CN103764139A - 用于人群子集中非小细胞肺癌治疗的莫特塞尼、紫杉烷与含铂抗癌药的组合 - Google Patents

Abstract

本发明提供在一般人群的子集中改善与癌症相关的生存期的方法。本发明提供在亚洲种族背景的患者中改善与癌症相关的生存期的方法。此外，本申请涉及使用激酶抑制剂治疗亚洲患者中的血管发生相关疾病。此外，本申请涉及使用莫特塞尼(motesanib)治疗亚洲患者中的非小细胞肺癌。

Description

用于人群子集中非小细胞肺癌治疗的莫特塞尼、紫杉烷与含铂抗癌药的组合

发明领域

本发明提供在一般人群的独特子集中改善与癌症相关的生存期的方法。本发明提供在亚洲种族/人种背景的患者中改善与癌症相关的生存期的方法。此外，本申请涉及使用激酶抑制剂治疗亚洲患者中的血管发生相关疾病。此外，本申请涉及使用莫特塞尼(motesanib)治疗亚洲患者中的非小细胞肺癌。

发明背景

已知某些疾病与失调的血管发生有关，例如眼部的新血管形成，例如视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)；年龄相关的黄斑变性；银屑病；成血管细胞瘤；血管瘤；动脉硬化；炎性疾病，例如类风湿性或风湿性炎性疾病特别是关节炎(包括类风湿性关节炎)，或其它慢性炎性病症，例如慢性哮喘；动脉的或移植后的动脉粥样硬化；子宫内膜异位；和肿瘤性疾病，例如所谓的实体瘤。

例如，血管发生在肿瘤进展中起极其重要的作用。新生肿瘤和小肿瘤可通过简单扩散来获得足以维持其生长的氧和营养物。然而，超过1-2 mm的直径时，扩散不能以进一步生长所需的量来提供这些成分。对出超过该尺寸的生长，不论其起因、来源、类型、阶段或位置，所有肿瘤均需要血管系统。因此，超过1-2 mm的直径的肿瘤生长需要血管发生。因此，血管发生被视为开发用于肿瘤的有效的一般性治疗的有前景的靶标。

三个主要机制在针对肿瘤的血管发生抑制剂的活性上起重要作用：(i)抑制血管特别是毛细管生长进入无血管的静止瘤，其结果是因细胞死亡和增殖之间达到的平衡而无网状的肿瘤生长；(ii)因缺少流向肿瘤和流出肿瘤的血液而阻止肿瘤细胞的迁移；和(iii)抑制内皮细胞增殖，从而避免通过内皮细胞施加在周围组织上的旁分泌生长刺激作用，所述内皮细胞通常沿血管排列。参见例如Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001)。

开发治疗上有效的血管发生抑制剂的工作已靶定全部这三种主要机制。这些工作的结果是，已鉴定出多种有前景的抗血管发生剂。

在调节血管系统及其组分的生长和分化的网络中央，在胚胎发育和正常生长二者期间，并且在许多病理性异常和疾病中，存在已知为“血管内皮生长因子” (VEGF；最初称为“血管通透性因子”，VPF)的血管发生因子，连同其细胞受体(参见Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996))。

VEGF为与“血小板衍生的生长因子” (PDGF)相关的二聚的二硫键连接的46-kDa糖蛋白；其由正常细胞系和肿瘤细胞系产生；为内皮细胞特异性促分裂原；在体内试验系统(例如兔角膜)中显示血管发生活性；对内皮细胞和单核细胞有趋化性；以及在内皮细胞中诱导纤维蛋白溶酶原激活剂，所述激活剂涉及毛细管形成期间胞外基质的蛋白水解降解。已知许多VEGF的同种型，其显示同等的生物活性，但在分泌它们的细胞类型及其肝素结合能力上有所不同。此外，存在VEGF家族的其它成员，例如“胎盘生长因子” (PlGF)和VEGF-C。

VEGF受体(VEGFR)为跨膜受体酪氨酸激酶。它们以具有七个免疫球蛋白样结构域的胞外域和胞内酪氨酸激酶结构域为特征。已知多种类型的VEGF受体，例如VEGFR-1 (亦称为flt-1)、VEGFR-2 (亦称为KDR)和VEGFR-3。

肺癌为全世界范围内最常见的癌症，是大约18%的癌症死亡原因。大部分患者以晚期疾病存在，并且>80%患有非小细胞肺癌(NSCLC)。在接受作为一线治疗的标准两药化学疗法方案的患者中，中位生存时间约为8个月。

促血管发生细胞因子血管内皮生长因子(VEGF)及其受体为NSCLC治疗的重要靶标。在E4599研究中，在患有IIIB期或IV期非鳞状组织学NSCLC的患者中，与卡铂/紫杉醇加安慰剂相比，使用抗VEGF-A单克隆抗体贝伐单抗(bevacizumab)加卡铂/紫杉醇的治疗导致改善的客观反应率(ORR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。贝伐单抗加卡铂/紫杉醇为目前在美国唯一获准用于NSCLC治疗的抗血管发生疗法。向顺铂/吉西他滨(gemcitabine)中加入贝伐单抗已显示改善NSCLC中的PFS但对总生存期不具有统计上显著的效果。当与化学疗法组合作为一线治疗用于晚期疾病时，其它抗血管发生剂未显示改善的临床结果。

莫特塞尼(口服给予的VEGF受体(VEGFR) 1、2和3、血小板衍生的生长因子受体和Kit的小分子拮抗剂)作为单一疗法以及与化学疗法组合时已在实体瘤中显示有前景的抗肿瘤活性。I期剂量探索研究评价了AMG 706在患有难治性晚期实体瘤的患者中的安全性、药代动力学和药效学。Journal of Clinical Oncology (2007), 25(17), 2369-2376。在NSCLC的1b期研究中，使用莫特塞尼加卡铂/紫杉醇的治疗可耐受至多每日一次(QD) 125 mg的剂量，药代动力学支持该给药方案作为组合疗法。Clinical Cancer Research (2010), 16(1), 279-290。目的：这项II期研究项目研究了莫特塞尼(血管内皮生长因子受体1、2和3、血小板衍生的生长因子受体和Kit的研究性的高选择性抑制剂)在晚期甲状腺髓样癌(MTC)中的疗效和耐受性。患者和方法：患有局部晚期或转移性、进行性或有症状的MTC的患者经口接受莫特塞尼125 mg/天直至48周或直至不可接受的毒性或疾病进展。New England Journal Medicine 2008 359:31-42。在ASCO上报道了莫特塞尼与紫杉醇和卡铂组合用于晚期非鳞状非小细胞肺癌的开放性2期研究的结果。Journal of Clinical Oncology, 28, 15s, 2010 (摘要7528)。在Annals of Oncology, 22, 2057-2067 (2011)中报道了莫特塞尼或贝伐单抗与紫杉醇和卡铂组合用于晚期非鳞状非小细胞肺癌的II期多中心、开放性、随机化研究的结果。I期研究项目研究了莫特塞尼(AMG 706)在患有晚期实体瘤的日本患者中的安全性和药代动力学。Cancer Chemotherapy and Pharmacology (2010), 66(5), 935-943。II期临床研究评价了单药莫特塞尼在在先暴露于甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)的患有晚期胃肠道间质瘤的日本患者中的疗效和安全性。Cancer Chemotherapy and Pharmacology (2010), 65(5), 961-967。

