−αＧｅｎｅｎ
　Ｌｅｃｈ　，チゾロチモツド、アミフオスチン、ＷＲ
−１５１３２７、ＰＵＴ−　１　８　７　、ケトグロフ
エントランスダーマル、ナフメトン、スーパーオキシド
ジスムターゼＣｈ１ｒＯｔ１およびスーパーオキシドジ
スムターゼＢｎｚｏｎがある。

上述の抗＠瘍剤の製造方法は文献に記載されている。た
とえば、ドキソルビシンの製造方法は、米国特許第３，
５　９　０，０　２　８号および第４，０１２，４４８
号に記載されている。これらの内容は参考として本明細
書に導入する。

細胞保護共重合体と１種または２種以上の抗腫瘍剤の投
与は別個の製剤によク連続してまたは単一の製剤中で同
時投与によ夛行うことができる。

細胞保護重合体もしくは抗腫瘍剤またはこれらの両者は
リボンーム製剤に配合して共重合体または薬剤を標的腫
瘍に送達させ、抗魔瘍剤の毒性作用から感受性の高い組
４＆を保護することもできる。

投与は経口経路によっても、また静脈内、筋肉内もしく
は皮下注射によっても行うことができる。

製剤は、固体製剤剤形でも、また水性もしくは非水性等
張性滅菌注射用溶液または懸濁液の剤形とすることがで
きる。これらの溶液および懸濁液は、１種もしくは２８
［以上の医薬的に許容される担体もしくは希釈剤、また
は結合剤たとえばゼラチン４Ｌ（ａヒドロキシゾロビル
メチルセルロースに１櫨もしくは２種以上の滑沢剤、防
腐剤、界面活性剤または分散剤を用いて製造した滅菌粉
末または顆粒から調製することかで含る。

カルベタイマーとアドリアマイシン（ドキソルビシン）
の配合物は、マウスまたはラット動物モデルを用いカル
ベタイマーのドキソルビシンとの相互作用を試験して評
価した。

試験Ｉ正常ＢＤＦエマウスにひけるアドリアマイシンの急性毒
性に対するカルペタイマーの作用を評価した。正常ＢＤ
Ｆ１マウスには、カルベタイマー単独１７００〜／ｋ９
１ｐ−アドリアマイシン単独２１１ダ／ｋ９ｉｖまたは
この２檜の薬剤の併用で処置し、カルベタイマーはアド
リアマイシンの投与０．５時間前に投与した。致死量の
アドリアマイシンを投与した動物は治療開始８日以内に
死亡した。カルベタイマー単独で処置した動物は体重増
加を示し、全例６０日目にも生存していた。第３群では
、アドリアマイシンの致死量によって生じたと思われる
死亡が、カルベタイマーの前処置によって全動物で防止
された。体重の減少は試験の終了時点では有意でなかっ
た。データは第１表にまとめ、第１図に示す。

第　　１　　表正常ＢＤＦＬ、マウスでのアトリアマイシン毒１　ＤＯ
　　　　　　　　１　００１０５±６　　　　　　９２±４１０８士４　　　　　　７９±６１１２±６　　　　全例死亡１１４±４１１６±３　　　　　　− １２０±４１２２±６１２６±６１０１土６９５±４９４　±６９６±４１１２±６１１４±８１１５±６１１５±７試験… 正常ＢＤＦ　ｌマウスにおけるアドリアマイシンの亜急
性毒性に対するカルペタイマーの作用を評価した。正常
ＢＤＦエマウスには、アドリアマイシン２１■／ｋｌ７
１．ｖ．単独、またはアドリアマイシン２１ｍ９／ゆ１
．ｖ．プラス力ルベタイマー５００ダ／　’Ｋ９　ｉ−
ｖ．の同時投与のいずれかの処置Ｃ行った。

