KR20140022876A - 집단 하위세트에서의 비-소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 모테사닙, 탁산 및 백금-함유 항암 약물의 조합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 일반 집단의 하위세트에서 암과 연관된 생존률을 향상시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 아시아 민족 배경의 환자에서 암과 연관된 생존률을 향상시키는 방법을 제공한다. 또한, 본 출원은 키나제 억제제를 사용하는, 아시아인 환자에서의 혈관신생 관련 질환의 치료에 관한 것이다. 또한, 본 출원은 모테사닙을 사용하는, 아시아인 환자에서의 비-소세포 폐암의 치료에 관한 것이다.

Description

집단 하위세트에서의 비-소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 모테사닙, 탁산 및 백금-함유 항암 약물의 조합물 {COMBINATION OF MOTESANIB, A TAXANE AND A PLATINUM-CONTAINING ANTI-CANCER DRUG FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER IN A POPULATION SUBSET}

본 발명은 일반 집단의 독특한 하위세트에서 암과 연관된 생존률을 향상시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 아시아 민족/인종 배경의 환자에서 암과 연관된 생존률을 향상시키는 방법을 제공한다. 또한, 본 출원은 키나제 억제제를 사용하는, 아시아인 환자에서의 혈관신생 관련 질환의 치료에 관한 것이다. 또한, 본 출원은 모테사닙을 사용하는, 아시아인 환자에서의 비-소세포 폐암의 치료에 관한 것이다.

소정의 질환들, 예를 들면 안구 신생혈관화, 예컨대 망막병증 (당뇨병성 망막병증 포함), 연령-관련 황반 변성, 건선, 혈관모세포종, 혈관종, 동맥경화증, 염증성 질환, 예컨대 류마티스양 또는 류마티스성 염증 질환, 특히 관절염 (류마티스 관절염 포함), 또는 기타 만성 염증성 장애, 예컨대 만성 천식, 동맥성 또는 이식-후 죽상동맥경화증, 자궁내막증, 및 신생물 질환, 예컨대 소위 고형 종양은 조절해제된 혈관신생과 연관되어 있는 것으로 알려져 있다.

예를 들면, 혈관신생은 종양 진행에 결정적인 역할을 한다. 초기의 소형 종양은 단순 확산에 의해 그의 성장을 지속하는 데에 충분한 산소 및 영양소를 수득할 수 있다. 그러나, 1 내지 2 mm의 직경을 넘어가면, 확산으로는 이러한 요소들을 추가 성장에 필요한 양으로 제공할 수 없다. 그 크기를 넘어가는 성장을 위해서는, 모든 종양이 그의 원인, 기원, 유형, 나이 또는 위치에 관계없이 혈관계를 필요로 한다. 따라서, 1 내지 2 mm의 직경을 넘어가는 종양 성장은 혈관신생을 필요로 한다. 따라서, 혈관신생은 효과적인 일반 종양 치료를 개발하기 위한 유망한 표적으로 생각되고 있다.

종양에 반하는 혈관신생 억제제의 활성에서는, 하기 3종의 주요 기작이 중요한 부분을 차지한다: (i) 세포 사멸과 증식 사이에 달성되는 균형으로 인하여 순수 종양 성장은 존재하지 않는 결과를 동반하는, 무혈관 휴면 종양으로의 혈관, 특히 모세관 성장의 억제; (ii) 종양으로의 및 그로부터의 혈류의 부재로 인한 종양 세포의 이동 방지; 및 (iii) 내피 세포 증식을 억제함으로써, 정상적으로는 혈관을 라이닝하는 내피 세포에 의해 주변 조직에 발휘되는 주변분비 성장-자극 효과를 방지하는 것. 문헌 [Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001)]을 참조하라.

치료적으로 유효한 혈관신생 억제제를 개발하기 위한 노력은 이들 3종의 주요 기작 모두를 표적으로 하고 있다. 이러한 노력의 결과로서, 유망한 여러 항-혈관신생제들이 확인되어 있다.

배 발생 및 정상적인 성장 양자 동안, 그리고 많은 수의 병리학적 이상 및 질환에서 혈관 시스템 및 그의 구성요소들의 성장 및 분화를 조절하는 네트워크의 중심에는, 해당 세포 수용체와 함께 "혈관 내피 성장 인자" (VEGF; 원래는 "혈관 투과성 인자", VPF로 지칭)로 알려져 있는 혈관신생 인자가 있다 (문헌 [Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996)] 참조).

VEGF는 "혈소판-유래 성장 인자" (PDGF)와 관련되어 있는 이량체형의 디술피드-연결 46-kDa 당단백질로써; 정상 세포주 및 종양 세포주에 의해 생성되며; 내피 세포-특이적 미토겐이고; 생체내 시험 시스템 (예컨대 토끼 각막)에서 혈관신생 활성을 나타내며; 내피 세포 및 단핵구에 대하여 화학주성이고; 내피 세포에서 플라스미노겐 활성화인자를 유도하는데, 그것은 모세관 형성 동안의 세포외 기질의 단백질분해성 분해와 관련되어 있다. 유사한 생물학적 활성을 나타내는 VEGF의 수많은 이소형들이 알려져 있지만, 그것을 분비하는 세포의 유형, 및 그의 헤파린-결합 능력에서 차이가 있다. 또한, "태반 성장 인자" (PlGF) 및 VEGF-C와 같은 VEGF 족의 다른 구성원들도 존재한다.

VEGF 수용체 (VEGFR)는 막횡단성 수용체 티로신 키나제이다. 그것은 7개의 이뮤노글로뷸린-유사 도메인을 가지는 세포외 도메인, 및 세포내 티로신 키나제 도메인을 특징으로 한다. 다양한 유형의 VEGF 수용체들, 예를 들면 VEGFR-1 (flt-1로도 알려져 있음), VEGFR-2 (KDR로도 알려져 있음) 및 VEGFR-3이 알려져 있다.

폐암은 암 사망의 약 18%를 차지하는 세계적으로 가장 보편적인 암이다. 진행성 질환을 나타내는 > 80%의 대부분 환자가 비-소세포 폐암 (NSCLC)를 가지고 있다. 제1선(first-line) 치료로서 표준의 2-약물 화학치료 요법을 받는 환자들에 있어서, 생존 시간 중앙값은 대략 8개월이다.

전혈관신생(proangiogenic) 시토카인인 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 그의 수용체는 NSCLC 요법을 위한 중요한 표적이다. E4599 연구에서, 항-VEGF-A 모노클로날 항체인 베바시주맙 + 카르보플라틴/파클리탁셀을 사용한 치료는 비편평 조직구조의 IIIB기 또는 IV기 NSCLC에 걸린 환자에서 카르보플라틴/파클리탁셀 + 위약에 비해 향상된 대상 반응률 (objective response rate, ORR), 무-진행 생존률 (progression-free survival, PFS), 및 전체 생존률 (overall survival, OS)을 초래하였다. 베바시주맙 + 카르보플라틴/파클리탁셀은 NSCLC 치료용으로 미국에서 현재 승인되어 있는 유일한 항혈관신생 요법이다. 시스플라틴/젬시타빈에 대한 베바시주맙의 첨가는 NSCLC에서 PFS를 향상시키는 것으로 나타난 바 있지만, 전체 생존률에 대해서는 통계적으로 유의성 있는 효과를 가지지 않았다. 다른 항혈관신생제들은 진행성 질환에 대한 제1선 치료로서의 화학요법과 조합되었을 때 향상된 임상적 결과를 나타내는 데에 실패하였다.

