JPH02290818A - 癒合助長用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生きている動物組織の癒合、特に人間の真皮の
癒合を助長する組成物に関する。

よく知られる如く、真皮に達する創傷を速に癒合し、そ
の創傷のどんな再開口をも避けるため、高い離断力をも
つ搬痕を速に得ることは非常に重要である。これによっ
て、手術または事故後の患者の運動性がより速に確保さ
れる。

本発明に従えば、或る非イオン性小胞が癒合を非常に促
進することが見出された。よく知られる如く、非イオン
性小胞は非イオン性脂質からなる層によシ区切られてい
て、その配置ではその層が密閉空間を取り囲んでいる。

本発明は、構造式 ＲＯ＋ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ｃＨ２０寸Ｔ−Ｈ　　（工）
〔この式で、ＲはＣ１６ｔ　−　Ｃ１Ｂアルキル基また
はこれらの基のいくつかの混合物であるかあるいはＲ’
ＣＯ基（この式で、ＷはＣ１５　　Ｃ１７アルキル基ま
たはこれらの基の幾つかの混合物である）の何れかであ
る。゜〕 で表わされる。少くとも１つの非イオン性脂質から得ら
れる小胞を、水性相Ｄに分散して含有し、その非イオン
性脂質がコレステロールと組合され、組成物中の全小胞
濃度が５〜２５重ｆｔチ、好ましくは６〜１０重量チの
範囲にあることを特徴とする、癒合助長用の組成物に関
する。

構造式（Ｉ）で表わされる非イオン性脂質はまた有利に
は、コレステロールに加えて、リン酸ジセチルまたはリ
ン駿テトラデシルと、特にナトリウム塩の形で組合され
る。

全小胞脂質は構造式（Ｉ）で表わされる非イオン性脂質
とコレステロールと場合によってはリン酸ジセチルまた
はリン酸テトラデシルとからなっていると述べた方が適
切である。

小胞は好ましくは、構造式（Ｉ）で表わされる脂質４０
〜７５重量チと、コレステロール２０〜５０重ｔ％とリ
ン酸ジセチルまたはリン酸テトラデシ小胞は好ましくは
２５〜５０００ｎｍ，特に１００〜５　０　０　ｎｍの
平均直径を持ち、有利には、０．４以下の多分散係数を
持つ。

一般に知られているように、非イオン性小胞は非イオン
性脂質の１つまたは幾つかの、２分子または多分子層に
より区切られ、その層は水性相Ｅを包み込んでいる。そ
れは水性の分散相Ｄ中に分散されている。本発明に従え
ば、水性相ＥおよびＤは異ってもよいが、好ましくは同
一である。

本発明に従うと、水性相Ｅおよび（または）水性相Ｄは
少くとも１つの化粧品的添加物例えば主に湿潤剤、軟化
剤、ゲル化剤、防腐剤および濾過剤、および（または）
少くとも１つの薬学的に活性な成分例えば抗生剤または
抗炎症剤を含有することができる。

脂質層は少くとも１つの脂質可溶性の化粧品的添加物お
よび（または）少くとも１つの脂質可溶性の薬学的に活
性な添加物を含有することができる。

本発明に従う組成物の非イオン性小胞は水性相中小胞の
分散液を製造する在来の何らかの方法即ち小胞の寸法を
減少するために超音波処理にかけることが出来る分散液
を製造する在来法を用いて調製されるＯＢａｎｇｈａｎ
　（　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉ
ｏｌｏｇｙ，ｉ３，２３８（　１９６５））によシ提案
された小胞製造方法の１つは、脂質溶液の溶剤を蒸発す
る方法で、表面に脂質物質の薄膜を形成することと、そ
の膜で被覆された表面を水性相と接触させ配置すること
と、それを攪拌して分散液を製造することを、必然的に
伴っている。ＦＲ−Ａ　−　２　　２２１　１２２に記
載の如く、脂質を水性相に加え、その混合物を軽く加熱
し、そしてその混合物をはげしく振盪することも提案さ
れている。