然而，随着肺癌的发生率在亚洲国家中渐增，本领域需要用于亚洲患者中的癌症的新型且更有效的治疗方法。

附图描述

图 1显示在NSCLC 3期研究中经莫特塞尼治疗的患者的总生存期。

图 2显示全分析集的中位无进展生存期。

图 3显示在NSCLC 3期研究中经莫特塞尼治疗的来自日本、韩国、台湾、中国(香港)、菲律宾和新加坡的患者的总生存期。

图 4显示亚洲患者分析子集的中位无进展生存期。

图 5显示在NSCLC 3期研究中经莫特塞尼治疗的非亚洲患者分析子集的总生存期。

图 6显示非亚洲患者分析子集的中位无进展生存期。

图 7显示在NSCLC 3期研究中经莫特塞尼治疗的日本患者分析子集的更新的总生存期。

图 8显示日本患者分析子集的更新的中位无进展生存期。

图 9显示亚洲患者分析子集的更新的中位无进展生存期。

图 10显示在NSCLC 3期研究中经莫特塞尼治疗的来自日本、韩国、台湾、中国(香港)、菲律宾和新加坡的患者的更新的总生存期。

发明详述

在本发明中，涉及给予莫特塞尼的患者的总生存期的MONET1 3期临床试验的结果对子集人群进行再检验和再评价。与非亚洲患者相比时，对于日本、韩国、香港、新加坡、台湾和菲律宾的患者，莫特塞尼的治疗反应提供了意想不到的生存益处。

本申请涉及用于治疗亚洲患者中的癌症的方法和试剂盒。

本申请涉及使用激酶抑制剂治疗亚洲患者中的癌症。

本发明亦涉及包括癌症和转移在内的瘤形成的治疗，包括但不限于肺癌。本发明亦涉及非小细胞肺癌的治疗。本发明亦涉及非鳞状非小细胞肺癌的治疗。本发明亦涉及腺癌的治疗。

本申请涉及一线治疗亚洲患者中的非鳞状非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予莫特塞尼。

本申请涉及改善与亚洲患者中的非鳞状非小细胞肺癌有关的生存期的方法，所述方法包括使用莫特塞尼、紫杉烷和含铂抗癌药的组合治疗所述亚洲患者。

本申请涉及增加亚洲患者的总生存期的方法，所述亚洲患者被诊断具有非鳞状非小细胞肺癌，所述方法包括使用包含莫特塞尼和紫杉烷的组合治疗所述亚洲患者。

本申请涉及一种方法，其中所述组合包含含铂抗癌药。

本申请涉及增加亚洲患者的总生存期的方法，所述亚洲患者被诊断具有非鳞状非小细胞肺癌，所述方法包括使用包含莫特塞尼和含铂抗癌药的组合治疗亚洲患者。

本申请涉及一种方法，其中所述组合包含紫杉烷。

本申请涉及一种方法，其中莫特塞尼与一种或多种化学治疗剂组合给予。

本申请涉及一种方法，其中所述化学治疗剂为紫杉醇或卡铂。

本申请涉及一种方法，其中所述紫杉烷为紫杉醇并且所述含铂抗癌药为卡铂。

本申请涉及一种方法，其中紫杉醇以200 mg/m²给予。

本申请涉及一种方法，其中卡铂以AUC 6 mg/mL•min给予。

本申请涉及一种方法，其中所述非小细胞肺癌为腺癌。

本申请涉及一种方法，其中所述非小细胞肺癌为非鳞状的。

本申请涉及一种方法，其中所述治疗为一线治疗。

本申请涉及一种方法，其中莫特塞尼以100 mg或125 mg的日剂量给予。

本申请涉及一种方法，其中莫特塞尼以125 mg的日剂量给予。

本申请涉及一种方法，其中所述亚洲患者为日本、韩国、台湾、中国(香港)、菲律宾或新加坡起源/种族。此界定与在美国人口普查描述中阐述的界定类似。为进一步的说明，这样的人种/种族界定应包括父母至少一方为所述人种/种族的人。

本申请涉及一种方法，其中所述亚洲患者为日本人。

本申请涉及增加与亚洲患者中的非鳞状非小细胞肺癌有关的无进展生存期的方法，所述方法包括使用莫特塞尼、紫杉烷和含铂抗癌药的组合治疗所述亚洲患者。

本申请涉及将与亚洲患者中的非鳞状非小细胞肺癌有关的无进展生存期增加到大于仅使用紫杉烷和含铂抗癌药所观察到的无进展生存期，所述方法包括使用莫特塞尼、紫杉烷和含铂抗癌药的组合治疗所述亚洲患者。

本申请涉及将与亚洲患者中的非鳞状非小细胞肺癌有关的总生存期增加到大于仅使用紫杉烷和含铂抗癌药所观察到的总生存期，所述方法包括使用莫特塞尼、紫杉烷和含铂抗癌药的组合治疗所述亚洲患者。

本发明的另一个方面涉及上述实施方案中任一个的化合物作为药物的用途。

本发明的另一个方面涉及上述实施方案中任一个的化合物在制备用于癌症治疗的药物中的用途。

本发明的另一个方面涉及下列19个具体用途和相应的方法：

1. 莫特塞尼在制备药物中的用途，所述药物用于将与亚洲患者中的非鳞状非小细胞肺癌有关的总生存期有效增加到大于仅使用紫杉烷和含铂抗癌药所观察到的总生存期，所述用途包括使用莫特塞尼、紫杉烷和含铂抗癌药的组合治疗所述亚洲患者。

2. 权利要求1的用途，其中当与使用紫杉醇和卡铂的治疗相比时，所述药物增加总生存期。

3. 权利要求1的用途，其中所述非鳞状非小细胞肺癌为晚期的。

4. 权利要求1的用途，其中所述非鳞状非小细胞肺癌为IIIB期、IV期或复发性的。

5. 莫特塞尼在制备药物中的用途，所述药物用于将与亚洲患者中的非鳞状非小细胞肺癌有关的无进展生存期有效增加到大于仅使用紫杉烷和含铂抗癌药所观察到的无进展生存期，所述用途包括使用莫特塞尼、紫杉烷和含铂抗癌药的组合治疗所述亚洲患者。