VEGF 수용체 (VEGFR) 1, 2 및 3의 경구로 투여되는 소형-분자 길항제인 모테사닙; 혈소판-유래 성장 인자 수용체 및 키트는 고형 종양에서 단일요법으로서, 그리고 화학요법과 조합하여 유망한 항종양 활성을 나타내었다. 제1상의 투여량-탐색 연구는 불응성의 진행성 고형 종양을 가지는 환자에서의 AMG 706의 안전성, 약동학 및 약력학을 평가하였다 (문헌 [Journal of Clinical Oncology (2007), 25(17), 2369-2376]). NSCLC에서의 제1b상 연구에서, 모테사닙 + 카르보플라틴/파클리탁셀을 사용한 치료는 하루 1회 (QD) 125 mg까지의 투여량에서 허용가능하였으며, 조합 요법으로서의 그와 같은 투여 요법을 지지하는 약동학을 가졌다 (문헌 [Clinical Cancer Research (2010), 16(1), 279-290]). 목적: 본 제2상 연구는 진행성인 수질 갑상선암 (MTC)에서의 혈관 내피 성장 인자 수용체 1, 2 및 3의 조사중인 고도로 선택성인 억제제 모테사닙; 혈소판-유래 성장 인자 수용체; 및 키트의 효능 및 허용성을 조사하였다. 환자 및 방법: 국소적으로 진행성이거나 전이성이며 진행성 또는 증상성인 MTC에 걸린 환자에게 48 wk까지 동안, 또는 허용불가능한 독성 또는 질환 진행시까지 경구로 모테사닙 125 mg/d를 투여하였다 (문헌 [New England Journal Medicine 2008 359:31-42]). 진행성 비편평 비-소세포 폐암에 대한 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 조합된 모테사닙의 오픈 라벨 제2상 연구의 결과가 ASCO에 보고되어 있다 (문헌 [Journal of Clinical Oncology, 28, 15s, 2010 (Abstract 7528)]). 진행성 비편평 비-소세포 폐암에 대한 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 조합된 모테사닙 또는 베바시주맙의 제2상 다기관 오픈-라벨 무작위 연구의 결과는 문헌 [Annals of Oncology, 22, 2057-2067 (2011)]에 보고되어 있다. 진행성 고형 종양을 사용한 일본인 환자에서의 제1상 연구는 모테사닙 (AMG 706)의 안전성 및 약동학을 조사하였다 (문헌 [Cancer Chemotherapy and Pharmacology (2010), 66(5), 935-943]). 제2상 임상 연구로써, 이마티닙 메실레이트에 대한 선행 노출이 있는 진행성 위장관 기질 종양에 걸린 일본인 환자에서의 단일-작용제 모테사닙의 효능 및 안전성이 평가된 바 있다 (문헌 [Cancer Chemotherapy and Pharmacology (2010), 65(5), 961-967]).

그러나, 아시아 국가들에서 폐암의 발생률이 증가함에 따라, 업계에는 아시아인 환자에서의 새롭고 더욱 효과적인 암 치료 방법에 대한 필요성이 존재한다.

도 1은 NSCLC 제3상 연구에서의 모테사닙 치료 환자의 전체 생존률을 나타낸다.
도 2는 전체 분석 세트에서의 무-진행 생존률 중앙값을 나타낸다.
도 3은 NSCLC 제3상 연구에서의 일본, 대한민국, 대만, 중국 (홍콩), 필리핀 및 싱가포르 출신의 모테사닙 치료 환자의 전체 생존률을 나타낸다.
도 4는 아시아인 환자 분석 하위세트에서의 무-진행 생존률 중앙값을 나타낸다.
도 5는 NSCLC 제3상 연구에서의 모테사닙 치료 비-아시아인 환자 분석 하위세트의 전체 생존률을 나타낸다.
도 6은 비-아시아인 환자 분석 하위세트에서의 무-진행 생존률 중앙값을 나타낸다.
도 7은 NSCLC 제3상 연구에서의 모테사닙 치료 일본인 환자 분석 하위세트의 업데이트된 전체 생존률을 나타낸다.
도 8은 일본인 환자 분석 하위세트에서의 업데이트된 무-진행 생존률 중앙값을 나타낸다.
도 9는 아시아인 환자 분석 하위세트에서의 업데이트된 무-진행 생존률 중앙값을 나타낸다.
도 10은 NSCLC 제3상 연구에서의 일본, 대한민국, 대만, 중국 (홍콩), 필리핀 및 싱가포르 출신의 모테사닙 치료 환자의 업데이트된 전체 생존률을 나타낸다.

본 발명에서는, 모테사닙을 투여받은 환자의 전체 생존률에 관한 모네트(MONET)1 제3상 임상 시험의 결과를 하위세트 집단에 대하여 재조사 및 재평가하였다. 일본, 한국, 홍콩, 싱가포르, 대만 및 필리핀 환자에 의한 모테사닙 치료의 반응은 비-아시아인 환자와 비교하였을 때 예상외의 생존상 이익을 제공하였다.

본 출원은 아시아인 환자에서의 암의 치료를 위한 방법 및 키트에 관한 것이다.

본 출원은 키나제 억제제를 사용하는, 아시아인 환자에서의 암의 치료에 관한 것이다.

본 발명은 또한 비제한적으로 폐암을 비롯하여 암 및 전이를 포함한 신생물의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비-소세포 폐암의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비편평 비-소세포 폐암의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 선암종의 치료에 관한 것이다.

본 출원은 모테사닙을 투여하는 것을 포함하는, 아시아인 환자에서의 비편평 비-소세포 폐암의 제1선 치료 방법에 관한 것이다.

본 출원은 모테사닙, 탁산 및 백금-함유 항암 약물의 조합물을 사용하여 아시아인 환자를 치료하는 것을 포함하는, 아시아인 환자에서의 비편평 비-소세포 폐암과 연관된 생존률을 향상시키는 방법에 관한 것이다.

본 출원은 모테사닙 및 탁산을 포함하는 조합물을 사용하여 아시아인 환자를 치료하는 것을 포함하는, 비편평 비-소세포 폐암으로 진단된 아시아인 환자의 전체 생존률을 증가시키는 방법에 관한 것이다.

본 출원은 상기 조합물이 백금-함유 항암 약물을 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.

본 출원은 모테사닙 및 백금-함유 항암 약물을 포함하는 조합물을 사용하여 아시아인 환자를 치료하는 것을 포함하는, 비편평 비-소세포 폐암으로 진단된 아시아인 환자의 전체 생존률을 증가시키는 방법에 관한 것이다.

본 출원은 상기 조합물이 탁산을 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.

본 출원은 모테사닙이 1종 이상의 화학치료제와 조합하여 투여되는 방법에 관한 것이다.

본 출원은 상기 화학치료제가 파클리탁셀 또는 카르보플라틴인 방법에 관한 것이다.

본 출원은 탁산이 파클리탁셀이고, 백금-함유 항암 약물이 카르보플라틴인 방법에 관한 것이다.

본 출원은 파클리탁셀이 200 mg/m²으로 투여되는 방법에 관한 것이다.

본 출원은 카르보플라틴이 AUC 6 mg/mLㆍ분으로 투여되는 방법에 관한 것이다.

본 출원은 비-소세포 폐암이 선암종인 방법에 관한 것이다.

본 출원은 비-소세포 폐암이 비편평성인 방법에 관한 것이다.

본 출원은 치료가 제1선 치료인 방법에 관한 것이다.

본 출원은 모테사닙이 100 mg 또는 125 mg의 1일 투여량으로 투여되는 방법에 관한 것이다.

본 출원은 모테사닙이 125 mg의 1일 투여량으로 투여되는 방법에 관한 것이다.

본 출원은 아시아인 환자가 일본, 대한민국, 대만, 중국 (홍콩), 필리핀 또는 싱가포르 기원/민족 출신인 방법에 관한 것이다. 이와 같은 한정은 미국 인구조사상의 분류에 기술되어 있는 것과 유사한 것이다. 추가적으로 설명하자면, 그와 같은 인종/민족 한정에는 부모 중 하나 이상이 그 인종/민족에 속하는 사람이 포함될 수 있다.

본 출원은 아시아인 환자가 일본인인 방법에 관한 것이다.