Ｆ　Ｒ　−　Ａ　−　２　３１５　９９１は、水で膨潤
することができる脂質を、薄層相を作るよう水性相と接
触させておき、それから分散相を加え、そして混合物を
はげしく振盪することを提案している。更に、他の方法
が、特にＦ　Ｒ　−　Ａ−　２　５４３　０１８に記載
されていて、これらの方法もまた使用できる。水性相Ｅ
を改質するためには、膨潤段階中に適当な添加物を添加
できる。

本発明の組成物は創傷のある皮膚部分に局所的に、例え
ば２〜８ｒｎ９／日／ｃＩｒＬ２の割合で投与する。

純粋に非限定的な説明として提供される以下の試験は、
本発明を更に明らかにする。

種種な試験が、各体重２３０ｇの雌ｗｉｓｔａｒラット
４０匹のバッチに対し、Ｄ日に長さ１ｃｍの真皮切開を
行った背部について実施された。試験された癒合生成物
の局所投与を５つ、Ｄ＋５からＤ＋９の毎日行った。そ
の投与は５０ｃｌｒＬ２０表面積に対し０．２ｍｌ／日
／ラットから成っている。

搬痕の離断力をＤ＋１２日にｘｎｓｔｒｏｎ検力器で測
定する。処理された生成物の活性は離断力に基いて計算
し、組成物の適用をしない対照試験と比較し、離断力の
増加百分率で表示する。従って、定義によシ対照の活性
は０チである。

実施例１ 水中に全小胞脂質８チを含有する組成物を用いて試験を
実施する。この小胞は、Ａ，ＢまたはＣの何れかの非イ
オン性脂質４７．５重量チとコレステロール４７．５重
量チとリン酸ジセチルナトリウム５重量チとを含有する
脂質混合物に基き、フランス特許公開第２　３１５　９
９１号記載の方法を用いて調製する。

非イオン性脂質： Ａは構造式Ｒ−０−←ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２０→ｒ
−Ｈ　（この式で、ＲはＣ１６Ｈ３３である）で表わさ
れ、Ｂは構造式Ｒ−Ｃｏ−＋ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
０−ｈ「一Ｈ　（この式で、ＲはＣ１５Ｈ３：Ｌである
）で表わされ、Ｃは構造式Ｒ−０（ＣＨ２−ＣＨ−０一
隋−Ｈ　〔この式で、ＲはＣ１，Ｈ３３ＣＨ２０Ｈ で１）、ｎ（平均統計的値）＝６である）で表わされる
。

非イオン性脂質ＡとＢとで形成した小胞を含有する組成
物は本発明中に包含されていること、非イオン性脂質Ｃ
を用いて形成させた小胞主含有するものは本発明の部分
ではないことに注意すべきである。

表工に与えられている結果が得られた。脂質Ｃを用いて
調製した小胞は測定の不正確さの故に意味のない結果を
得ている。一方、脂質Ａ，とＢととの使用は、未処置の
対照に比較して癒合の非常に大きな改善が得られる。こ
の癒合活性はＢｏａｘａｍｉｃＢｃｉｄ　５重量チを含
有する溶液または人コラーゲン０．１重量チ含有溶液に
より与えられたものよシ大きい。

表　　エ Ａ　　　１３６　！１ｍ　　　Ｏ．２８　　　４６１．
５　＋　１８．３　　　＋５２％Ｂ　　　１３２　ｎｍ
　　　Ｏ．２２　　　４９５．０　＋　２４．０　　　
＋６３％０　　　１５０　　ｎｍ　　　Ｏ．２３　　　
　３６０．２　　＋　　２５．７　　　　＋１９１法で
計算した小胞の平均直径の値が最早何んの意味がないも
のであると云うことである。

実施例２ 水中に全小胞脂質８％を含有する組成物を用いるが、小
胞は非イオン性脂質Ａｔたはｃｈｉｍｙｌｉｃａｌｃｏ
ｈｏｌを４７．５重量チとコレステロール４７．５重ｔ
チとリン駿ジセチルナトリウム５重量チとを含有してい
るものを用いて比較試験をした。

Ｃｈｉｍｙｌｉｃ　ａｌｃｏｈｏｌは構造式Ｒ−０−Ｃ
Ｈ２ＣＨＯＨＣＨ２０−Ｈ （この式で、Ｒ　＝Ｃ１６Ｈ３３である）で表わされる
グリセロールエーテルであり、小胞を形成し得る、在来
の癒合と抗炎症剤を構成する。

