JPH022848A

JPH022848A - 改良された再生セルロース膜及びその製造法

Info

Publication number: JPH022848A
Application number: JP27741588A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Imamura; 和夫今村; Yoshito Ikada; 義人筏; Hikaru Konishi; 小西　▲ひかる▼; Uuchien Koretsuji; コレッジ・ウーチェン
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1987-11-06
Filing date: 1988-11-04
Publication date: 1990-01-08
Also published as: JPH0459008B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、人工臓器等に用いられる改良された再生セル
ロース膜及びその製造法に関する。更に詳しくは、血液
に対する適合性が改良された再生セルロース膜及びその
製造法に関する。

〔従来の技術〕

近年、人工腎臓、人工肺、血漿分離装置等の膜を用いた
人工臓器が、長歩の発展を遂げてきている。周知のよう
に、特に人工透析療法に於いて、再生セルロース膜、と
りわけ銅アンモニウム法再生セルロース膜は広く用いら
れ、透析装置や透析技術の進歩と共に、腎不全患者の延
命、社会復帰に大きな役割を果たしている。こ杵は、再
生セルロース膜が優れた透析性能や機械的強度を有する
とともに、長年の実績に裏付られた高い安全性を有して
いるからに他ならない。

しかしながら、透析療法の進歩にもかかわらず、透析に
伴う種々の問題がまだ未解決で残されている。例えば、
抗凝固剤が長期大量投与され、そのために生じると考え
られる種々の副作用の問題、また、再生セルロース膜や
その他一部の膜で血液透析を行った場合の一過性の白血
球減少や補体成分の活性化の問題等が指摘されている。

後者の現象については、臨床症状との関連、或いは臨床
釣橋意義は明らかではないが、再生セルロース膜の池の
優れた性能を損なわず、これらの現象を軽減することが
望まれている。

かかる問題や現象に対して、合成高分子からなる膜が、
比較的軽微な面があると提案されているが、これらの膜
では機械的強度が弱くピンホールが発生し易いこと、耐
熱性が充分でないため滅菌法が限定されること、及び性
能のバランス、即ち透水量と物質透過量のバランスが悪
くその使用方法が特定されるといった欠点がある。

一方、再生セルロース膜の血液親和性を改質する方法が
種々提案されている。例えば、膜表面をヘパリン化する
ことにより抗血栓性を付与する方法が特開昭５１−１９
４で提案されているが、充分な効果が得られず、またコ
ストも割高になるため実用化されていない。また、各種
ポリマーやビタミンを再生セルロース膜の表面にコーテ
ィングする方法も提案されているが、被膜の安定性や滅
菌の方法が限定されるなどの問題点がある。また、特開
昭６１−８１０５には再生セルロース膜にイソシアネー
トプレポリマーを反応させる方法が、特開昭６０−１１
８２０３にはブリッジ剤を介してポリマー酸を化学的に
結合させる方法がそれぞれ提案されているが、反応物質
安定性及び反応工程の複雑さなどの問題がある。さらに
、特開昭６１−１１３４５９にはジエチルアミノエチル
セルロース等の改変セルロースを用いて製膜した透析膜
が提案されているが、血液凝固を軽減する面での改良は
十分とは言えない。

〔発明が解決しようとする課題〕

上記のように、再生セルロース膜の血液親和性を向上さ
せる試みには、一長一短がある。そこで、本発明の目的
は、再生セルロースからなる高分子膜の優れた透析性能
を損なうことなく、血液親和性を向上させた、改良され
た再生セルロース膜及びその製造法を提供することにあ
る。