6. 权利要求5的用途，其中当与使用紫杉醇和卡铂的治疗相比时，所述药物增加无进展生存期。

7. 莫特塞尼在制备用于有效改善与亚洲患者中的非鳞状非小细胞肺癌有关的总生存期的药物中的用途，所述用途包括使用莫特塞尼、紫杉烷和含铂抗癌药治疗所述亚洲患者。

8. 权利要求1的用途，其中莫特塞尼与一种或多种化学治疗剂组合给予，前提是所述化学治疗剂不是帕尼单抗。

9. 权利要求1的用途，其中所述紫杉烷为紫杉醇和所述含铂抗癌药为卡铂。

10. 9的用途，其中紫杉醇以200 mg/m²给予。

11. 9的用途，其中卡铂以AUC 6 mg/mL•min给予。

12. 权利要求1、5或7的用途，其中所述非鳞状非小细胞肺癌为腺癌。

13. 权利要求1、5或7的用途，其中所述治疗为一线治疗。

14. 权利要求1、5或7的用途，其中莫特塞尼以100 mg或125 mg的日剂量给予。

15. 权利要求1、5或7的用途，其中所述莫特塞尼以125 mg的日剂量给予。

16. 权利要求1、5或7的用途，其中所述亚洲患者为日本、韩国、台湾、中国、香港、菲律宾或新加坡种族。

17. 权利要求1、5或7的用途，其中所述亚洲患者为韩国、台湾、中国、香港、菲律宾或新加坡种族。

18. 权利要求1、5或7的用途，其中所述亚洲患者为日本人。

19. 莫特塞尼在制备用于患者中的非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗的药物中的用途，其中所述患者不具有非亚洲起源。

目前，原发性肿瘤的标准治疗由手术切除后辐照或者IV给予化学疗法组成。典型的化学疗法方案由DNA烷化剂、DNA嵌入剂、CDK抑制剂或微管毒物组成。所使用的化学疗法剂量为恰好低于最大耐受剂量，因此剂量极限毒性通常包括恶心、呕吐、腹泻、脱发、中性粒细胞减少等。

存在大量可用于商业用途、临床评价和临床前开发的抗肿瘤药，其通过组合药物化学疗法来将其选择用于瘤形成的治疗。这样的抗肿瘤药分为数个主要的类别，即抗生素型药物、烷化剂、抗代谢药、激素药、免疫药物、干扰素型药物和混杂药物类。

可与本发明的化合物组合使用的第一个抗肿瘤药家族由抗代谢型/胸苷酸(thymidilate)合成酶抑制剂抗肿瘤药组成。合适的抗代谢抗肿瘤药可选自但不限于5-FU、纤维蛋白原、棘皮海绵酸(acanthifolic acid)、氨基噻二唑、布喹那纳(brequinar sodium)、卡莫氟(carmofur)、Ciba-Geigy CGP-30694、环戊基胞嘧啶、磷酸硬脂酸阿糖胞苷酯、阿糖胞苷缀合物、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、地扎胍宁(dezaguanine)、双脱氧胞苷、双脱氧鸟苷、didox、Yoshitomi DMDC、去氧氟尿苷、Wellcome EHNA、Merck & Co. EX-015、法扎拉滨(fazarabine)、氟尿苷、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、5-氟尿嘧啶、N-(2'-呋喃烷基(furanidyl))-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、异丙基吡咯里嗪(isopropyl pyrrolizine)、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、Wellcome MZPES、norspermidine、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他丁(pentostatin)、吡曲克辛(piritrexim)、普卡霉素(plicamycin)、Asahi Chemical PL-AC、Takeda TAC-788、硫代鸟嘌呤、噻唑呋林(tiazofurin)、Erbamont TIF、三甲曲沙(trimetrexate)、酪氨酸激酶抑制剂、Taiho UFT和uricytin。

可与本发明的化合物组合使用的第二个抗肿瘤药家族由烷化型抗肿瘤药组成。合适的烷化型抗肿瘤药可选自但不限于Shionogi 254-S、醛磷酰胺类似物、六甲蜜胺(altretamine)、阿那昔酮(anaxirone)、Boehringer Mannheim BBR-2207、bestrabucil、布度钛(budotitane)、Wakunaga CA-102、卡铂、卡莫司汀(carmustine)、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂、环磷酰胺、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、cyplatate、Degussa D-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)、二铂细胞抑制剂、Erba偏端霉素衍生物、Chugai DWA-2114R、ITI E09、依莫司汀(elmustine)、Erbamont FCE-24517、雌莫司汀(estramustine)磷酸钠、福莫司汀(fotemustine)、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、hepsul-fam、异环磷酰胺(ifosfamide)、异丙铂(iproplatin)、洛莫司汀(lomustine)、马磷酰胺(mafosfamide)、二溴卫矛醇(mitolactol)、Nippon Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、奥沙利铂(oxaliplatin)、Upjohn PCNU、泼尼莫司汀(prednimustine)、Proter PTT-119、雷莫司汀(ranimustine)、司莫司汀(semustine)、SmithKline SK&F-101772、Yakult Honsha SN-22、螺莫司汀(spiromus-tine)、Tanabe Seiyaku TA-077、牛磺莫司汀(tauromustine)、替莫唑胺(temozolomide)、替罗昔隆(teroxirone)、四铂(tetraplatin)和三甲密醇(trimelamol)。

可与本发明的化合物组合使用的第三个抗肿瘤药家族由抗生素型抗肿瘤药组成。合适的抗生素型抗肿瘤药可选自但不限于Taiho 4181-A、阿柔比星(aclarubicin)、放线菌素D、actinoplanone、ErbamontADR-456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、Nippon Soda茴香霉素(anisomycins)、蒽环类抗生素、阿嗪霉素-A (azino-mycin-A)、bisucaberin、Bristol-Myers BL-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-Myers BMY-25551、Bristol-Myers BMY-26605、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol-Myers BMY-28438、硫酸博来霉素(bleomycin sulfate)、苔藓抑素-1 (bryostatin-1)、Taiho C-1027、刺孢霉素(calichemycin)、chromoximycin、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、Kyowa Hakko DC-102、Kyowa Hakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、Kyowa Hakko DC89-A1、Kyowa Hakko DC92-B、蒽环霉素B (ditrisarubicin B)、Shionogi DOB-41、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星-纤维蛋白原、elsamicin-A、表柔比星(epirubicin)、erbstatin、依索比星(esorubicin)、埃斯培拉霉素-A1 (esperamicin-A1)、埃斯培拉霉素-Alb、Erbamont FCE-21954、Fujisawa FK-973、福司曲星(fostriecin)、Fujisawa FR-900482、滑杆菌素(glidobactin)、gregatin-A、grincamycin、除莠霉素(herbimycin)、伊达比星(idarubicin)、隐陡头菌素(illudin)、kazusamycin、kesarirhodins、Kyowa Hakko KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、Kyowa Hakko KT-5594、Kyowa Hakko KT-6149、American Cyanamid LL-D49194、Meiji Seika ME 2303、美诺立尔(menogaril)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、SmithKline M-TAG、neoenactin、Nippon Kayaku NK-313、Nippon Kayaku NKT-01、SRI International NSC-357704、噁溶菌素(oxalysine)、oxaunomycin、培洛霉素(peplomycin)、pilatin、吡柔比星(pirarubicin)、porothramycin、pyrindanycin A、Tobishi RA-I、雷帕霉素(rapamycin)、根霉素(rhizoxin)、罗多比星(rodorubicin)、西班米星(sibanomicin)、siwenmycin、Sumitomo SM-5887、Snow Brand SN-706、Snow Brand SN-07、sorangicin-A、司帕霉素(sparsomycin)、SS Pharmaceutical SS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816B、司替霉素B (steffimycin B)、Taiho 4181-2、他利霉素(talisomycin)、Takeda TAN-868A、类萜菌素(terpentecin)、thrazine、tricrozarin A、Upjohn U-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A、Fujisawa WF-3405、Yoshitomi Y-25024和佐柔比星(zorubicin)。