본 출원은 모테사닙, 탁산 및 백금-함유 항암 약물의 조합물을 사용하여 아시아인 환자를 치료하는 것을 포함하는, 아시아인 환자에서의 비편평 비-소세포 폐암과 연관된 무-진행 생존률을 증가시키는 방법에 관한 것이다.

본 출원은 모테사닙, 탁산 및 백금-함유 항암 약물의 조합물을 사용하여 아시아인 환자를 치료하는 것을 포함하는, 아시아인 환자에서의 비편평 비-소세포 폐암과 연관된 무-진행 생존률을 탁산 및 백금-함유 항암 약물 단독 사용시에 관찰되는 경우보다 더 증가시키는 방법에 관한 것이다.

본 출원은 모테사닙, 탁산 및 백금-함유 항암 약물의 조합물을 사용하여 아시아인 환자를 치료하는 것을 포함하는, 아시아인 환자에서의 비편평 비-소세포 폐암과 연관된 전체 생존률을 탁산 및 백금-함유 항암 약물 단독 사용시에 관찰되는 경우보다 더 증가시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 상기 실시양태들 중 어느 것에 따른 화합물의 약제로서의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 상기 실시양태들 중 어느 것에 따른 화합물의 암 치료용 약제 제조에서의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 하기하는 19가지의 구체적인 용도 및 상응하는 방법에 관한 것이다:

1. 모테사닙, 탁산 및 백금-함유 항암 약물의 조합물로 아시아인 환자를 치료하는 것을 포함하는, 아시아인 환자에서의 비편평 비-소세포 폐암과 연관된 전체 생존률을 탁산 및 백금-함유 항암 약물 단독 사용시에 관찰되는 경우보다 더 효과적으로 증가시키기 위한 약제의 제조에 있어서 모테사닙의 용도.

2. 약제가 파클리탁셀 및 카르보플라틴을 사용한 치료와 비교하였을 때 전체 생존률을 증가시키는 것인 청구항 제1항의 용도.

3. 비편평 비-소세포 폐암이 진행성인 청구항 제1항의 용도.

4. 비편평 비-소세포 폐암이 IIIB기, IV기 또는 재발성인 청구항 제1항의 용도.

5. 모테사닙, 탁산 및 백금-함유 항암 약물의 조합물로 아시아인 환자를 치료하는 것을 포함하는, 아시아인 환자에서의 비편평 비-소세포 폐암과 연관된 무-진행 생존률을 탁산 및 백금-함유 항암 약물 단독 사용시에 관찰되는 경우보다 더 효과적으로 증가시키기 위한 약제의 제조에 있어서 모테사닙의 용도.

6. 약제가 파클리탁셀 및 카르보플라틴을 사용한 치료와 비교하였을 때 무-진행 생존률을 증가시키는 것인 청구항 제5항의 용도.

7. 모테사닙, 탁산 및 백금-함유 항암 약물로 아시아인 환자를 치료하는 것을 포함하는, 아시아인 환자에서의 비편평 비-소세포 폐암과 연관된 전체 생존률을 효과적으로 향상시키기 위한 약제의 제조에 있어서 모테사닙의 용도.

8. 모테사닙이 1종 이상의 화학치료제와 조합하여 투여되며, 단 화학치료제는 파니투무맙이 아닌 것인 청구항 제1항의 용도.

9. 탁산이 파클리탁셀이고, 백금-함유 항암 약물이 카르보플라틴인 청구항 제1항의 용도.

10. 파클리탁셀이 200 mg/m²으로 투여되는 것인 상기 9의 용도.

11. 카르보플라틴이 AUC 6 mg/mLㆍ분으로 투여되는 것인 상기 9의 용도.

12. 비편평 비-소세포 폐암이 선암종인 청구항 제1항, 제5항 또는 제7항의 용도.

13. 치료가 제1선 치료인 청구항 제1항, 제5항 또는 제7항의 용도.

14. 모테사닙이 100 mg 또는 125 mg의 1일 투여량으로 투여되는 것인 청구항 제1항, 제5항 또는 제7항의 용도.

15. 모테사닙이 125 mg의 1일 투여량으로 투여되는 것인 청구항 제1항, 제5항 또는 제7항의 용도.

16. 아시아인 환자가 일본, 대한민국, 대만, 중국, 홍콩, 필리핀 또는 싱가포르 민족 출신인 청구항 제1항, 제5항 또는 제7항의 용도.

17. 아시아인 환자가 대한민국, 대만, 중국, 홍콩, 필리핀 또는 싱가포르 민족 출신인 청구항 제1항, 제5항 또는 제7항의 용도.

18. 아시아인 환자가 일본인인 청구항 제1항, 제5항 또는 제7항의 용도.

19. 비-아시아인 기원이 아닌 환자에서의 비편평 비-소세포 폐암의 제1선 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 모테사닙의 용도.

현재, 원발성 종양의 표준 치료는 외과적 절제 후 이어지는 방사선 또는 IV 투여 화학요법 중 어느 하나로 구성된다. 통상적인 화학치료 요법은 DNA 알킬화제, DNA 삽입제(intercalating agent), CDK 억제제, 또는 미세소관 독물 중 어느 하나로 구성된다. 사용되는 화학요법 투여량은 최대 허용 투여량 바로 아래이며, 그에 따라 투여량을 제한하는 독성은 통상적으로 구역, 구토, 설사, 탈모, 호중구감소증 등을 포함한다.

상업적 용도, 임상 평가 및 전-임상 개발에 이용가능하며, 조합 약물 화학요법에 의한 신생물의 치료를 위해 선택될 수 있는 수많은 항신생물제들이 존재한다. 그와 같은 항신생물제들은 몇 가지 주요 범주, 즉 항생제-유형 작용제, 알킬화제, 항대사물 작용제, 호르몬성 작용제, 면역학적 작용제, 인터페론-유형 작용제 및 기타 작용제의 범주에 속한다.