致死童のアドリアマイシンを投与した動物は治療開始８
日以内に死亡した。カルベタイマーとアドリアマイシン
の両者全投与された動物では、死亡は防止され、体重の
減少は一過性であシ有意ではなかった。データは、動物
の絶対体重を第ｆｆ表にまとめ、第２図には動物の初期
体重に対する百分率で示す。

アドリアマイシン＋カルベタイマー二？験■ 正常ＢＤＦ　１マウスに２けるアドリアマイシンの亜急
性毒性に対するカルベタイマーの作用を評価した。正膚
ＢＤＦ■マウスには、アドリアマイシン２　１　’８９
　／　ｋ９　１　．ｖ．単独、またはアドリアマイシン
２　１　１１ｋｉｌ　／　ｋ９ｉ　．ｖ．プ５ｘｔｙｚ
べＩイＩ　　２５０”’９／　ｋｌｌ　１．ｖ．の同時
投与のいずれかの処置を行った。

致死量のアドリアマイシンを投与した動物は治療開始８
日以内に死亡した。カルベタイマーとアドリアマイシン
の両者を投与された動物では、死亡は防止され、体重の
減少は一過性であった。データは、動物の絶対体重を第
ＩＰにまとめ、第６図には動物の初期体重に対する百分
率で示す。

２４±２１９±　０．９１７±　１．２１６．５±０．８全例死亡２４± ２１士２２± ２３士１．５０．８０．４２５十０．５第　　■　　表アドリアマイシン＋カルベタイマー二ＢＤ　Ｆ．マウス動物の体重（襲）Ｄ　　　　２２±１　　　　　　２２±１２　　　　　
　１８ｆｌ．２　　　　　　　　１９±０．８４　　　
１５士０．９　　　　　１８±０．２６　　　　　１５
±０．４１７±０．８全例死亡８　　　　　　　　　　　　１８±１．２１０　　　　
　　　　　　　　　　　　　１９±１．０１２　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２１　±０．９試験■ 正常ＢＤＦ１マウスにおけるアドリアマイシンの亜急性
毒性に対するカルベタイマーの作用を評価した。正常Ｂ
ＤＦ　１マウスには、アドリアマイシン２１η／ｋ９ｉ
．ｖ．単独、またはアドリアマイシン２　１　ｗ　／ｙ
　ｓ　．ｖ　，グラス力ルペタイマ−１２５〜／ｋ９１
．ｖ．の向時投与のいずれかの処置を行った。

致死童のアドリアマイシンを投与した動物は治療開始１
０日以内に死亡した。カルベタイマーとアドリアマイシ
ンの両者全投与された動物では死亡は防止された。こｎ
らの動物は有意な体重減少を生じたが、日１４までには
失われた体重の再獲得が始まった。データは、動物の絶
対体重全第ＩＹ表にまとめ、第４図に動物のＷ期体重に
対する百分率を示す。

第　　■　　表アドリアマイシン＋カルベタイマー：２６±　１１８±　０．８１６　±　０．６１５±０．４全例死亡１４．９５（１例）２６±　１１９±０．８１８±０．７１７±０．８１７　十　０．６１７±０．４１８±０．８試験ＶヌードマウスにＨＴＢ　２　６細胞系ｔ接橿レた。腫瘍
接櫨５日後に、食塩ｍ液単独、またはカルベタイマ−１
００〜／Ｋ９腹腔内１日２回、またはカルベタイマ−　
２　０　０Ｉｎ９／ｋｇｉ−ｐ．　１日２回、筐タはカ
ルペタイマ−４００ｕダ／ゆｉ−ｐ．　１日２回、また
はカルベタイマ−８００η／ｋｐｉ．ｐ−１日２回によ
る処置金開始した。処置は５５日間継続した。