可与本发明的化合物组合使用的第四个抗肿瘤药家族由混杂的抗肿瘤药家族组成，包括微管蛋白相互作用剂、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂和激素药，选自但不限于α-胡萝卜素、α-二氟甲基-精氨酸、阿维A (acitretin)、Biotec AD-5、KyorinAHC-52、鸡骨常山碱(alstonine)、氨萘非特(amonafide)、amphethinile、安吖啶(amsacrine)、Angiostat、ankinomycin、抗瘤酮(anti-neoplaston) A10、抗瘤酮A2、抗瘤酮A3、抗瘤酮A5、抗瘤酮AS2-1、Henkel APD、阿非迪霉素(aphidicolin)甘氨酸盐、天冬酰胺酶、Avarol、燕茜素(baccharin)、batracylin、苯氟伦(benfluron)、氯苯酰色氨酸(benzotript)、Ipsen-Beaufour BIM-23015、比生群(bisantrene)、Bristol-Myers BMY-40481、Vestar boron-10、bromofosfamide、Wellcome BW-502、Wellcome BW-773、卡醋胺(caracemide)、盐酸carmethizole、Ajinomoto CDAF、chlorsulfaquinoxalone、Chemes CHX-2053、Chemex CHX-100、Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937、Warner-Lambert CI-941、Warner-Lambert CI-958、克兰氟脲(clanfenur)、claviridenone、ICN化合物1259、ICN化合物4711、Contracan、Yakult Honsha CPT-11、克立那托(crisnatol)、curaderm、细胞松弛素B、阿糖胞苷(cytarabine)、cytocytin、Merz D-609、DABIS马来酸酯、达卡巴嗪(dacarbazine)、datelliptinium、膜海鞘素-B (didemnin-B)、二血卟啉醚(dihaematoporphyrin ether)、二氢仑哌隆(dihydrolenperone)、地那林(dinaline)、偏端霉素(distamycin)、Toyo Pharmar DM-341、Toyo Pharmar DM-75、Daiichi Seiyaku DN-9693、docetaxel elliprabin、依利醋铵(elliptinium acetate)、Tsumura EPMTC、埃坡霉素(epothilone)、麦角胺(ergotamine)、依托泊苷(etoposide)、依曲替酯(etretinate)、芬维A胺(fenretinide)、Fujisawa FR-57704、硝酸镓、芫花烯(genkwadaphnin)、Chugai GLA-43、Glaxo GR-63178、灰树花多糖(grifolan) NMF-5N、十六烷胆碱磷酸(hexadecylphosphocholine)、Green Cross HO-221、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、羟基脲、BTGICRF-187、伊莫福新(ilmofosine)、异谷酰胺、异维甲酸(isotretinoin)、Otsuka JI-36、Ramot K-477、Otsuak K-76COONa、Kureha Chemical K-AM、MECT Corp KI-8110、American Cyanamid L-623、白细胞调节素、氯尼达明(lonidamine)、Lundbeck LU-23-112、Lilly LY-186641、NCI (US) MAP、marycin、Merrel Dow MDL-27048、Medco MEDR-340、merbarone、部花青(merocyanlne)衍生物、甲基苯胺基吖啶(methylanilinoacridine)、Molecular Genetics MGI-136、minactivin、米托萘胺(mitonafide)、米托喹酮(mitoquidone)、莫哌达醇(mopidamol)、莫维A胺(motretinide)、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(视黄酰基)氨基酸、Nisshin Flour Milling N-021、N-酰化-脱氢丙氨酸、那法扎琼(nafazatrom)、Taisho NCU-190、诺考达唑(nocodazole)衍生物、Normosang、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、奥曲肽(ocreotide)、Ono ONO-112、oquizanocine、Akzo Org-10172、紫杉醇、pancratistatin、帕折普汀(pazelliptine)、Warner-Lambert PD-111707、Warner-Lambert PD-115934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRT肽D、吡罗蒽醌(piroxantrone)、多血卟啉(polyhaematoporphyrin)、polypreic acid、Efamol卟啉、probimane、丙卡巴肼(procarbazine)、丙谷胺(proglumide)、Invitron蛋白酶连结素I、Tobishi RA-700、雷佐生(razoxane)、Sapporo Breweries RBS、restrictin-P、瑞替普汀(retelliptine)、视黄酸、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、SmithKline SK&F-104864、Sumitomo SM-108、Kuraray SMANCS、SeaPharmSP-10094、苯丙醇胺酯(spatol)、螺环丙烷衍生物、锗螺胺(spirogermanium)、Unimed、SS Pharmaceutical SS-554、strypoldinone、棕叶藻酮(Stypoldione)、Suntory SUN 0237、Suntory SUN 2071、超氧化物歧化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、紫杉酚、Teijin TEI-0303、替尼泊苷(teniposide)、thaliblastine、Eastman Kodak TJB-29、生育三烯酚、托泊替康(topotecan)、Topostin、Teijin TT-82、Kyowa Hakko UCN-01、Kyowa Hakko UCN-1028、ukrain、Eastman Kodak USB-006、硫酸长春碱(vinblastine sulfate)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、vinestramide、长春瑞滨(vinorelbine)、长春曲醇(vintriptol)、长春利定(vinzolidine)、睡茄内酯(withanolide)和Yamanouchi YM-534。