〔課題を解決するための手段及び作用〕再生セルロース
膜を用いた場合生じる補体成分の活性化や白血球の一過
性減少には、膜表面の水酸基が関与していると考えられ
ている。一方、この膜表面の水酸基は種々の官能基と反
応し分子鎖を結合することができる。結合した分子鎖は
、膜上の水酸基をマスキングし、補体蛋白や血球と水酸
基の直接の接触を妨げる。これにより、補体成分の活性
化を抑制できるだけでなく、膜表面の物理化学的性質に
影響を与え、他の血液親和性をも改善できる。分子鎖の
製造及び官能基には多くの組合せが可能であるが、生体
安全性、生体親和性、経済性、化学反応性などを考慮し
、種々研究を重ねた結果、本発明の完成に到った。

すなわち、本発明によれば、再生セルロース膜の少なく
とも血液と接触する膜面にポリエチレングライコールモ
ノカルボン酸またはその酸の官能性誘導体をエステル結
合させたことを特徴とする改良された再生セルロース膜
が提供される。

本発明によれば、さらにポリエチレングライコールモノ
カルボン酸またはその酸の官能性誘導体及びエステル化
触媒を反応媒体に溶解または分散させた溶液で再生セル
ロース膜を処理することにより、ポリエチレングライコ
ールモノカルボン酸またはその酸の官能性誘導体と膜表
面の水酸基とのエステル化反応を行うことを特徴とする
改良された再生セルロース膜の製造法が提供される。

本発明で使用する「再生セルロース」とは、天然セルロ
ースを一旦化学的に或いは物理的に変化させた後再生し
たものであって、例えば、銅アンモニウム法再生セルロ
ース、ビスコースレーヨン、セルロースエステルを鹸化
したものが含まれるが、透析性能及び長年の実績により
裏付られた高い安全性等から銅アンモニウム法再生セル
ロースが好んで用いられる。

再生セルロースの形状は、平膜または中空糸膜等何れの
形状に成型されたものも用いることができるが、中空糸
膜が好ましい。例えば、特公昭５０−４０１６８及び特
開昭５９−２０４９１２に開示されているような、膜厚
が数戸〜６０１Ｍであり、外径が１０１Ｍ〜数百戸の真
円形の横断面を有する中空糸膜等が用いられる。

本発明で用いられるポリエチレングライコールモノカル
ボン酸は、一般式が、１１０、ＣＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）　、　−０Ｒ（
ｎ＝１〜１５０；Ｒ−炭素数が３〜２０の飽和または不飽和炭化水素）で示される。従って、本発明では、エステル結合したポ
リエチレングライコールモノカルボン酸残基が分子鎖に
相当する。

本発明では、上記ポリエチレングライコールモノカルボ
ン酸のハロゲン化物、酸無水物等の官能性誘導体も使用
できる。ポリエチレングライコールモノカルボン酸ハロ
ゲン化物としては、取り扱い性及び残留時の安全性の面
からポリエチレングライコールモノカルボン酸クロライ
ドが好ましし・。

また、ポリエチレングライコールモノカルボン酸無水物
としては、上記ポリエチレングライコールモノカルボン
酸を２分子脱水槽合させた単独の酸無水物、または上記
ポリエチレングライコールモノカルボン酸とその他のカ
ルボン酸との混成酸無水物を用いることができる。後者
の場合、目的とするポリエチレングライコールモノカル
ボン酸を優先的にエステル結合させるために、その他の
カルボン酸として、立体障害の大きいカルボン酸、例え
ばイソ酪酸、イソ吉草酸を用いた混成酸無水物や、炭酸
水素アルキル（ＨＤＣＯ２Ｒ；　Ｒ＝アルキル基）を用
いた混成酸無水物が好ましい。

これらのポリエチレングライコールモノカルボン酸また
はその官能性誘導体は、０．５〜５Ｑｍｍｏｌ／Ｌの低
濃度で用いられ、膜への付着残留や経済性の点から１〜
ｌＱｍｍｏｌ／Ｌの濃度で有利に使用される。