본 발명 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 첫 번째 항신생물제의 족은 항대사물-유형/티미딜레이트 신타제 억제제 항신생물제로 구성된다. 적합한 항대사물 항신생물제는 5-FU, 피브리노겐, 아칸티폴산, 아미노티아디아졸, 브레퀴나르 나트륨, 카르모푸르, 시바-게이지(Ciba-Geigy) CGP-30694, 시클로펜틸 시토신, 시타라빈 포스페이트 스테아레이트, 시타라빈 접합체, 릴리(Lilly) DATHF, 메렐 다우(Merrel Dow) DDFC, 데자구아닌, 디데옥시시티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, 요시토미(Yoshitomi) DMDC, 독시플루리딘, 웰컴(Wellcome) EHNA, 머크(Merck) & Co. EX-015, 파자라빈, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, N-(2'-푸라니딜)-5-플루오로우라실, 다이이치 세이야쿠(Daiichi Seiyaku) FO-152, 이소프로필 피롤리진, 릴리 LY-188011, 릴리 LY-264618, 메토벤자프림, 메토트렉세이트, 웰컴 MZPES, 노르스퍼미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, 워너-램버트(Warner-Lambert) PALA, 펜토스타틴, 피리트렉심, 플리카마이신, 아사히 케미칼(Asahi Chemical) PL-AC, 타케다(Takeda) TAC-788, 티오구아닌, 티아조퓨린, 에르바몬트(Erbamont) TIF, 트리메트렉세이트, 티로신 키나제 억제제, 타이호(Taiho) UFT 및 우리시틴으로 구성되는 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 두 번째 항신생물제의 족은 알킬화-유형 항신생물제로 구성된다. 적합한 알킬화-유형 항신생물제는 시오노기(Shionogi) 254-S, 알도-포스파미드 유사체, 알트레타민, 아낙시론, 베링거 만하임(Boehringer Mannheim) BBR-2207, 베스트라부실, 부도티탄, 와쿠나가(Wakunaga) CA-102, 카르보플라틴, 카르무스틴, 키노인(Chinoin)-139, 키노인-153, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 아메리칸 시아나미드(American Cyanamid) CL-286558, 사노피(Sanofi) CY-233, 시플라테이트, 데구싸(Degussa) D-19-384, 수미모토(Sumimoto) DACHP(Myr)2, 디페닐스피로무스틴, 2백금 세포증식억제제, 에르바(Erba) 디스타마이신 유도체, 추가이(Chugai) DWA-2114R, ITI E09, 엘무스틴, 에르바몬트 FCE-24517, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 포테무스틴, 유니메드(Unimed) G-6-M, 키노인 GYKI-17230, 헵술-팜, 이포스파미드, 이프로플라틴, 로무스틴, 마포스파미드, 미토락톨, 니폰 카야쿠(Nippon Kayaku) NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 옥살리플라틴, 업존(Upjohn) PCNU, 프레드니무스틴, 프로터(Proter) PTT-119, 라니무스틴, 세무스틴, 스미스클라인(SmithKline) SK&F-101772, 야쿨트 혼샤(Yakult Honsha) SN-22, 스피로무스-틴, 타나베 세이야쿠(Tanabe Seiyaku) TA-077, 타우로무스틴, 테모졸로미드, 테록시론, 테트라플라틴 및 트리멜라몰로 구성되는 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 세 번째 항신생물제의 족은 항생제-유형 항신생물제로 구성된다. 적합한 항생제-유형 항신생물제는 타이호 4181-A, 아클라루비신, 악티노마이신 D, 악티노플란온, 에르바몬트 ADR-456, 아에로플리시닌 유도체, 아지노모토(Ajinomoto) AN-201-II, 아지노모토 AN-3, 니뽄 소다(Nippon Soda) 아니소마이신, 안트라사이클린, 아지노-마이신-A, 비수카베린, 브리스톨-마이어스(Bristol-Myers) BL-6859, 브리스톨-마이어스 BMY-25067, 브리스톨-마이어스 BMY-25551, 브리스톨-마이어스 BMY-26605, 브리스톨-마이어스 BMY-27557, 브리스톨-마이어스 BMY-28438, 블레오마이신 술페이트, 브리오스타틴-1, 타이호 C-1027, 칼리체마이신, 크로목시마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 쿄와 학꼬(Kyowa Hakko) DC-102, 쿄와 학꼬 DC-79, 쿄와 학꼬 DC-88A, 쿄와 학꼬 DC89-A1, 쿄와 학꼬 DC92-B, 디트리사루비신 B, 시오노기 DOB-41, 독소루비신, 독소루비신-피브리노겐, 엘사미신-A, 에피루비신, 에르브스타틴, 에소루비신, 에스페라마이신-A1, 에스페라마이신-Alb, 에르바몬트 FCE-21954, 후지사와(Fujisawa) FK-973, 포스트리에신, 후지사와 FR-900482, 글리도박틴, 그레가틴-A, 그린카마이신, 헤르비마이신, 이다루비신, 일루딘스, 카주사마이신, 케사리로딘스, 쿄와 학꼬 KM-5539, 키린 브류어리(Kirin Brewery) KRN-8602, 쿄와 학꼬 KT-5432, 쿄와 학꼬 KT-5594, 쿄와 학꼬 KT-6149, 아메리칸 시아나미드 LL-D49194, 메이지 세이카(Meiji Seika) ME 2303, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, 스미스클라인 M-TAG, 네오에낙틴, 니뽄 카야쿠 NK-313, 니뽄 카야쿠 NKT-01, SRI 인터내셔날(International) NSC-357704, 옥사리신, 옥사우노마이신, 페플로마이신, 필라틴, 피라루비신, 포로트라마이신, 피리다니신 A, 토비시(Tobishi) RA-I, 라파마이신, 리족신, 로도루비신, 시바노마이신, 시웬마이신, 수미토모(Sumitomo) SM-5887, 스노우 브랜드(Snow Brand) SN-706, 스노우 브랜드 SN-07, 소랑기신-A, 스파르소마이신, SS 파르마슈티칼(Pharmaceutical) SS-21020, SS 파르마슈티칼 SS-7313B, SS 파르마슈티칼 SS-9816B, 스테피마이신 B, 타이호 4181-2, 탈리소마이신, 타케다(Takeda) TAN-868A, 테르펜테신, 트라진, 트리크로자린 A, 업존 U-73975, 쿄와 학꼬 UCN-10028A, 후지사와 WF-3405, 요시토미(Yoshitomi) Y-25024 및 조루비신으로 구성되는 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 네 번째 항신생물제의 족은 튜뷸린 상호작용 작용제, 토포이소머라제 II 억제제, 토포이소머라제 I 억제제 및 호르몬성 작용제를 포함한 기타 항신생물제 족으로 구성되며, α-카로텐, α-디플루오로메틸-아르기닌, 아시트레틴, 바이오텍(Biotec) AD-5, 쿄린(Kyorin) AHC-52, 알스토닌, 아모나피드, 암페티닐, 암사크린, 안지오스타트, 안키노마이신, 안티-네오플라스톤(anti-neoplaston) A10, 안티네오플라스톤 A2, 안티네오플라스톤 A3, 안티네오플라스톤 A5, 안티네오플라스톤 AS2-1, 헨켈(Henkel) APD, 아피디콜린 글리시네이트, 아스파라기나제, 아바롤, 바카린, 바트라사이클린, 벤플루론, 벤조트리프트, 입센-뷰포(Ipsen-Beaufour) BIM-23015, 비산트렌, 브리스톨 마이어스 BMY-40481, 베스타르 붕소-10, 브로모포스파미드, 웰컴 BW-502, 웰컴 BW-773, 카라세미드, 카르메티졸 히드로클로라이드, 아지노모토 CDAF, 클로르술파퀴녹살론, 케메스(Chemes) CHX-2053, 케멕스 CHX-100, 워너-램버트 CI-921, 워너-램버트 CI-937, 워너-램버트 CI-941, 워너-램버트 CI-958, 클란페누르, 클라비리덴온, ICN 화합물 1259, ICN 화합물 4711, 콘트라칸(Contracan), 야쿨트 혼샤 CPT-11, 크리스나톨, 큐라덤, 시토칼라신 B, 시타라빈, 시토시틴, 메르쯔(Merz) D-609, DABIS 말레에이트, 다카르바진, 다텔립티늄, 디뎀닌-B, 디해마토포르피린 에테르, 디히드로렌페론, 디날린, 디스타마이신, 토요 파르마(Toyo Pharmar) DM-341, 토요 파르마 DM-75, 다이이치 세이야쿠 DN-9693, 도세탁셀 엘리프라빈, 엘립티늄 아세테이트, 츠무라(Tsumura) EPMTC, 에포틸론, 에르고타민, 에토포시드, 에트레티네이트, 펜레티니드, 후지사와 FR-57704, 갈륨 니트레이트, 젠크와다프닌, 추가이 GLA-43, 글락소(Glaxo) GR-63178, 그리폴란(grifolan) NMF-5N, 헥사데실포스포콜린, 그린 크로스(Green Cross) HO-221, 호모해링토닌, 히드록시우레아, BTG ICRF-187, 일모포신, 이소글루타민, 이소트레티노인, 오츠카(Otsuka) JI-36, 라모트(Ramot) K-477, 오츠아크(Otsuak) K-76COONa, 쿠레하 케미칼(Kureha Chemical) K-AM, MECT Corp KI-8110, 아메리칸 시아나미드 L-623, 류코레귤린, 로니다민, 룬드베크(Lundbeck) LU-23-112, 릴리 LY-186641, NCI (US) MAP, 마리신, 메렐 다우 MDL-27048, 메드코(Medco) MEDR-340, 메르바론, 메로시안린(merocyanlne) 유도체, 메틸아닐리노아크리딘, 몰레큘라 제네틱스(Molecular Genetics) MGI-136, 미낙티빈, 미토나피드, 미토퀴돈 모피다몰, 모트레티니드, 제니야쿠 코교(Zenyaku Kogyo) MST-16, N-(레티노일)아미노산, 니씬 플루어 밀링(Nisshin Flour Milling) N-021, N-아실화-데히드로알라닌, 나파자트롬, 타이쇼(Taisho) NCU-190, 노코다졸 유도체, 노르모상(Normosang), NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 오크레오티드, 오노(Ono) ONO-112, 오퀴자노신, 악조(Akzo) Org-10172, 파클리탁셀, 판크라티스타틴, 파젤립틴, 워너-램버트PD-111707, 워너-램버트 PD-115934, 워너-램버트 PD-131141, 피에르 파브레(Pierre Fabre) PE-1001, ICRT 펩티드 D, 피록산트론, 폴리해마토포르피린, 폴리프레산, 에파몰(Efamol) 포르피린, 프로비만, 프로카르바진, 프로글루미드, 인비트론 프로테아제 넥신(Invitron protease nexin) I, 토비시(Tobishi) RA-700, 라족산, 사포로 브류어리즈(Sapporo Breweries) RBS, 레스트릭틴-P, 레텔립틴, 레티노산, 롱-프랑(Rhone-Poulenc) RP-49532, 롱-프랑 RP-56976, 스미스클라인 SK&F-104864, 수미토모 SM-108, 쿠라레이(Kuraray) SMANCS, 시팜(SeaPharm) SP-10094, 스파톨, 스피로시클로프로판 유도체, 스피로게르마늄, 유니메드, SS 파르마슈티칼 SS-554, 스트리폴딘온, 스티폴디온(Stypoldione), 선토리(Suntory) SUN 0237, 선토리 SUN 2071, 수퍼옥시드 디스뮤타제, 토야마(Toyama) T-506, 토야마 T-680, 탁솔, 테이진(Teijin) TEI-0303, 테니포시드, 탈리블라스틴, 이스트만 코닥(Eastman Kodak) TJB-29, 토코트리엔올, 토포테칸, 토포스틴, 테이진 TT-82, 쿄와 학꼬 UCN-01, 쿄와 학꼬 UCN-1028, 우크라인, 이스트만 코닥 USB-006, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 빈데신, 비네스트라미드, 비노렐빈, 빈트립톨, 빈졸리딘, 위타놀리드 및 야마노우치(Yamanouchi) YM-534로 구성되는 군에서 선택되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