或者，本发明化合物亦可用于与其它抗肿瘤药的联合疗法，所述抗肿瘤药例如醋孟南(acemannan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、ANCER、安西司亭(ancestim)、ARGLABIN、三氧化二砷、BAM 002 (Novelos)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、溴尿苷(broxuridine)、卡培他滨(capecitabine)、西莫白介素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、克拉屈滨(cladribine)、克霉唑(clotrimazole)、十八烷基磷酸阿糖胞苷酯、DA 3030 (Dong-A)、达克珠单抗(daclizumab)、地尼白介素2 (denileukin diftitox)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地拉卓(dilazep)、多西他赛(docetaxel)、二十二醇(docosanol)、度骨化醇(doxercalciferol)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、溴隐亭(bromocriptine)、卡莫司汀(carmustine)、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT双氯芬酸、α干扰素、柔红霉素、多柔比星、维甲酸(tretinoin)、依地福新(edelfosine)、依决洛单抗(edrecolomab)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星(epirubicin)、β依泊丁(epoetin)、磷酸依托泊苷酯、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、法倔唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、磷酸氟达拉滨(fludarabine)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、硝酸镓、吉西他滨(gemcitabine)、吉姆单抗奥佐米星(gemtuzumab zogamicin)、吉美嘧啶(gimeracil)/奥替拉西(oteracil)/替加氟(tegafur)组合、glycopine、戈舍瑞林(goserelin)、庚铂(heptaplatin)、人体绒毛膜促性腺激素、人胎甲胎蛋白、伊班膦酸(ibandronic acid)、伊达比星(idarubicin)、咪喹莫特(imiquimod)、干扰素α (天然干扰素α，干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-N1、干扰素α-n3、复合α干扰素-1)、干扰素β(天然干扰素β，干扰素β-1a、干扰素β-1b)、干扰素γ (天然干扰素γ-1a、干扰素γ-1b)、白介素-1β、碘苄胍(iobenguane)、伊立替康(irinotecan)、伊索拉定(irsogladine)、兰瑞肽(lanreotide)、LC 9018 (Yakult)、来氟米特(leflunomide)、来格司亭(lenograstim)、硫酸香菇多糖酯(lentinan sulfate)、来曲唑(letrozole)、白细胞α干扰素、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)+氟尿嘧啶(fluorouracil)、利阿唑(liarozole)、洛铂(lobaplatin)、氯尼达明(lonidamine)、洛伐他汀(lovastatin)、马索罗酚(masoprocol)、美拉胂醇(melarsoprol)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、错配的双链RNA、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮(naloxone)+喷他佐辛(pentazocine)、那托司亭(nartograstim)、奈达铂(nedaplatin)、尼鲁米特(nilutamide)、那可丁(noscapine)、新型红细胞生成刺激蛋白、NSC 631570奥曲肽、奥普瑞白介素、奥沙特隆(osaterone)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇、帕米膦酸、培门冬酶、聚乙二醇干扰素α-2b、木聚硫钠、喷司他丁(pentostatin)、picibanil、吡柔比星(pirarubicin)、兔抗胸腺细胞多克隆抗体、聚乙二醇干扰素α-2a、卟吩姆钠(porfimer sodium)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉布立酶(rasburicase)、依替膦酸铼Re 186、RII维甲酰胺、利妥昔单抗(rituximab)、罗莫肽(romurtide)、来昔决南(lexidronam)钐(153 Sm)、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索纳明(sonermin)、氯化锶-89、苏拉明(suramin)、他索纳明(tasonermin)、他扎罗汀(tazarotene)、替加氟(tegafur)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、十氧化四氯(tetrachlorodecaoxide)、沙利度胺(thalidomide)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)-碘131、曲妥单抗(trastuzumab)、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、三甲曲沙、曲普瑞林(triptorelin)、肿瘤坏死因子α (天然)、乌苯美司(ubenimex)、膀胱癌疫苗、Maruyama疫苗、黑素瘤裂解物疫苗、戊柔比星(valrubicin)、维替泊芬(verteporfin)、长春瑞滨、VIRULIZIN、净司他丁斯酯或唑来膦酸；阿巴瑞克(abarelix)；AE 941 (Aeterna)、氨莫司汀(ambamustine)、反义寡核苷酸、bcl-2 (Genta)、APC 8015 (Dendreon)、西妥昔单抗、地西他滨(decitabine)、dexaminoglutethimide、地吖醌(diaziquone)、EL 532 (Elan)、EM 800 (Endorecherche)、恩尿嘧啶(eniluracil)、依他硝唑(etanidazole)、芬维A胺(fenretinide)、非格司亭(filgrastim) SD01 (Amgen)、氟维司群(fulvestrant)、加洛他滨(galocitabine)、胃泌素17免疫原、HLA-B7基因疗法(Vical)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊洛马司他(ilomastat)、IM 862 (Cytran)、白介素-2、iproxifene、LDI 200 (Milkhaus)、来立司亭(leridistim)、林妥珠单抗、CA 125 MAb (Biomira)、癌症MAb (Japan Pharmaceutical Development)、HER-2和Fc MAb (Medarex)、个体基因型105AD7 MAb (CRC Technology)、个体基因型CEA MAb (Trilex)、LYM-1-碘131 MAb (Techniclone)、多形上皮粘蛋白-钇90 MAb (Antisoma)、马立马司他(marimastat)、美诺立尔(menogaril)、米妥莫单抗(mitumomab)、莫特沙芬(motexafin)钆、MX 6 (Galderma)、奈拉滨(nelarabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、P 30蛋白、培维索孟(pegvisomant)、培美曲塞(pemetrexed)、泊非霉素(porfiromycin)、普啉司他(prinomastat)、RL 0903 (Shire)、卢比替康(rubitecan)、沙铂(satraplatin)、苯乙酸钠、膦门冬酸、SRL 172 (SR Pharma)、SU 5416 (SUGEN)、TA 077 (Tanabe)、四硫钼酸盐、thaliblastine、血小板生成素、锡本紫红素乙酯、替拉扎明(tirapazamine)、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(New York University)、黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑素瘤肿瘤溶解剂疫苗(New York Medical College)、病毒性黑素瘤细胞裂解物疫苗 (Royal Newcastle Hospital)或伐司朴达(valspodar)。

紫杉烷类为包括紫杉醇(Taxol®)和多西他赛(Taxotere®)在内的一组药物。

含铂抗癌药包括顺铂(Platinol®，Bristol-Myers Squibb)、卡铂(Paraplatin®，Bristol-Myers Squibb)和奥沙利铂(Eloxatin®，Sanofi-Synthelabo)。

或者，将莫特塞尼与培美曲塞和含铂抗癌药组合。

定义

“亚洲患者”为具有远东或东南亚的任何原住民起源的人，所述地区包括例如柬埔寨、中国、日本、韩国、马来西亚、菲律宾群岛、泰国和越南。

“高加索人患者”为具有欧洲、中东或北非的任何原住民起源的人。

“非亚洲患者”为具有北美洲、中美洲或南美洲的任何原住民起源并维持种族的亲源关系(affiliation)或共性(community)的人；具有非洲的任何黑人种族起源的人；太平洋岛民起源的人；或者具有印度起源的人。

酪氨酸激酶抑制剂为酪氨酸激酶的小分子抑制剂，其包括VEGFR抑制剂。

VEGFR抑制剂为VEGFR的小分子抑制剂，包括莫特塞尼及其药学上可接受的盐。莫特塞尼亦称为AMG706和N-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺。

术语“OS”意指包括总生存期。

术语“PFS”意指包括无进展生存期。

术语“PR”定义为部分反应。

术语“CR”定义为完全反应。

涉及本发明所用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”等应概括地使用。它们不应用于表明将动物治疗到完全康复。因此，这些术语包括具体病况的症状或严重性的改善或者防止或另外减少具体病况进一步发展的风险。

术语“一线治疗”或“一线疗法”意指患者在先未接受对于肺癌的治疗，包括化学疗法。

术语“包括”意指为开放式的，其包含指定的组分但不排除其它要素。

短语“治疗上有效的”意指限定各药物的量，经各药物单独治疗，所述量将实现在病症严重性和发生频率方面改善的目的，同时避免通常与备选疗法相关的不良副作用。例如，有效的肿瘤治疗药延长患者的生存能力，抑制与肿瘤相关的迅速增殖的细胞生长或者引起肿瘤的消退。