再生セルロース膜の表面へのエステル結合は、膜表面に
存在する水酸基とのエステル化反応によって行われ、公
知の低分子のアルコールと低分子のカルボン酸またはそ
の酸の官能性誘導体との反応が適用できる。処理条件と
して、再生セルロース膜の物性に影響を与えないように
、処理温度を低く抑え、処理時間をできるだけ短くする
ことが好ましい。すなわち、５℃以上かつ１２０℃また
は用いる反応媒体の沸点のいずれか低い方の温度以下で
、１分〜２４時間の処理時間の条件が用いられ、好まし
くは１５℃以上かつ９０℃または用いる反応媒体の沸点
のいずれか低い方の温度以下の処理温度、３〜１８０分
の処理時間が用いられる。

これらの条件は経済性の面からも有利である。

反応を促進させるために、エステル化触媒を使用するこ
とが好ましい。エステル化触媒として、カルボン酸の場
合、硫酸、塩酸などの鉱酸、芳香族スルホン酸などの有
機酸、三フッ化ホウ敷エーテラートなどのルイス酸、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド誘
導体、及びカルボジイミド誘導体と４−ジメチルアミノ
ピリジン及ヒ／マたは４−ピロリジノピリジンとの混合
触媒等が用いられ、酸ハロゲン化物の場合、副生ずるハ
ロゲン化物を除去するため、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、トリエチルアミン、テトラメチル尿素、或いは金属
マグネシウム等、及びこれらの除去剤と４−ジメチルア
ミノピリジン及び／または４−ピロリジノピリジンとの
混合触媒等が用いられ、また、酸無水物の場合、硫酸、
ｐ−）ルエンスルホン酸、塩化亜鉛、酢酸ナトリウム、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジ
ノピリジン等が用いられる。

本発明では、これらの触媒を単独または適宜組合せて用
いることができるが、反応を円滑に進める点や反応後の
除去の点から、反応媒体に可溶のものをできるだけ少量
使用することが好ましい。

このような観点から、ポリエチレングライコールモノカ
ルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカル
ボジイミド誘導体と４−ジメチルアミノピリジン及び／
または４−ピロリジノピリジンとの混合触媒でエステル
化反応をさせる方法、及びポリエチレングライコールモ
ノカルボン酸無水物を４−ジメチルアミノピリジン及び
／または４−ピロリジノピリジンでエステル化反応をさ
せる方法が好んで用いられる。

反応媒体としては、ポリエチレングライコールモノカル
ボン酸またはその酸の官能性誘導体と反応しないこと、
エステル化触媒を失活させないこと、再生セルロース膜
からなる高分子膜におおきな形態変化を生じせしめない
ことが必要である。

従って、反応媒体として、上記の要件を満たし、ポリエ
チレングライコールモノカルボン酸またはその酸の官能
性誘導体及びエステル化触媒を分散または溶解させる溶
剤は、全て用いられる。反応の均一性、円滑性及び反応
後の除去から、ポリエチレングライコールモノカルボン
酸またはその酸の官能性誘導体及びエステル化触媒を溶
解させる溶剤が好ましい。このような反応媒体として、
例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン
、石油エーテル、石油ベンジン、ベンゼン、トルエン等
の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエス
テル類、エチルエーテル、イソブロビルエーテノペジオ
キサン等のエーテル類、１．１．２−）ジクロロ−１，
２，２−トリフルオロエタン、トリクロロフルオロメタ
ン、１゜１．２・２−テトラクロロート２−ジフルオロ
エタン等の塩化弗化炭化水素等が挙げられる。これらの
反応媒体は、単独または混合して使用できる。生体への
安全性や反応後の除去の観点から、塩化弗化炭化水素、
特に１．１・２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオ
ロエタンを含む反応媒体が好ましく、１，１．２−）ク
ロロロー１．２・２−トリフルオロエタンとアセトンの
混合溶媒が好んで用いられる。