다르게는, 본 발명의 화합물은 아세만난, 아클라루비신, 알데슬류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, 앤서(ANCER), 안세스팀, 아르글라빈(ARGLABIN), 비소 트리옥시드, BAM 002 (노벨로스(Novelos)), 벡사로텐, 비칼루타미드, 브록수리딘, 카페시타빈, 셀모류킨, 세트로렐릭스, 클라드리빈, 클로트리마졸, 시타라빈 옥포스페이트, DA 3030 (동아(Dong-A)), 다클리주맙, 데니류킨 디프티톡스, 데슬로렐린, 덱스라족산, 딜라제프, 도세탁셀, 도코사놀, 독세르칼시페롤, 독시플루리딘, 독소루비신, 브로모크립틴, 카무스틴, 시타라빈, 플루오로우라실, HIT 디클로페낙, 인터페론 알파, 다우노루비신, 독소루비신, 트레티노인, 에델포신, 에드레콜로맙, 에플로르니틴, 에미테푸르, 에피루비신, 에포에틴 베타, 에토포시드 포스페이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 파드로졸, 필그라스팀, 피나스테리드, 플루다라빈 포스페이트, 포르메스탄, 포테무스틴, 갈륨 니트레이트, 젬시타빈, 젬투주맙 조가마이신, 지메라실/오테라실/테가푸르 조합물, 글리코핀, 고세렐린, 헵타플라틴, 인간 융모막 고나도트로핀, 인간 태아 알파 태아단백질, 이반드론산, 이다루비신, 이미퀴모드, 인터페론 알파, 천연 인터페론 알파, 인터페론 알파-2, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-N1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 알파콘-1, 천연 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마, 천연 인터페론 감마-1a, 인터페론 감마-1b, 인터류킨-1 베타, 요벤구안, 이리노테칸, 이르소글라딘, 란레오티드, LC9018 (야쿨트), 레플루노미드, 레노그라스팀, 렌티난 술페이트, 레트로졸, 백혈구 알파 인터페론, 류프로렐린, 레바미솔+플루오로우라실, 리라로졸, 로바플라틴, 로니다민, 로바스타틴, 마소프로콜, 멜라르소프롤, 메토클로프라미드, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 부정합 이중 가닥 RNA, 미토구아존, 미토락톨, 미토크산트론, 몰그라모스팀, 나파렐린, 날록손+펜타조신, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 닐루타미드, 노스카핀, 신규 적혈구생성 자극 단백질, NSC 631570 옥트레오티드, 오프렐베킨, 오사테론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드론산, 페가스파르가세, 페그인터페론 알파-2b, 펜토산 폴리술페이트 나트륨, 펜토스타틴, 피시바닐, 피라루비신, 토끼 항흉선세포 폴리클로날 항체, 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a, 포르피머 나트륨, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라스부리카제, 레늄 Re 186 에티드로네이트, RII 레티나미드, 리툭시맙, 로무르티드, 사마륨 (153 Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 시조피란, 소부족산, 소네르민, 스트론튬-89 클로라이드, 수라민, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테트라클로로데카옥시드, 탈리도미드, 티말파신, 티로트로핀 알파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙-아이오딘 131, 트라추주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 천연 종양 괴사 인자 알파, 우베니멕스, 방광암 백신, 마루야마(Maruyama) 백신, 흑색종 용해물 백신, 발루비신, 베르테포르핀, 비노렐빈, 비룰리진(VIRULIZIN), 지노스타틴 스티말라머, 또는 졸레드론산; 아바렐릭스; AE 941 (아에테르나(Aeterna)), 아바무스틴, 안티센스 올리고뉴클레오티드, bcl-2 (겐타(Genta)), APC 8015 (덴드레온(Dendreon)), 세툭시맙, 데시타빈, 덱사미노글루테티미드, 디아지쿠온, EL 532 (엘란(Elan)), EM 800 (엔도레체르체(Endorecherche)), 에닐우라실, 에타니다졸, 펜레티니드, 필그라스팀 SD01 (암젠(Amgen)), 풀베스트란트, 갈로시타빈, 가스트린 17 면역원, HLA-B7 유전자 요법 (비칼(Vical)), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 이브리투모맙 티욱세탄, 일로마스타트, IM 862 (시트란(Cytran)), 인터류킨-2, 이프록시펜, LDI 200 (밀크하우스(Milkhaus)), 레리디스팀, 린투주맙, CA 125 MAb (바이오미라(Biomira)), 암 MAb (재팬 파르마슈티칼 디벨로프먼트(Japan Pharmaceutical Development)), HER-2 및 Fc MAb (메다렉스(Medarex)), 개별특이형 105AD7 MAb (CRC 테크놀로지(Technology)), 개별특이형 CEA MAb (트릴렉스(Trilex)), LYM-1-아이오딘 131 MAb (테크니클론(Techniclone)), 다형 상피 뮤신-이트륨 90 MAb (안티소마(Antisoma)), 마리마스타트, 메노가릴, 미투모맙, 모텍사핀 가돌리늄, MX 6 (갈데르마(Galderma)), 넬라라빈, 놀라트렉세드, P30 단백질, 페그비소만트, 페메트렉세드, 포르피로마이신, 프리노마스타트, RL 0903 (시어(Shire)), 루비테칸, 사트라플라틴, 나트륨 페닐아세테이트, 스파르포스산, SRL 172 (SR 파르마(Pharma)), SU 5416 (수젠(SUGEN)), TA 077 (타나베(Tanabe)), 테트라티오몰리브데이트, 탈리블라스틴, 트롬보포이에틴, 주석 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 암 백신 (바이오미라), 흑색종 백신 (뉴욕 대학교(New York University)), 흑색종 백신 (슬로안 케터링 인스티튜트(Sloan Kettering Institute)), 흑색종 종양용해물 백신 (뉴욕 의학 대학(New York Medical College)), 바이러스 흑색종 세포 용해물 백신 (로얄 뉴캐슬 병원(Royal Newcastle Hospital)), 또는 발스포다르와 같은 다른 항신생물제와의 공동-요법으로 사용될 수도 있다.