肺瘍サイズをノギスを用いて測定した。腫瘍サイズ全力
ルベタイマーの投与用量と比較した用奮反応全第Ｖ表お
よび第５図に示す。

試験■ ラットにＭＩＡ　Ｃ　５　１細胞系１００万個′ｌｔ接
橿した。次に、動物を、食塩水対照；カルベタイマー単
ａ　１　７　０　０１１１９／ｍ、日１〜５またはアド
リアマイシン１　０　ｍ９７ｋ９　ｉ．Ｖ．，またはア
ドリアマイシン１　０ｍ？／ｋｇｉ．Ｖ．　：ｌ：ｉス
−ｊｊルベタイマ−１７００ｍ９／ｋ９ｉ−ｐ−で処置
した。カルベタイマーとアドリアマイシンの併用で処置
した動物は処置後４０日にも生存していた。併用療法は
、カルベタイマー単独またはアドリアマイシン単独に比
べて、顕著な腫瘍の寛解を示し、２橿のこの薬剤が祖癌
ラットにおいて腫瘍の治癒Ｋ付加的または相剰的様式で
作用することを示している。データは第■表および第６
図に示す。

第　　■ 表処置後生存ラット（％）以上本発明ｔｌ−特定の実施態様について説明してきた
が、これらの実施態様はいかなる意味においても本発明
を限定するものではない。本発明の精神および範囲から
逸脱することなく様々な均等、改変および修飾が可能で
あるが、これらの均等な態様は本発明の一部であること
を理解すべきである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、正常ＢＤＦ　１マウスにおけるアドリアマイ
シンの毒性に対するカルベタイマ−ｑノ相互作用を示し
、ＢＤＦ１マウスにアドリアマイシンを静脈内投与する
０．５時間前にカルベタイマ−１，７００ｍ９／　ｋ９
を腹腔内投与した場合の、アドリアマイシンのＬＤＩＯ
Ｏに対するカルベタイマ一の保護作用を示すグラフであ
ク、第２図、第６図および第４図は、ＢＤＦ１マウスにアド
リアマイシン２　１　ｍ９／ｋｇとカルベタイマーそれ
ぞれ５００ｍ９／ｋ！？、２５０ｍ９／ｋｌｉ！オよび
１２５Ｆｎ９／　ｋ９を同時に静脈内投与した場合のア
ドリアマイシンの亜急性毒性に対するカルペタイマーの
相互作用を示すグラフであシ、第５図は、皮下に移植したヒト乳癌細胞系に対するカル
ベタイマーの増殖阻害活性を示すグラフであり（ヌード
マウスに皮下移植したＨＴＢ　−　２　６腫瘍細胞系使
用）、第６図は、カルベタイマーとアドリアマイ７ンの同時投
与時の、ラットに皮下移植した腫瘍細胞系ＭＩＡ　Ｃ　
−　５　１に対する抗腫瘍活性を示すグラフでおる（１
　ｘ１　０’ＭｘＡｃ５１胤瘍細胞系腹腔内移植ラット
便用）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）細胞保護共重合体と１種または２種以上の直接作
用抗腫瘍剤からなる配合組成物
（２）細胞保護共重合体は、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される半アミド、半カルボキシル基および（ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるイミドのモノマー単位（式中、Ｘは独立にヒ
ドリドおよびアルキルから選ばれ、Ｙはヒドリド、アン
モニウムおよび医薬的に許容される金属陽イオンから選
ばれ、Ｚはヒドリド、アルキル、アンモニウムおよび医
薬的に許容される金属陽イオンから選ばれる）からなる
半アミド：半イミド共重合体である請求項（１）記載の
配合組成物
（３）細胞保護半アミド：半イミド共重合体は、少なく
とも１種の炭素原子２〜約４個を有するオレフィンモノ
マーと少なくとも１種の炭素原子４〜約６個を有するα
，β−不飽和ポリカルボン酸無水物との共重合体であり
、平均分子量約３００〜約１８００で、（ａ）半アミド
、半カルボン酸基および（ｂ）イミド基の両者を生じる
ように誘導化され、この場合、上記誘導化共重合体の上
記誘導基ならびにＮ−アルキル化誘導基および医薬的に
許容される陽イオン塩誘導基の約５重量％〜約４０重量
％はイミド基であり、Ｎ−アルキル誘導基のＮ−アルキ
ル置換基は炭素原子１〜４個を有する請求項（２）記載
の配合組成物
（４）細胞保護半アミド：半イミド共重合体は、（ａ）
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される半アミド、半アンモニウム塩と（ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される非置換イミドからなるエチレンと無水マレイ
ン酸の共重合体である請求項（３）記載の配合組成物
（５）半アミド：半イミド共重合体は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡとＢの比は約１：２から約１：５の範囲であ
る）で示される請求項（４）記載の配合組成物
（６）半アミド：半イミド共重合体はカルベタイマーで
ある請求項（５）記載の配合組成物
（７）抗腫瘍剤は代謝拮抗型抗腫瘍剤である請求項（１
）記載の配合組成物
（８）代謝拮抗型抗腫瘍剤は、５−ＦＵ−フィブリノー
ゲン、アカンチ葉酸、アミノチアジアゾール、プレキナ
ールナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ
　ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルサイトリン、サ
イタラビンホスフエートステアレート、サイタラビン接
合体、Ｌｉｌｌｙ　ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ　Ｄｏｗ
ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオ
キシグアノシン、ジドツクス、ＹｏｓｈｉｔｏｍｉＤＭ
ＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　ＥＨＮＡ
、Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ．ＥＸ−０１５、フアザラビン
、フロキスリジン、フルダラビンホスフエート、５−フ
ルオロウラシル、Ｎ−（２′−フラニジル）−５−フル
オロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ　Ｓｅｉｙａｋｕ　ＦＯ
−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ　ＬＹ
−１８８０１１、ＬｉｌｌｙＬＹ−２６４６１８、メト
ベンザプリム、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　
ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣｌ　ＮＳＣ−２６
４８８０、ＮＣＩ　ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ　ＮＳ
Ｃ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　Ｐ
ＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイ
シン、Ａｓａｈｉ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＰＬ−ＡＣ、Ｔ
ａｋｅｄａ　ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフ
リン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ　ＴＩＦ、トリメトレキセート
、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシンプロテインキナー
ゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ　ＵＦＴおよびウリシチンからな
る群より選ばれる請求項（７）記載の配合組成物
（９）抗腫瘍剤はアルキル化型抗腫瘍剤である請求項（
１）記載の配合組成物
（１０）アルキル化型抗腫瘍剤は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ　
２５４−Ｓ、アルド−ホスフアミド類縁体、アルトレタ
ミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎ
ｈｅｉｍ　ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチ
テイン、Ｗａｋｕｎａｇａ　ＣＡ−１０２、カルボプラ
チン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉ
ｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シ
クロホスフアミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉ
ｄ　ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ　ＣＹ−２３３
、シブラテート、ＤｅｇｕｓｓａＤ−１９−３８４、Ｓ
ｕｍｉｔｏｍｏ　ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニル
スピロムスチン、二白金制癌剤、Ｅｒｂａジスタマイシ
ン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ　ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ
　Ｅ０９、エルムスチン、Ｂｒａｂａｍｏｎｔ　ＦＣＥ
−２４５１７、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フ
オテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ　Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏ
ｉｎ　ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘブスルフアム、イフオ
スフアミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフオスフ
ァミド、ミトラクトール、Ｎｉｐｐｏｎ　Ｋａｙａｋｕ
　ＮＸ−１２１、ＮＣＩ　ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣ
Ｉ　ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊ
ｏｈｎ　ＰＣＮＵ、プレドニムステン、Ｐｒｏｔｅｒ　
ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、Ｓｍｉｔ
ｈ　ＫｌｉｎｅＳＫ　＆　Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕ
ｌｔ　Ｈｏｎｓｈａ　ＳＮ−２２、スピロムスチン、Ｔ
ａｎａｂｅ　Ｓｅｉｙａｋｕ　ＴＡ−０７７、タウロム
スチン、テモゾロマイド、テロキシロン、テトラプラチ
ンおよびトリメラモールからなる群より選ばれる請求項
（８）記載の配合組成物
（１１）抗腫瘍剤は抗生物質型抗腫瘍剤である請求項（
１）記載の配合組成物
（１２）抗生物質型抗腫瘍剤は、Ｔａｉｈｏ　４１８１
−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノ
プラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ　ＡＤＲ−４５６、エアロ
プリシニン誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ　ＡＮ　−２０
１−Ｋ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ　ＡＮ−３、Ｎｉｐｐｏｎ
　Ｓｏｄａアニソマイシン、アントラサイクリン、アジ
ノ−マイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍ
ｅｙｅｒｓ　ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙ
ｅｒｓ　ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙ
ｅｒｓ　ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙ
ｅｒｓ　ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙ
ｅｒｓ　ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅ
ｒｓ　ＢＭＹ−２８４３８、プレオマイシン硫酸塩、ブ
リオスタチン−１、Ｔａｉｈｏ　Ｃ−１０２７、カリケ
マイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダ
ウノルビシン、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＤＣ−１０２
、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ　
ＨａｋｋｏＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　Ｄ
Ｃ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＤＣ９２−Ｂ
、ジトリサルビシンＢ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ　ＤＯＢ−４
１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フイブリノーゲ
ン、エルサミシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン
、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマ
イシン−Ａ１ｂ、Ｂｒｂａｍｏｎｔ　ＦＣＥ−２１９５
４、Ｆｕｊｉｓａｗａ　ＦＫ−９７３、フオストリエシ
ン、Ｆｕｊｉｓａｗａ　ＦＲ−９００４８２、グリドバ
クチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ハービマ
イシン、イダルビシン、イルジンス、カズサマイシン、
ケサリロージンス、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＫＭ−５
５３９、ＫｉｒｉｎＢｒｅｗｅｒｙ　ＫＲＮ−８６０２
、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗ
ａ　Ｈａｋｋｏ　ＫＴ５５９４、ＫｙｏｗａＨａｋｋｏ
　ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉ
ｄ　ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ　Ｓｅｉｋａ　Ｍ
Ｅ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、マイトキサ
ントロン、Ｓｍｉｔｈ　Ｋｌｉｎｅ　Ｍ−ＴＡＧ、ネオ
エナクチン、ＮｉｐｐｏｎＫａｙａｋｕ　ＮＫ−３１３
、Ｎｉｐｐｏｎ　Ｋａｙａｋｕ　ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ
　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ＮＳＣ−３５７７０４
、オキサリジン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン
、ピラチン、ピラルビシン、プロトラマイシン、ピリン
ダマイシンＡ、Ｔｏｂｉｓｈｉ　ＲＡ−Ｉ、ラパマイシ
ン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウ
エンマイシン、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ　ＳＭ−５８８７、Ｓ
ｎｏｗ　Ｂｒａｎｄ　ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ　Ｂｒａ
ｎｄ　ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシ
ン、ＳＳＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ＳＳ−２１０
２０、ＳＳ　Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｕｔｉｃａｌ　ＳＳ−
７３１３Ｂ、ＳＳ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳＳ
９８１６Ｂ、ステフイマイシンＢ、Ｔａｉｈｏ４１８１
−２、タリソマイシン、Ｔａｋｅｄａ　ＴＡＮ−８６８
Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンＡ、Ｕ
ｐｊｏｈｎ　Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ
ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ　ＷＦ−３４
０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ　Ｙ−２５０２４およびゾル
ビシンからなる群より選ばれる請求項（１１）記載の配
合組成物
（１３）抗生物質型抗腫瘍剤はアントラキノン化合物で
ある請求項（１２）記載の配合組成物
（１４）アントラキノン化合物はアントラサイクリン化
合物である請求項（１３）記載の配合組成物
（１５）アントラサイクリン化合物は、アクラルビシン
、ダウノルビシン、ジトリサルビシン、ドキソルビシン