应理解的是本发明的方法可应用于人。

本文所用的本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。

在将复数形式用于化合物、盐等时，这亦用来指单个化合物、盐等。

在用于本文时，术语“癌症”和“癌性的”是指或描述哺乳动物中的生理病况，其通常以失调的细胞生长为特征。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、肉瘤、胚细胞瘤和白血病。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌、肺癌、胰腺癌、子宫颈癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、甲状腺癌和头颈癌。

肺癌意指非小细胞肺癌，包括非鳞状非小细胞肺癌和腺癌。

术语“药学上可接受的盐”包括常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。所述盐的性质不重要，前提是其为药学上可接受的。合适的药学上可接受的酸加成盐可从无机酸或从有机酸制备。所述无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自脂肪族、脂环族、芳族、芳基脂肪族、杂环、羧基和磺基类的有机酸，其实例为甲酸、乙酸、己二酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、延胡索酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟乙基磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己氨基磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、2-羟基-乙磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酯酸、过硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、新戊基(pivalic)丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸、十一烷酸、硬脂酸、海藻酸(algenic acid)、β-羟基丁酸、水杨酸、粘酸和半乳糖醛酸。合适的药学上可接受的碱加成盐包括金属性盐，例如从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的盐，或者从包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括环胺)在内的有机碱制备的盐，所述有机碱例如咖啡因、精氨酸、二乙胺、N-乙基哌啶、组氨酸(aistidine)、葡糖胺、异丙胺、赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、三乙胺、三甲胺。所有这些盐均可通过常规方法从本发明的相应化合物制备，例如通过使适当的酸或碱与本发明的化合物反应来制备。当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时，本发明的化合物亦可形成内盐。

制剂

在本发明中亦包括一类药物组合物，其包含与一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅剂(本文中统称为“载体”材料)缔合的活性VEGFR抑制剂，以及在需要时包含其它活性成分。本发明的活性化合物可通过任何合适的途径给予，优选以适于所述途径的药物组合物的形式给予，以及以对所预期的治疗有效的剂量给予。本发明的化合物和组合物可以含有常规的药学上可接受的载体、辅剂和溶媒的剂量单位制剂，例如经口、经粘膜、局部、经直肠、经肺(如通过吸入喷雾)或胃肠外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注技术)给予。

本发明的药学活性化合物可依照药学的常规方法加工以生产用于给予包括人和其它哺乳动物在内的患者的药剂。

对于口服给予，所述药物组合物可以呈例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体剂形式。所述药物组合物优选制成含有特定量活性成分的剂量单位形式。这样的剂量单位的实例为片剂或胶囊剂。例如，其可含有量为约1-2000 mg、优选约1-500 mg的活性成分。尽管用于人或其它哺乳动物的合适的日剂量可能因患者的病况和其它因素而大有不同，但其可重新使用常规方法来确定。例如可使用约10 mg-约150 mg、或者约25-约125 mg的剂量。组合物中VEGFR抑制剂的治疗上有效的量可选择为约25 mg、约50 mg、约75 mg、约100 mg、约125 mg或者约150 mg。组合物中VEGFR抑制剂的治疗上有效的量可选择为一天两次给药约50 mg、或者一天两次给药约75 mg、或者一天两次给药约100 mg、或者一天一次给药约100 mg、或者一天一次给药约125 mg。

给予的化合物的量以及用于使用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病状态的给药方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、体重、性别和医学状况、疾病的类型、疾病的严重性、给予的途径和频率以及所用的具体化合物。因此，给药方案可能大有不同，但均可利用标准方法来常规地确定。约0.01-500 mg/kg、优选约0.01-约50 mg/kg、以及更优选约0.01-约30 mg/kg体重的日剂量可以是合适的。所述日剂量可以每天1-4次给药来给予。

出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与适于指定给药途径的一种或多种辅剂组合。如果经口给予，那么可将所述化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或装入胶囊以方便给予。当这样的胶囊剂或片剂可以在羟丙基甲基纤维素中活性化合物的分散形式提供时，其可包含控释制剂。

用于胃肠外给予的制剂可以呈水性或非水性等渗无菌注射溶液剂或混悬剂的形式。这些溶液剂和混悬剂可使用所述用于口服给予制剂的一种或多种载体或稀释剂从无菌粉末或颗粒制备，或者通过使用其他合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来制备。所述化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄耆胶和/或各种缓冲剂。其他的辅剂和给予模式为制药领域中众所周知的。所述活性成分亦可作为与合适的载体(包括盐水、葡萄糖或水)或者与环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即Tween 80)的组合物通过注射给予。

现在将参照以下非限制性实施例对本发明进一步阐述。

实施例 1-NSCLC

入选的患者(≥18岁)经组织学或细胞学确证为晚期非鳞状NSCLC (不可切除的具有恶性渗出液的IIIB期或IV期)，东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态≤1，依照实体瘤反应评价标准(RECIST)有可测量的疾病，且预期寿命≥3个月。将具有以下的患者排除：中枢神经系统转移；肺出血或严重咳血的病史；在随机化的6个月内有出血素质或非肺出血；不受控制的高血压(>150/90 mmHg)；周围神经病级别＞1；心、肝、血液或肾功能不全；在随机化的52周内对晚期NSCLC的在先化学治疗或辅助性化学治疗；在先靶定治疗；在随机化的7天内抗凝血治疗；对局部晚期III期疾病的在先化学放射；在随机化的28天内中枢放射治疗；或者在随机化的14天内其它放射治疗。研究程序在各地经各自的机构伦理委员会批准。所有患者提供签署的知情同意书。这是在＞200个中心管理下的3期国际、多中心、开放性、随机化的研究。

本研究评价了与安慰剂和卡铂/紫杉醇相比，莫特塞尼加卡铂/紫杉醇是否在患有晚期非鳞状NSCLC的患者中以及在患有腺癌的患者子集中改善总生存期(OS)。患者患有IIIB/IV期或复发性非鳞状NSCLC并且未曾对晚期NSCLC进行全身性治疗。本研究最初登记全部组织学，但因高速率咯血而修正以排除患有鳞状NSCLC的患者。将患者1:1随机化以连续经口接受达6个3周周期的卡铂(AUC 6 mg/mL•min)和紫杉醇(200 mg/m²)加莫特塞尼125 mg QD (Arm A)或安慰剂QD (Arm B)。第一个终点为OS；第二个终点包括无进展生存期(PFS)、不良事件(AE)以及胎盘生长因子(PLGF)变化与OS之间的关联。OS使用分层的Cox模型和双侧log-秩检验来评价(对于非鳞状患者α=0.03，对于腺癌子集α=0.02)。使人口统计学特征和基线特征在两组间均衡(表1)。将1090例患有晚期非鳞状NSCLC的患者随机化(Arm A n=541；Arm B n=549)；890例患者患有腺癌(n=448/442)。61%为男性；中位年龄为60岁(范围为21-87)；83%患有IV期疾病。