結果を次の表■に掲げる。

表　　■ 直径における多　　活　性 脂　質　小胞の平均直径　分散係数 Ａ　　　　　　１３４　ｎｍ　　　　　　０．２３　　
　　　　　＋３０％”１ｒｎｙ１１０１８０　ｎｍ　　
　　　Ｏ．１８　　　　　　＋１４％ａｌｃｏｈｏｌ 対照（未処置）　　　−　　　　　　　　　　　　　　
　　　〇蒼Ｃｈｉｍｙｌｉｃ　ａｌｃｏｈｏｌを用いて
得られた結果は無意味な値を与えている。一方脂質Ａを
用いては、癒合において非常な改良が見られる。

実施例３ 癒合活性に対する小胞寸法の影響と小胞調製方法の影響 水中に全小胞脂質８重量チを含有する組成物を用い、３
つの試験を行った。小胞は非イオン性脂質Ａ　４　７．
５重量チとコレステロール４７．５重量チとリン酸ジセ
チルナトリウム５重量チとを含有する脂質混合物を用い
て調製した。

試験１と３とは、例えばＦ　Ｒ　−　Ａ　−　２　３１
５　９９１に記載の、脂質の熱熔融を行い、ついで振盪
し水中への分散を行う在来の方法に従って調製した非イ
オン性小胞を用いて実施した。分散液（１）はそのまま
試験し、分散液（３）は超音波の方法により精製した。

試験２は溶剤の蒸発による膜の形成を伴う方法Ｋよシ調
製した非イオン性小胞を用いて行った。

その結果を表■に記録する。

表　　■ ’　　　　　＞１，　０００　ｎｍ　　　　寸法不均一
　　　＋２６チ２　　　　　　　１８９　ｎｍ　　　　
　　Ｏ．３３　　　　　＋４３チ３　　　　　　　１８
３　ｎｍ　　　　　　０．３１　　　　　＋３４チ対照
（未投与）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０％非イオン性の小胞の活性は、その小胞の寸法が
減少すると増大することが注目される。一方、製造方法
は大きな影響はない。

実施例４ 非イオン性脂質Ａ　４　７．５重量チとコレステロール
４７．５重量チとリン酸ジセチルナトリウム５重量チを
含有する混合物８チをジプロピレングリコール中の溶液
中に入れる。この条件の下では、この脂質は小胞を形成
しない。

癒合試験では、ある溶剤中の溶液にした、それだけまた
はコレステロールおよびリン酸ジセチルと組合せた本発
明の非イオン性脂質は癒合活性を生じないことを示す。

実施例５ 非イオン性脂質ＡまたはＢ３．８重！−％を種種な溶剤
の溶液にする。この条件下では小胞を形成しない。癒合
試験では表■で得られる結果を示す。

更に、溶剤のみで処置した動物の場合の如く、０％の活
性率が得られる。

表　　■ 脂質　　　溶剤　　　活性 Ａ ジプロピレングリコール ０　％ な　　　し ジグロビレングリコール ０チ （簀）商品名”ＤＯＷＡＮＯＬ　ＤＰＭ”の下に　Ｄｏ
ｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌこれらの試験は、非イオン性脂質
ＡとＢとは、小胞として存在しない場合、癒合作用を生
じないことを示している。

実施例６ 癒合ローションの調製 ステンレス鋼ビーカー中に次の生成物を秤量する。

実施例１に示した構造式で表わされる。

非イオン性両親媒性脂質　　　　　　６．８９コレステ
ロール　　　　　　　　　　６．８ｇリン酸ジセチルナ
トリウム　　　　　０．４９これら３つの生成物の混合
を窒素雰囲気中、１１０℃での熔融κよって行う。それ
から熔融混合物の温度を９０℃に低下する。

脱塩水２０Ｆを加える。そうして得られた混合物を９０
℃で均一化する。ここで、脱塩水５１．３１中に溶解し
たｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル０．３１を加える。