탁산은 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)®) 및 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere)®)을 포함하는 약물 군이다.

백금-함유 항암 약물에는 시스플라틴 (플라티놀(Platinol)®, 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb) 사), 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin)®, 브리스톨-마이어스 스퀴브 사), 및 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)®, 사노피-신텔라보(Sanofi-Synthelabo) 사)가 포함된다.

다르게는, 모테사닙은 페메트렉세드 및 백금-함유 항암 약물과 조합된다.

정의

"아시아인 환자"는 예를 들면 캄보디아, 중국, 일본, 한국, 말레이지아, 필리핀, 태국 및 베트남을 포함한 극동 또는 극남 아시아의 원주민들 중 어느 하나에 기원을 두는 사람이다.

"카프카스인 환자"는 유럽, 중동 또는 북아프리카의 원주민들 중 어느 하나에 기원을 두는 사람이다.

"비-아시아인 환자"는 북아메리카, 중앙 아메리카 또는 남아메리카의 원주민들 중 어느 하나에 기원을 두며 종족 관계 또는 공동체를 유지하는 사람; 아프리카의 흑색 인종 군들 중 어느 하나에 기원을 두는 사람; 퍼시픽 아일랜더(Pacific Islander) 기원의 사람; 또는 인도에 기원을 두는 사람이다.

티로신 키나제 억제제는 VEGFR 억제제를 포함한 티로신 키나제의 소형 분자 억제제이다.

VEGFR 억제제는 모테사닙 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 VEGFR의 소형 분자 억제제이다. 모테사닙은 AMG 706 및 N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-((4-피리디닐메틸)아미노)-3-피리딘카르복스아미드로도 알려져 있다.

"OS"라는 용어는 전체 생존률을 포함함을 의미한다.

"PFS"라는 용어는 무-진행 생존률을 포함함을 의미한다.

"PR"이라는 용어는 부분 반응으로 정의된다.

"CR"이라는 용어는 완전 반응으로 정의된다.

본 발명과 관련하여 사용될 때, "치료하는" 또는 "치료" 등의 용어는 광의로 해석되어야 한다. 그것이 동물이 총체적인 회복까지 치료되는 것을 암시하는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 따라서, 이들 용어에는 특정 상태의 증상 또는 중증도의 개선, 또는 특정 상태의 추가적인 진전 위험성을 방지하거나 아니면 감소시키는 것이 포함된다.

"제1선 치료" 또는 "제1선 요법"이라는 용어는 환자가 화학치료를 포함한, 폐암에 대한 치료를 이전에 받은 적이 없음을 의미한다.

"포함하는"이라는 용어는 표시되는 구성요소를 포함하나 다른 요소를 제외하지는 않는, 제한 개방형인(open ended) 것을 의미한다.

"치료적으로-유효한"이라는 구는 각 작용제 단독의 치료 동안 장애 중증도 및 발생 빈도의 개선이라는 목표를 달성하게 되면서도, 통상적으로 대안적인 요법들과 연관되어 있는 부정적인 부작용은 방지하는 각 작용제의 양을 한정하여 의미하는 것이다. 예를 들면, 효과적인 신생물 치료제는 환자의 생존력을 연장하거나, 신생물과 연관되어 있는 빠르게-증식하는 세포 성장을 억제하거나, 또는 신생물의 퇴행을 초래한다.

본 발명의 방법은 인간에게 적용가능할 수 있다는 것을 알아야 한다.

본원에서 사용될 때, 본 발명의 화합물에는 그의 제약상 허용되는 유도체가 포함된다.

화합물, 염 등에 대하여 복수 형태가 사용되는 경우, 그것은 단수의 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 해석된다.

본원에서 사용될 때의 "암" 및 "암성"이라는 용어는 통상적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 지칭 또는 기술한다. 암의 예에는 암종, 림프종, 육종, 모세포종 및 백혈병이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더 구체적으로, 그와 같은 암들의 예에는 편평 세포 암종, 폐암, 췌장암, 자궁경부암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종, 갑상선암, 및 두경부암이 포함된다.

폐암은 비편평 비-소세포 폐암 및 선암종을 포함한 비-소세포 폐암을 의미한다.

"제약상 허용되는 염"이라는 용어는 알칼리 금속염을 형성하고 유리 산 또는 유리 염기의 부가염을 형성하는 데에 통상적으로 사용되는 염들을 포괄한다. 제약상 허용된다는 전제하에, 염의 특성은 중요하지 않다. 적합한 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 그와 같은 무기 산의 예는 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기 산은 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아릴지방족, 헤테로시클릭, 카르복실 및 술폰 종류의 유기 산으로부터 선택될 수 있는데, 그 예는 포름산, 아세트산, 아디프산, 부티르산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 2-히드록시에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 캄포산, 캄포술폰산, 디글루콘산, 시클로펜탄프로피온산, 도데실술폰산, 글루코헵탄산, 글리세로포스폰산, 헵탄산, 헥산산, 2-히드록시-에탄술폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌술폰산, 옥살산, 팔모산, 펙틴산, 퍼술푸르산, 2-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 프로피온산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, 메실산, 운데칸산, 스테아르산, 알젠산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈라투론산이다. 적합한 제약상 허용되는 염기 부가염에는 금속염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조되는 염, 또는 카페인, 아르기닌, 디에틸아민, N-에틸 피페리딘, 아이스티딘, 글루카민, 이소프로필아민, 리신, 모르폴린, N-에틸 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민과 같이 고리형 아민을 포함한 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민을 포함한 유기 염기로부터 제조되는 염이 포함된다. 이러한 염들 모두는 예를 들면 적절한 산 또는 염기를 본 발명의 화합물과 반응시키는 것에 의해, 상응하는 본 발명의 화합물로부터 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 염기성 기와 산성 기가 하나의 분자에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 내부염(internal salt)을 형성할 수도 있다.

제제

역시 본 발명에 의해 포괄되는 것은 1종 이상의 비-독성이며 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (본원에서는 집합적으로 "담체" 물질로 지칭됨), 그리고 원할 경우 다른 활성 성분과 조합된 활성 VEGFR 억제제를 포함하는 제약 조성물 종류이다. 본 발명의 활성 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 그와 같은 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 그리고 의도하는 치료에 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 예를 들면 경구로, 점막으로, 국소로, 직장으로, 흡입 스프레이에 의한 것과 같이 폐내로, 또는 혈관내, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 흉골내 및 주입 기술을 포함한 비경구에 의해, 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다.

인간 및 다른 포유동물을 포함한 환자에 대한 투여를 위한 약제를 제조하기 위하여, 본 발명의 제약상 활성인 화합물은 통상적인 제약학상의 방법에 따라 처리될 수 있다.

경구 투여의 경우, 제약 조성물은 예를 들면 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 그와 같은 투여 단위의 예는 정제 또는 캡슐이다. 예를 들면, 이들은 약 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 500 mg 양의 활성 성분을 함유할 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 대한 적합한 1일 투여량은 한자의 상태 및 기타 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있으나, 역시 일상적인 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 25 내지 약 125 mg의 투여량이 사용될 수 있다. 조성물 중 VEGFR 억제제의 치료적 유효량은 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 또는 약 150 mg인 것으로 선택될 수 있다. 조성물 중 VEGFR 억제제의 치료적 유효량은 하루에 2회 투여되는 약 50 mg, 또는 하루에 2회 투여되는 약 75 mg, 또는 하루에 2회 투여되는 약 100 mg, 또는 하루에 1회 투여되는 약 100 mg, 또는 하루에 1회 투여되는 약 125 mg인 것으로 선택될 수 있다.