在分析时，753例患者死亡(608例患者患有腺癌)。中位随访为10.6个月。与安慰剂Arm B 相比，在莫特塞尼Arm A中OS和PFS未显著改善(表 2)。在Arm A/B中≥3级AE的发生率为73/59%。在Arm A中比在B中更频繁发生的≥3级AE包括中性粒细胞减少(22%与15%)、腹泻( 9%与1%)、高血压(7%与1%)和胆囊炎(3%与0%)。在Arm A/B 中5级AE的发生率为14%/9%。

与安慰剂Arm B相比，在莫特塞尼Arm A中反应未显著改善(表 3)。

使用以莫特塞尼治疗而存活的患者的部分和基于生存期的天数作出的Kaplan Meier Plot显示总生存期增加。[图 1]。Cox比例风险- P = 0.137；风险比= 0.897；(95% CI: 0.776, 1.035)。

使用以莫特塞尼治疗而存活的患者的部分和无进展生存期的天数作出的Kaplan Meier Plot显示无进展生存期增加。[图 2] Cox比例风险- P = 0.0006；风险比= 0.785；(95% CI: 0.684, 0.901)。

在患有晚期非鳞状NSCLC的患者中，与仅使用卡铂/紫杉醇相比，使用莫特塞尼和卡铂/紫杉醇的治疗未显著改善OS。

表 1 基线人口统计资料 - 所有患者全分析集

表 2

表 3 按研究者改良的 RECIST ，在基线处具有可测量疾病的受试者的最佳肿瘤反应 - 非鳞状全分析集

^a将具有PR或CR的反应评价、在至少4周后未随后确证的受试者列为病情稳定。

^b不可评价的包括在预定的第一个反应评价(35天)之前具有CR、PR或SD的反应评价而不具有额外的反应评价的受试者。

^c用于客观反应差异的95%置信区间(CI)使用二项分布的正态近似来计算。

^d基于Cochran-Mantel-Haenszel检验的P值通过如在随机化时在IVR系统中所记录的随机分层因素来分层：阶段(IIIB期vs. IV期或复发性)、体重减轻(在随机化之前的6个月中< 5% vs. 5%)、性别(男性vs.女性)以及在先的辅助性化学治疗(有vs.无)。

非鳞状全分析集包括具有如在基线处的CRF上记录的非鳞状组织学的所有随机化的受试者。将受试者列入以随机化分配的治疗组，而不论所接受的治疗。

实施例 2- 亚洲亚群的疗效结果和基线分布

亚洲亚群(N=219)包括来自日本、南韩、新加坡、菲律宾、台湾和中国(香港)的患者。日本提供107例患者，南韩有63例患者。使人口统计学特征和基线特征在两组间均衡(表4)。

表 4 基线人口统计资料 - 仅亚洲患者

在分析时，132例亚洲患者死亡。与安慰剂Arm B 相比，在莫特塞尼Arm A中OS、PFS和反应显著改善(表 5-7)。

使用以莫特塞尼治疗而存活的患者的部分和基于生存期的天数作出的Kaplan Meier Plot显示总生存期增加。[图 3]。中位为20.9个月vs.安慰剂的15.5个月。Cox比例风险- P = 0.017；风险比= 0.657；(95% CI: 0.465, 0.929)。

使用以莫特塞尼治疗而存活的患者的部分和无进展生存期的天数作出的Kaplan Meier Plot显示无进展生存期增加。[图 4]中位为7个月vs. 4.5个月。Cox比例风险- P = 0.0003；风险比= 0.58; (95% CI: 0.430, 0.782)。

在患有晚期非鳞状NSCLC的亚洲患者子集中，与仅使用卡铂/紫杉醇相比，使用莫特塞尼和卡铂/紫杉醇的治疗显著改善OS、PFS和反应。

表 5. 总生存期 - 仅亚洲患者

^a将未报道为死亡的受试者列为“终检”。

^b将总生存时间计算为从随机化到死亡或终检日期的天数。

^c风险比使用未调整的Cox比例风险模型来评估。

^d P-值基于不具有分层因素的双侧未调整的log-秩检验。

非鳞状全分析集包括具有如在基线处的CRF上记录的非鳞状组织学的所有随机化的受试者。将受试者列入以随机化分配的治疗组，而不论所接受的治疗。

K-M=Kaplan-Meier评估；CI=置信区间；+表明该值为终检时间；NE=不可评估的。

表 6. 无进展生存期 - 亚洲患者

^a将未死亡以及不具有疾病进展的评价的受试者列为“终检”。

^b将无进展生存期计算为从随机化到疾病进展/死亡的放射学证明的日期或终检日期的天数。在最后的疾病评价日期，对存活但不具有进行性疾病的反应评价的受试者终检。如果在两个或更多个缺失的肿瘤评价之后在下一次评价中为疾病进展或死亡，那么应在缺失评价之前的最后的完整肿瘤日期进行终检。

^c风险比使用未调整的Cox比例风险模型来评估。

^d P-值基于不具有分层的双侧未调整的log-秩检验。

非鳞状全分析集包括具有如在基线处的CRF上记录的非鳞状组织学的所有随机化的受试者。将受试者列入以随机化分配的治疗组，而不论所接受的治疗。

K-M=Kaplan-Meier评估；CI=置信区间；+表明该值为终检时间。

表 7 按研究者改良的 RECIST ，在基线处具有可测量疾病的亚洲患者的最佳肿瘤反应

^a将具有PR或CR的反应评价、在至少4周后未随后确证的受试者列为病情稳定。

^b不可评价的包括在预定的第一个反应评价(35天)之前具有CR、PR或SD的反应评价而不具有额外的反应评价的受试者。

^c用于客观反应差异的95%置信区间(CI)使用二项分布的正态近似来计算。

^d基于Cochran-Mantel-Haenszel检验的P值通过如在随机化时在IVR系统中所记录的随机分层因素来分层：阶段(IIIB期vs. IV期或复发性)、体重减轻(在随机化之前的6个月中< 5% vs. 5%)、性别(男性vs.女性)以及在先的辅助性化学治疗(有vs.无)。

基线处具有可测量疾病的受试者数量用作所有反应类别的分母。非鳞状全分析集包括具有如在基线处的CRF上记录的非鳞状组织学的所有随机化的受试者。将受试者列入以随机化分配的治疗组，而不论所接受的治疗。

实施例 3- 非亚洲亚群的疗效结果和基线分布

非亚洲亚群(N=871)包括不具有来自日本、韩国、新加坡、菲律宾、台湾和中国(香港)种族的患者。在分析时，621例非亚洲患者死亡。与安慰剂Arm B 相比，在莫特塞尼Arm A中OS、PFS和反应改善(表 8-10)。

使用以莫特塞尼治疗而存活的患者的部分和基于生存期的天数作出的Kaplan Meier Plot显示总生存期增加。[图 5]。中位为10.9个月vs.安慰剂的10.7个月。Cox比例风险- P = 0.774；风险比= 0.977；(95% CI: 0.835, 1.144)。