この混合物を″’Ｖｉｒｔｉｓ”超分散機を用い、７０
℃で、得られる・小胞の平均寸法が２　０　０　ｎｍに
なるまで均一化する。

最後に、次の物質を加える。

Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　Ｃｏｍｐａｎｙにより商品名”Ｃａ
ｒｂｏｐｏｌ９４０”で市販されているカルポキンビニ
ル酸混合物　　　　　　　　　　　　　０・２ｇトリエ
タノールアミン　　　　　　０．２ｇ脱塩水　　　　　
２　０．０　９ 上記のローションを３ダ／日／ｃｒＩＬ２の割合で創傷
に適用する。１２日後急性鍛痕形成段階が完成すること
が判った。

実施例７ 癒合ゲル ステンレス鋼ビーカー中に次の生成物を秤量する。

実施例１で示した構造式Ａで表わされる非イオン性両親
媒性脂質　　　　５．０ｇコレステロール　　　　　　
　　　５．０９これら２つの生成物の混合を窒素雰囲気
中、１１０℃での熔融で達成させる。それから熔融混合
物の温度を９０℃に低める。脱塩水２０Ｆを加える。

得られた混合物を９０℃で均一化する。脱塩水４　８．
８　８　９に溶解したｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル０
．３ｇを加える。

この混合物を７０℃で、得られる小胞の平均寸法が５　
０　０　ｎｍになるまで”Ｖｉｒｔｉｓ”超分散機で均
一化する。

最後に次の物質を加える。

Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　Ｃｏｍｐａｎｙにより商品名”Ｃａ
ｒｂｏｐｏｌ９４０”の下に市販されているカルボキシ
ビニル酸混合物　　　　　　　　　　　　　０．４　２
　ｇトリエタノールアミン　　　　　　　０．４ｇ脱塩
水　　　　　２　０．０　＆ 上記のゲルを創傷に２ダ／日／ｃ！ＩＬ２の割合で適用
する。１２日後に、急性痩痕形成段階が完成されること
が判った。

実施例日 癒合ローション ステンレス鋼ビーカー中に次の生成物を秤量する。

実施例１で示した構造式Ａで表わされる非イオン性両親
媒性脂質　　　　３．２　５　．９コレステロール　　
　　　　　　　１．２　５　．９リン酸ジセチルナトリ
ウム　　　　ｏ．ｓ　ｏ　ｇこれら３つの生成物の混合
を窒素雰囲気中、１１０℃で熔融して達成する。それか
ら熔融混合物の温度を９０℃に低下する。脱塩水１　０
．０　ｇを加える。

こうして得られた混合物を９０°Ｃで均一化する。

この点で、脱塩水８　４．７　！Ｉに溶解したｐ−ヒド
ロキシ安息香酸メチル０．３ｇを加える。

その混合物を７０℃で、得られる小胞の平均寸法が１　
０　０　ｎｍになるまで、″ＶｉｒｔｉＳ”超分散機を
用いて均一化する。

得られた分散液は流体であり、ポンプを用いて適用でき
る。

上記のローションを創傷に４１ｎ９／日／ｃＩｒＩ２の
割合で適用する。１２日後、急性ｍ痕形成段階が完成さ
れることが判った。

実施例９ 癒合ローション １ｌ丸底ガラスフラスコ中において、クロロホルム／メ
タノール溶剤２／′１混合物２　０　０　ｍｅ中に次の
生成物を溶解する。

実施例１中に示す構造弐Ｂで表わされる非イオン性両親
媒性脂質　　　　　６．８　９コレステロール　　　　
　　　　　　６．８ｇリン酸ジセチルナトリウム　　　
　　０．４　．９それから、回転蒸発器を用い、溶剤を
蒸発し、溶剤の最後の痕跡はペーンポンプで得られる減
圧下に１時間その混合物をおき除去する。脂質のその組
合せ物をグリセロール３Ｉを混合した脱塩水２０ｇと接
触させる。

その混合物を９０°Ｃで均一化する。それから次の生成
物を加える。

ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　　　０．３ｇ脱塩水　
　　　　４　８．３　９ この混合物を、得られる小胞の寸法が０．２ミクロンよ
り小さくなるまで“Ｖｉｒｔｉｓ”超分散機にかける。