、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ピラル
ビシン、ロドルビシンおよびゾルビシンからなる群より
選ばれる請求項（１４）記載の配合組成物
（１６）アントラサイクリン化合物はストレプトミセテ
ス属の細菌によつて産生される請求項（１４）記載の配
合組成物
（１７）アントラサイクリン化合物は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はヒドリド、アルキル、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれ、Ｒ＾
２はアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アル
コキシ、アルキルチオ、ハロおよびカルボキシルから選
ばれる１種または２種の基である）で示される化合物で
ある請求項（１４）記載の配合組成物
（１８）Ｒ＾１はアルキルおよびヒドロキシアルキルか
ら選ばれ、Ｒ＾２はアルコキシである請求項（１７）記
載の配合組成物
（１９）アントラサイクリンは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアルキルおよびヒドロキシアルキルか
ら選ばれる）で示される化合物である請求項（１８）記
載の配合組成物
（２０）Ｒ＾１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒド
ロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシペ
ンチルから選ばれる請求項（１９）記載の配合組成物
（２１）アントラサイクリン化合物はダウノルビシンで
ある請求項（２０）記載の配合組成物
（２２）アントラサイクリン化合物はドキソルビシンで
ある請求項（２０）記載の配合組成物
（２３）抗腫瘍剤は、α−カロテン、α−ジフルオロメ
チル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ　ＡＤ
−５、Ｋｙｏｒｉｎ　ＡＨＣ−５２、アルストニン、ア
モナフイド、アンフエチニル、アムサクリン、アンギオ
スタツト、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ
１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラスト
ンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラス
トンＡＳ２−１、ＨｅｎｋｅｌＡＰＤ、アフイジコリン
グリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール、バツカ
リン、バトラシリン、ペンフルロン、ベンゾトリプト、
Ｉｐｓｅｎ−ＢｅａｕｆｌｏｕｒＢＩＭ−２６０１５、
ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏ−Ｍｅｙｅｒｓ　ＢＭＹ−
４０４８１、Ｖｅｅｔａｒボロン−１０、ブロモフオス
フアミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　ＢＷ−５０２、ｗｅｌｌ
ｃｏｍｅ　ＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾール
塩酸塩、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ　ＣＤＡＦ、クロルスルフ
アキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｓ　ＣＨＸ−２０５３、Ｃ
ｈｅｍｅｘＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅ
ｒｔ　ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　
ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＣＩ−９
４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＣＩ−９５８、
クランフエヌル、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５
９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン、Ｙａｋｕｌ
ｔ　Ｈｏｎｓｈａ　ＣＰＴ−１１、クリスナトール、ク
ラデルム、シトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン、
Ｍｅｒｚ　Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレイン酸塩、テカ
ルバジン、ダテリブチニウム、ジテムニン−Ｂ、ジヘマ
トボルフイリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ダナイ
リン、ジスタマイシン、ＴｏｙｏＰｈａｒｍａｒ　ＤＭ
−３４１、Ｔｏｙｏ　Ｐｈａｒｍａｒ　ＤＭ−７５、Ｄ
ａｉｉｃｈｉ　Ｓｅｉｙａｋｕ　ＤＮ−９６９３、エリ
プラビン、エリブチニウムアセテート、Ｔｓｕｍｕｒａ
　ＥＰＭＴＣ、エルゴタミン、エトボサイド、エトレチ
ネート、フエルレチナイド、Ｆｕｊ１ｓａｗａ　ＦＲ−
５７７０４、ガリウムナイトレート、ゲンクワダフニン
、ＣｈｕｇａｉＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ　ＧＲ−６３
１７６、グリフオランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホス
ホコリン、Ｇｒｅｅｎ　Ｃｒｏｓｓ　ＨＯ−２２１、ホ
モハリントニン、ヒドロキシウレア、ＢＴＧ　ＩＣＲＦ
−１８７、イルモフオシン、イソグルタミン、イソトレ
チノイン、Ｏｔｓｕｋａ　ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ　Ｋ