본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 질환 상태를 치료하기 위하여 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 대상체의 연령, 체중, 성 및 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 구체적인 화합물을 포함한 다양한 인자들에 따라 달라진다. 이에 따라, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있지만, 표준의 방법을 사용하여 일상적으로 결정될 수 있다. 약 0.01 내지 500 mg/kg체중, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg/kg체중 사이, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 약 30 mg/kg체중의 1일 투여량이면 적절할 수 있다. 상기 1일 투여량은 일 당 1회 내지 4회 투여로 투여될 수 있다.

치료 목적상, 본 발명의 활성 화합물은 보통 해당 투여 경로에 적합한 1종 이상의 아주반트와 조합된다. 경구로 투여되는 경우, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥시드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 고무, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐 피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 통상적인 투여용으로 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 그와 같은 캡슐 또는 정제는, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있는 바와 같이, 조절-방출 제제를 함유할 수도 있다.

비경구 투여용 제제는 수성 또는 비-수성의 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제제에서 사용되는 것으로 언급되는 1종 이상의 담체 또는 희석제를 사용하여, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 면실 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 나트륨 클로라이드, 트라가칸트 고무, 및/또는 다양한 완충제에 용해될 수 있다. 기타 아주반트 및 투여 양식에 대해서는 약제학 업계에 광범위하게 잘 알려져 있다. 활성 성분은 식염수, 덱스트로스 또는 물을 포함한 적합한 담체와의 조합으로, 또는 시클로덱스트린 (즉 캅티솔(Captisol), 공용매 가용화 (즉 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화 (즉 트윈(Tween) 80)를 사용하여 주사에 의해 투여될 수도 있다.

지금부터, 하기의 비-제한적인 실시예를 참조하여 본 발명이 추가적으로 기술될 것이다.

실시예 1 - NSCLC

적격 환자들 (≥ 18세)은 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진행성 비편평 NSCLC (악성 삼출을 동반한 절제불가능한 IIIB기, 또는 IV기), ≤ 1의 이스턴 코퍼러티브 온콜로지 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG) 수행도, 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST)에 따른 측정가능한 질환, 및 ≥ 3개월의 기대 수명을 가졌다. 중추 신경계 전이; 폐 출혈 또는 육안상 객혈의 이력; 출혈 소인, 또는 무작위로 6개월 이내의 비폐성 출혈; 조절되지 않는 고혈압 (> 150/90 mmHg); > 1의 말초 신경병증 등급; 부적당한 심장, 간, 혈액 또는 신장 기능; 진행성 NSCLC에 대한 선행 화학요법, 또는 무작위로 52주 이내의 아주반트 화학요법; 선행 표적 요법; 무작위로 7일 이내의 항응고 요법; 국소적으로 진행된 III기 질환에 대한 선행 화학방사선; 무작위로 28일 이내의 중추 방사선 요법; 또는 무작위로 14일 이내의 기타 방사선 요법이 있을 경우, 환자는 제외되었다. 연구 절차는 각 현장의 각 기관 윤리 위원회에 의해 승인되었다. 기재된 사전 동의서가 모든 환자에게 제공되었다. 이것은 > 200 기관에서 수행된 제3상의 국제 다기관 오픈-라벨 무작위화 연구였다.

연구는 진행성 비편평 NSCLC에 걸린 환자 및 선암종에 걸린 환자의 하위세트에서 모테사닙 + 카르보플라틴/파클리탁셀이 위약 및 카르보플라틴/파클리탁셀에서에 비해 전체 생존률 (OS)을 향상시켰는지 여부를 평가하였다. 환자는 IIIB/IV기 또는 재발성 비편평 NSCLC에 걸려 있었으며, 진행성 NSCLC에 대한 선행하는 전신 요법은 없었다. 연구는 처음에는 모든 조직학을 포괄하였으나, 높은 객혈률로 인하여 편평 NSCLC에 걸린 환자는 제외하는 것으로 수정되었다. 모테사닙 125 mg QD (세트 A) 또는 위약 QD (세트 B) 중 어느 하나와 함께 6회까지 3-주 주기의 카르보플라틴 (AUC 6 mg/mLㆍ분) 및 파클리탁셀 (200 mg/m²)을 연속 경구로 투여받도록 환자를 1:1로 무작위화하였다. 일차 종료점은 OS이었으며; 이차 종료점은 무-진행 생존률 (PFS), 유해 사례 (AE), 그리고 태반 성장 인자 (PLGF) 변화와 OS 사이의 조합을 포함하였다. OS는 계층화된 콕스(Cox) 모델 및 2-측 로그-순위(2-sided log-rank) 시험 (비편평 환자의 경우 α=0.03이었으며, 선암종 하위세트의 경우 α=0.02이었음)을 사용하여 평가하였다. 인구통계 및 기준선 특성은 두 군 간에 균형을 맞추었다 (표 1). 진행성 비편평 NSCLC에 걸린 1090명의 환자를 무작위화하였는데 (세트 A n=541; 세트 B n=549); 890명의 환자가 선암종을 가졌다 (n=448/442). 61%가 남자였으며; 연령 중앙값은 60세 (범위 21-87)이었고; 83%가 IV기 질환에 걸려 있었다.

분석 시점에는, 753명의 환자가 사망하였다 (608명의 환자가 선암종에 걸림). 추적조사 중앙값은 10.6개월이었다. OS 및 PFS는 위약 세트 B에서에 비해 모테사닙 세트 A에서 유의성 있게 향상되지 않았다 (표 2). 세트 A/B에서의 등급 ≥ 3 AE의 발생률은 73/59%이었다. 세트 B에 비해 세트 A에서 더욱 빈번하게 발생하는 등급 ≥ 3 AE에는 호중구감소증 (22% 대 15%), 설사 (9% 대 1%), 고혈압 (7% 대 1%), 및 담낭염 (3% 대 0%)이 포함되었다. 등급 5 AE의 발생률은 세트 A/B에서 14%/9%이었다.

반응은 위약 세트 B에서에 비해 모테사닙 세트 A에서 유의성 있게 향상되지 않았다 (표 3).

모테사닙을 사용한 치료에 의해 생존하는 환자의 분율, 및 기반이 되는 생존 일수를 사용하여 작성된 카플란 메이어 플롯(Kaplan Meier Plot)은 전체 생존률의 증가를 나타내었다 (도 1). 콕스 비례 위험(Cox Proportional Hazard) - P = 0.137; 위험비 = 0.897; (95% CI: 0.776, 1.035).

모테사닙을 사용한 치료에 의해 생존하는 환자의 분율, 및 무-진행 생존 일수를 사용하여 작성된 카플란 메이어 플롯은 무-진행 생존률의 증가를 나타내었다 (도 2). 콕스 비례 위험 - P = 0.0006; 위험비 = 0.785; (95% CI: 0.684, 0.901).

진행성 비편평 NSCLC에 걸린 환자에서, 모테사닙 및 카르보플라틴/파클리탁셀을 사용한 치료는 카르보플라틴/파클리탁셀 단독에서에 비해 OS를 유의성 있게 향상시키지 않았다.

실시예 2 - 아시아인 하위군에 대한 효능 결과 및 기준선 분포

아시아인 하위군 (N=219)은 일본, 남한, 싱가포르, 필리핀, 대만 및 중국 (홍콩) 출신의 환자를 포함하였다. 일본이 107명의 환자를 차지하였으며, 남한이 63명의 환자를 차지하였다. 2개 군 간에 인구통계 및 기준선 특성의 균형을 맞추었다 (표 4).