最後に、次の物質を加える。

（｝ｏｏｄｒｉｃｈ　Ｃｏｍｐａｎｙにより商品名”　
ＣａｒｂＯｐＯ１９４０”の下に市販されているカルボ
キシビニル酸混合物　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
トリエタノールアミン　　　　　　０．２　．！ｉ’脱
塩水　　　　　２０・０９ 上記ローションを創傷に３ｍｙｌ日／　ｃｍ”の割合で
適用する。１２日後、急性鍛痕形成段階が完成すること
が判った。

実施例１０ 癒合ゲル ステンレス鋼ビーカー中に、次の生成物を秤量する。

構造式Ａで表わされる非イオン性両親媒性脂質１１，８
７５　．９ コレステロール　　　　　　　　１１．８７５　１！９
リン酸ジセチルナトリウム　　　１，２５０　．９これ
ら６つの生成物の混合を窒素雰囲気中、１１０゜Ｃで熔
融して達成する。それからその熔融混合物の温度を９０
°Ｃに低下する。脱塩水５０．０９を添加する。

こうして得られる混合物を９０°Ｃで均一化する。

この点で、脱塩水２　４．７　ｇ中に溶解したｐ−ヒト
゛ロキシ安息香酸メチル０．３ｇを加える。

その混合物を７０℃で、得られる小胞の平均寸法が１，
０　０　０　ｎｍになるまで″Ｖｉｒｔｉｓ”超分散機
を用いて均一化する。

上記のゲルを創傷に２■／日／ｃｒＩＬ２の割合で適用
する。１２日後、急性蛮痕形成段階が完成することが観
察される。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）構造式 ＲＯ−（ＣＨ＿２−ＣＨＯＨ−ＣＨ＿２Ｏ−）＿２−Ｈ
   （ I ）〔この式で、Ｒは（１）Ｃ＿１＿６−Ｃ＿１＿
   ８アルキル基またはその混合物あるいは（２）Ｒ′ＣＯ
   基（この式で、Ｒ′は少くとも１つのＣ＿１＿５−Ｃ＿
   １＿７アルキル基またはその混合物である）である〕 で表わされる、少くとも１つの非イオン性脂質から得ら
   れる小胞の、水性相中の分散液よりなり、その非イオン
   性脂質がコレステロールと組合わされ、組成物中の全小
   胞脂質濃度が、組成物の全重量に対し５〜２５重量％の
   範囲にある、生きている動物組織の癒合を助長するため
   の組成物。
2. （２）前記組成物中の全小胞脂質濃度がその組成物の全
   重量に対して６〜１０重量％の範囲にある、前項（１）
   に記載の組成物。
3. （３）前記非イオン性脂質がまたリン酸ジセチルまたは
   リン酸テトラセチルあるいはそれらのナトリウム塩とも
   組合わされている、前項（１）の記載の組成物。
4. （４）前記の小胞が構造式（ I ）で表わされる前記の
   非イオン性脂質４０〜７５重量％と、コレステロール２
   ０〜５０重量％とリン酸ジセチル０〜１０重量％とから
   なる脂質の混合物から得られる、前項（１）に記載の組
   成物。
5. （５）前記脂質混合物がリン酸ジセチル５〜１０重量％
   を含有する前項（４）に記載の組成物。
6. （６）前記の小胞が２５〜５０００ｎｍの平均直径を持
   つ、前項（１）に記載の組成物。
7. （７）前記の小胞が１００〜５００ｎｍの平均直径を持
   つ、前項（１）に記載の組成物。
8. （８）前記の小胞が０．４以下の多分散係数を持つ、前
   項（１）に記載の組成物。
9. （９）前記小胞が水性相を包み込み、包み込まれた水性
   相と、その小胞が分散されている水性相とが同一である
   、前項（１）に記載の組成物。
10. （１０）前記の包み込まれている水性相と、その小胞が
    分散されている水性相とが少くとも１つの薬学的または
    化粧品的に活性な添加物を含有する、前項（９）に記載
    の組成物。
11. （１１）前記小胞の脂質層が少くとも１つの脂質可溶性
    の化粧品的添加物または少くとも１つの脂質可溶性の薬
    学的添加物、あるいはそれらの混合物を含有する、前項
    （１）に記載の組成物。