−４７７、ＯｔｓｕｋａＫ−７６　ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒ
ｅｈａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴｃｏｒ
ｐ．Ｋｌ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍ
ｉｄ　Ｌ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、Ｌｕ
ｎｄｂｅｃｋＬｕ−２６−１１２、Ｌｉｌｌｙ　ＬＹ−
１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）　ＭＡＰ、マリシン、Ｍ
ｅｒｒｅｌ　Ｄｏｗ　ＭＤＬ−２７口４８、Ｍｅｄｃｏ
　ＭＥＤＲ−６４０、メルバロン、メロシアニン誘導体
、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｇ
ｅｎｅｔｉｃｓ　ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミト
ナフイド、ミトキドン、ミトテーン、モピダモール、モ
トレチナイド、Ｚｅｎｙａｋｕ　ＫｏｇｙｏＭＳＴ−１
６、Ｎ−（レテノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ　Ｆ
ｌｏｕｒ　Ｍｉｌｌｉｎｇ　Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化
−デヒドロアラニン、ナフアザトロム、ＴａｉｓｈｏＮ
ＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎ
ｇ、ＮＣＩ　ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ　ＮＳＣ−
３６１４５６、ＮＣＩ　ＮＳＣ−６０４７８２、ＮｏＩ
　ＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド、Ｏｎｏ　ＯＮ
Ｏ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ　Ｕｒｇ−１０１
７２、パンクラチスタチン、パゼリブチン、Ｗａｒｎｅ
ｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅ
ｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅ
ｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒ
ｅ　Ｆａｂｒｅ　ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ
、ピロキサントロン、ポリヘマトポリフイリン、ポリプ
レ酸、エファモールポルフィリン、プロピメイン、プロ
カルバジン、プログルミド、インビトロンプロテアーゼ
ネキシン−Ｉ、Ｔｏｂｉｓｈｉ　ＲＡ−７００、ラゾキ
サン、Ｓａｐｐｏｒｏ　Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ　ＲＢＳ、
レストリクチン−Ｐ、レテリブチン、レチノイン酸、Ｒ
ｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ　ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏ
ｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ　ＲＰ−５６９７６、Ｓｍｉｔｈ
　Ｋｌｉｎｅ　ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏ
ｍｏＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ　ＳＭＡＮＣＳ、Ｓ
ｅａ　Ｐｈａｒｍ　ＳＰ−１００９４、スパトール、ス
ピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユナ
イムド、ＳＳＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ＳＳ−５
５４、ストリボルジノン、スチボルジオン、Ｓｕｎｔｏ
ｒｙ　ＳＵＮ　０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ　ＳＵＮ　２
０７１、スーパーオキサイドジスムターゼ、Ｔｏｙａｍ
ａ　Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ　Ｔ−６８０、タキソー
ル、Ｔｅｉｊｉｎ　ＴＥＩ−０３０３、テニポサイド、
タリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ　Ｋｏｄａｋ　ＪＴＢ
−２９、トコトリエンオール、トポスチン、Ｔｅｉｊｉ
ｎＴＴ−８２、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＵＣＲ−０１
、ＫｙｏｗａＨａｋｋｏ　ＵＣＮ−１０２８、ウクレイ
ン、ＥａｓｔｍａｎＫｏｄａｋ　ＵＳＢ−００６、ピン
プラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネ
ストラミドおよびビノレルビン、ビントリプトール、ビ
ンゾリジン、ウイタノリデス、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ　
ＹＭ−５３４からなる群より選ばれる請求項（１）記載
の配合組成物
（２４）カルベタイマーとドキソルビシンとの配合組成
物
（２５）ドキソルビシンは配合組成物中に患者の腫瘍の
寛解をもたらすための治療有効量を含有させ、カルベタ
イマーは患者への有害なまたは望ましくない副作用の低
下をもたらすための保護有効量を配合組成物中に含有さ
せた請求項（２４）記載の配合組成物