분석 시점에는, 132명의 아시아인 환자가 사망하였다. OS, PFS 및 반응은 위약 세트 B에서에 비해 모테사닙 세트 A에서 상당히 향상되었다 (표 5-7).

모테사닙을 사용한 치료에 의해 생존하는 환자의 분율, 및 기반이 되는 생존 일수를 사용하여 작성된 카플란 메이어 플롯은 전체 생존률의 증가를 나타내었다 (도 3). 중앙값은 20.9개월 대 위약 경우의 15.5개월이었다. 콕스 비례 위험 - P = 0.017; 위험비 = 0.657; (95% CI: 0.465, 0.929).

모테사닙을 사용한 치료에 의해 생존하는 환자의 분율, 및 무-진행 생존 일수를 사용하여 작성된 카플란 메이어 플롯은 무-진행 생존률의 증가를 나타내었다 (도 4). 중앙값은 7개월 대 4.5개월이었다. 콕스 비례 위험 - P = 0.0003; 위험비 = 0.58; (95% CI: 0.430, 0.782).

진행성 비편평 NSCLC에 걸린 아시아인 환자의 하위세트에서, 모테사닙 및 카르보플라틴/파클리탁셀을 사용한 치료는 카르보플라틴/파클리탁셀 단독에서에 비해 OS, PFS 및 반응을 상당히 향상시켰다.

실시예 3 - 비-아시아인 하위군에 대한 효능 결과 및 기준선 분포

비-아시아인 하위군 (N=871)은 일본, 한국, 싱가포르, 필리핀, 대만 및 중국 (홍콩) 출신의 민족이 아닌 환자를 포함하였다. 분석 시점에는, 621명의 비-아시아인 환자가 사망하였다. OS, PFS 및 반응은 위약 세트 B에서에 비해 모테사닙 세트 A에서 향상되었다 (표 8-10).

모테사닙을 사용한 치료에 의해 생존하는 환자의 분율, 및 기반이 되는 생존 일수를 사용하여 작성된 카플란 메이어 플롯은 전체 생존률의 증가를 나타내었다 (도 5). 중앙값은 10.9개월 대 위약 경우의 10.7개월이었다. 콕스 비례 위험 - P = 0.774; 위험비 = 0.977; (95% CI: 0.835, 1.144).

모테사닙을 사용한 치료에 의해 생존하는 환자의 분율, 및 무-진행 생존 일수를 사용하여 작성된 카플란 메이어 플롯은 무-진행 생존률의 증가를 나타내었다 (도 6). 중앙값은 5.5개월 대 5.4개월이었다. 콕스 비례 위험 - P = 0.03; 위험비 = 0.847; (95% CI: 0.727, 0.987).

진행성 비편평 NSCLC에 걸린 비-아시아인 환자에서, 모테사닙 및 카르보플라틴/파클리탁셀을 사용한 치료는 카르보플라틴/파클리탁셀 단독에서에 비해 OS, PFS 또는 반응을 유의성 있게 향상시키지 않았다.

실시예 4 - 보정된 임상 데이터

최초 임상 데이터의 차후 재검토시, 8명의 환자가 잘못 분류되었다는 것이 발견되었다. 모든 분석을 재생하고, 보정된 결과를 하기 및 도 7-10에 제공하였다.

환자의 민족은 임상 현장의 위치를 기준으로 하였다. 다른 나라 (예컨대 미국)에도 아시아 민족 출신인 환자들이 더 있을 수 있으나, 본 분석에서는 그들은 포착되지 않았다.

예상치 못한 발견은 아시아인 환자 (본원에서 정의되는 바와 같음)가 비-아시아인 환자에 비해 모테사닙을 사용한 치료에 대해 더 잘 반응하였다는 것이다. 본 연구로써, 암 환자의 전체 생존률에 대한 모테사닙의 효과에 있어서의 민족 차이가 확인된다. 카르보플라틴/파클리탁셀을 사용한 치료에 의해서는 민족 차이의 분명한 증거가 관찰되지 않았다.

전기는 단순히 본 발명의 예시로써, 개시된 화합물로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 업계 숙련자라면 알 수 있는 변종 및 변화들은 첨부된 청구범위에서 정의되는 본 발명의 영역 및 특성에 속하는 것으로 하고자 한다.

업계 숙련자라면, 전기한 상세한 설명으로부터 본 발명의 본질적인 특징들을 용이하게 확인할 수 있으며, 그의 기술사상 및 영역에서 벗어나지 않고도 그것이 다양한 용법 및 조건에 맞도록 본 발명의 다양한 변화 및 변형들을 구성할 수 있다.

모든 언급된 참고문헌, 특허, 출원 및 공개들은 본원에 기재되어 있는 것처럼 그 전체가 본원에 참조로써 개재된다.

Claims (19)

1. 모테사닙, 탁산 및 백금-함유 항암 약물의 조합물로 아시아인 환자를 치료하는 것을 포함하는, 아시아인 환자에서의 비편평 비-소세포 폐암과 연관된 전체 생존률(overall survival)을 탁산 및 백금-함유 항암 약물 단독 사용시에 관찰되는 경우보다 더 효과적으로 증가시키기 위한 약제의 제조에 있어서 모테사닙의 용도.
2. 제1항에 있어서, 약제가 파클리탁셀 및 카르보플라틴을 사용한 치료와 비교하였을 때 전체 생존률을 증가시키는 것인 용도.
3. 제1항에 있어서, 비편평 비-소세포 폐암이 진행성인 용도.
4. 제1항에 있어서, 비편평 비-소세포 폐암이 IIIB기, IV기 또는 재발성인 용도.
5. 모테사닙, 탁산 및 백금-함유 항암 약물의 조합물로 아시아인 환자를 치료하는 것을 포함하는, 아시아인 환자에서의 비편평 비-소세포 폐암과 연관된 무-진행 생존률(progression-free survival)을 탁산 및 백금-함유 항암 약물 단독 사용시에 관찰되는 경우보다 더 효과적으로 증가시키기 위한 약제의 제조에 있어서 모테사닙의 용도.
6. 제5항에 있어서, 약제가 파클리탁셀 및 카르보플라틴을 사용한 치료와 비교하였을 때 무-진행 생존률을 증가시키는 것인 용도.
7. 모테사닙, 탁산 및 백금-함유 항암 약물로 아시아인 환자를 치료하는 것을 포함하는, 아시아인 환자에서의 비편평 비-소세포 폐암과 연관된 전체 생존률을 효과적으로 향상시키기 위한 약제의 제조에 있어서 모테사닙의 용도.
8. 제1항에 있어서, 모테사닙이 1종 이상의 화학치료제와 조합하여 투여되며, 단 화학치료제는 파니투무맙이 아닌 것인 용도.
9. 제1항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀이고, 백금-함유 항암 약물이 카르보플라틴인 용도.
10. 제9항에 있어서, 파클리탁셀이 200 mg/m²으로 투여되는 것인 용도.
11. 제9항에 있어서, 카르보플라틴이 AUC 6 mg/mLㆍ분으로 투여되는 것인 용도.
12. 제1항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 비편평 비-소세포 폐암이 선암종인 용도.
13. 제1항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 제1선(first-line) 치료인 용도.
14. 제1항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 모테사닙이 100 mg 또는 125 mg의 1일 투여량으로 투여되는 것인 용도.
15. 제1항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 모테사닙이 125 mg의 1일 투여량으로 투여되는 것인 용도.
16. 제1항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 아시아인 환자가 일본, 대한민국, 대만, 중국, 홍콩, 필리핀 또는 싱가포르 민족 출신인 용도.
17. 제1항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 아시아인 환자가 대한민국, 대만, 중국, 홍콩, 필리핀 또는 싱가포르 민족 출신인 용도.
18. 제1항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 아시아인 환자가 일본인인 용도.
19. 비-아시아인 기원이 아닌 환자에서의 비편평 비-소세포 폐암의 제1선 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 모테사닙의 용도.

Images