使用以莫特塞尼治疗而存活的患者的部分和无进展生存期的天数作出的Kaplan Meier Plot显示无进展生存期增加。[图 6]中位为5.5个月vs. 5.4个月。Cox比例风险- P = 0.03；风险比= 0.847; (95% CI: 0.727, 0.987)。

在患有晚期非鳞状NSCLC的非亚洲患者中，与仅使用卡铂/紫杉醇相比，使用莫特塞尼和卡铂/紫杉醇的治疗未显著改善OS、PFS或反应。

表 8 非亚洲患者的总生存期

^a将未报道为死亡的受试者列为“终检”。

^b将总生存时间计算为从随机化到死亡或终检日期的天数。

^c风险比使用未调整的Cox比例风险模型来评估。

^d P值基于不具有分层因素的双侧未调整的log-秩检验。

非鳞状全分析集包括具有如在基线处的CRF上记录的非鳞状组织学的所有随机化的受试者。将受试者列入以随机化分配的治疗组，而不论所接受的治疗。

K-M=Kaplan-Meier评估；CI=置信区间；+表明该值为终检时间。

表 9 经研究者得到的无进展生存期 - 非亚洲患者

^a将未死亡以及不具有疾病进展的评价的受试者列为“终检”。

^b将无进展生存期计算为从随机化到疾病进展/死亡的放射学证明的日期或终检日期的天数。在最后的疾病评价日期，对存活但不具有进行性疾病的反应评价的受试者终检。如果在两个或更多个缺失的肿瘤评价之后在下一次评价中具有疾病进展或死亡，那么应在缺失评价之前的最后的完整肿瘤日期进行终检。

^c风险比使用未调整的Cox比例风险模型来评估。

^d P值基于不具有分层的双侧未调整的log-秩检验。

非鳞状全分析集包括具有如在基线的CRF上记录的非鳞状组织学的所有随机化的受试者。将受试者列入以随机化分配的治疗组，而不论所接受的治疗。

K-M=Kaplan-Meier评估；CI=置信区间；+表明该值为终检时间。

表 10 按研究者改良的 RECIST ，在基线处具有可测量疾病的非亚洲患者的最佳肿瘤反应

^a将具有PR或CR的反应评价、在至少4周后未随后确证的受试者列为病情稳定。

^b不可评价的包括在预定的第一个反应评价(35天)之前具有CR、PR或SD的反应评价而不具有额外的反应评价的受试者。

^c用于客观反应差异的95%置信区间(CI)使用二项分布的正态近似来计算。

^d基于Cochran-Mantel-Haenszel检验的P值通过如在随机化时在IVR系统中所记录的随机分层因素来分层：阶段(IIIB期vs, IV期或复发性)、体重减轻(在随机化之前的6个月中< 5% vs. 5%)、性别(男性vs.女性)以及在先的辅助性化学治疗(有vs.无)。

基线处具有可测量疾病的受试者数量用作所有反应类别的分母。非鳞状全分析集包括具有如在基线处的CRF上记录的非鳞状组织学的所有随机化的受试者。将受试者列入以随机化分配的治疗组，而不论所接受的治疗。

实施例 4- 修正的临床数据

在随后审核原始临床数据时，发现有8例患者分类错误。重新生成全部分析并在下文和在图7-10中提供修正的结果。

表 11 基线人口统计资料 - 亚洲患者全分析集

表 12 总生存期 - 亚洲患者全分析集

表 13 无进展生存期 - 亚洲患者全分析集

表 14 对比

患者的种族划分基于临床基地的位置。在其它国家(例如美国)可能存在更多的亚洲种族的患者，但未将他们纳入此分析中。

意想不到的研究结果为，与非亚洲患者相比，亚洲患者(如本文中所定义)对使用莫特塞尼治疗的反应更有利。使用此研究确证了在莫特塞尼对癌症患者的总生存期的作用上的种族差异。使用卡铂/紫杉醇的治疗未发现明显的种族差异的证据。

上述仅为阐述本发明而不意图将本发明限于所公开的化合物。对本领域技术人员而言显而易见的变动和变化，意指包含在本发明的范围和性质之内，所述范围和性质在随附权利要求中限定。

从上文描述中，本领域技术人员可容易地明确本发明的基本特征，并且在不背离其精神和范围的情况下，可对本发明进行各种变化和修改以使其适于各种使用和条件。

所有提及的参考文献、专利、申请和出版物，均通过引用以其整体结合到本文，如同写于本文中。

Claims (19)

1. 莫特塞尼在制备药物中的用途，所述药物用于将与亚洲患者中的非鳞状非小细胞肺癌有关的总生存期有效增加到大于仅使用紫杉烷和含铂抗癌药所观察到的总生存期，所述用途包括使用莫特塞尼、紫杉烷和含铂抗癌药的组合治疗所述亚洲患者。

2. 权利要求1的用途，其中在与使用紫杉醇和卡铂的治疗相比时，所述药物增加总生存期。

3. 权利要求1的用途，其中所述非鳞状非小细胞肺癌为晚期的。

4. 权利要求1的用途，其中所述非鳞状非小细胞肺癌为IIIB期、IV期或复发性的。

5. 莫特塞尼在制备药物中的用途，所述药物用于将与亚洲患者中的非鳞状非小细胞肺癌有关的无进展生存期有效增加到大于仅使用紫杉烷和含铂抗癌药所观察到的无进展生存期，所述用途包括使用莫特塞尼、紫杉烷和含铂抗癌药的组合治疗所述亚洲患者。

6. 权利要求5的用途，其中在与使用紫杉醇和卡铂的治疗相比时，所述药物增加无进展生存期。

7. 莫特塞尼在制备药物中的用途，所述药物用于有效改善与亚洲患者中的非鳞状非小细胞肺癌有关的总生存期，所述用途包括使用莫特塞尼、紫杉烷和含铂抗癌药治疗所述亚洲患者。

8. 权利要求1的用途，其中莫特塞尼与一种或多种化学治疗剂组合给予，前提是所述化学治疗剂不为帕尼单抗。

9. 权利要求1的用途，其中所述紫杉烷为紫杉醇并且所述含铂抗癌药为卡铂。

10. 权利要求9的用途，其中紫杉醇以200 mg/m²给予。

11. 权利要求9的用途，其中卡铂以AUC 6 mg/mL•min给予。

12. 权利要求1、5或7的用途，其中所述非鳞状非小细胞肺癌为腺癌。

13. 权利要求1、5或7的用途，其中所述治疗为一线治疗。

14. 权利要求1、5或7的用途，其中所述莫特塞尼以100 mg或125 mg的日剂量给予。

15. 权利要求1、5或7的用途，其中所述莫特塞尼以125 mg的日剂量给予。

16. 权利要求1、5或7的用途，其中所述亚洲患者为日本、韩国、台湾、中国、香港、菲律宾或新加坡种族。

17. 权利要求1、5或7的用途，其中所述亚洲患者为韩国、台湾、中国、香港、菲律宾或新加坡种族。

18. 权利要求1、5或7的用途，其中所述亚洲患者为日本人。

19. 莫特塞尼在制备用于患者中的非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗的药物中的用途，其中所述患者不具有非亚洲起源。

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