再生セルロース膜を処理、する方法としては種々の方法
がある。即ち、ポリエチレングライコールモノカルボン
酸またはその酸の官能性誘導体及びエステル化触媒を反
応媒体に分散または溶解させた処理液に、再生セルロー
ス膜を投入し撹拌する方法、処理液を充填した浸漬槽内
に高分子膜を浸漬させる方法、高分子膜を充填した処理
槽に処理液を循環する方法が採用できる。さらに、再生
セルロースからなる高分子膜を透析器等に組み立てた後
、少なくとも血液を流通させる側に、処理液を循環させ
るまたは充填して放置させる方法も当然採用できる。

エステル化反応終了後、再生セルロース膜は処理液と分
離され、反応試薬、エステル化触媒または副反応生成物
等が膜に残留しない場合には省略されるが、通常これら
を除去するため洗浄が行われる。この洗浄操作には、反
応に使用した溶媒、またはメチルアルコール、エチルア
ルコールなど再生セルロース膜に大きな形態変化を起こ
させない溶媒を用い、浸漬抽出、またはソックスレー抽
出が行われる。最後に、減圧乾燥、送風乾燥等により残
留溶媒の除去が行われる。

このようにして膜表面の水酸基がエステル化された再生
セルロースからなる高分子膜では、実施例に示されるよ
うに用いる高分子膜の優れた透析性能が損なわれること
なく、補体成分の活性化作用が抑制され、白血球一過性
減少が軽微になる。

このような効果は、本発明に於いてエステル化反応が高
分子膜表面でのみ起こり、膜内部の化学的及び物理的構
造が維持されているためと考えられる。また、表面にエ
ステル化される量が、表面の物理化学的及び生物化学的
性質を改良するに十分な量であるが、水や物質の透過に
悪影響を与えない程度の極微量であるためと考えられる
。

このため、本発明では、上述のようにエステル結合され
るポリエチレングライコールモノカルボン酸またはその
酸の官能性誘導体は、低濃度で使用されているにもかか
わらず、再生セルロースを十分に改良する。このことは
、これまで予想だにできなかったことである。即ち、イ
ンシアナートを反応させているＥ　Ｐ−１５５５３４で
開示されている実施例では、反応物質の濃度が１〜１５
容量％とかなりの高濃度であるが、本発明では、僅か数
百ｐｐｍの低濃度でも十分に効果を発揮している。低濃
度の場合、コスト面で有利になるとともに、膜への反応
物質の付着残留も少なく、反応後の膜の洗？！ｐ操作も
容易であり、使用時の安全性の面でも有利であると言え
る。

治療に使用する前に滅菌操作が必要であるが、本発明の
再生セルロース膜は、各種の滅菌法を利用することがで
きる。即ち、組み込んだ透析器を、そのまま乾燥状態で
滅菌する、エチレンオキサイドガス滅菌、高圧蒸気滅菌
、及びガンマ−線滅菌等が利用でき、または組み込んだ
透析器に水または生理食塩水などを充填した後滅菌する
、高圧蒸気滅菌、またはガンマ−線滅菌などが利用でき
る。

このような滅菌模作によって、改良された血液親和性が
変化することはない。

〔実施例〕

次に、実施例により本発明の内容をさらに詳絽に述べる
。

なお以下の実施例中に記載されている測定項目は、各々
次の方法で測定したものである。

（１）透水量１００本の中空繊維の束の両端を接着剤で固定したモジ
ュールを作り、中空部に水を満たした後、片端を閉じ、
開口部より２００ｍ＋ｎＨｇの圧力をかけながら水を入
れ、単位時間当たりの透水量を測定する。中空繊維の膜
面積は、内径及びモジュールの有効長を測って計算によ
り求める。

（２）クリアランス（１）と同様のモジュールを作り、水の代わりにｔｏｏ
ｏｐｐｍの尿素水溶液、または１１００１）Ｉ）のビタ
ミンＢ−１２（ＶＢ、２）水溶液を用いて、（１）と同
様の方法で透析液中の濃度を、吸光度がら求めて、次式
よりクリアランスを計算する。

クリアランス＝（透析前の濃度）（３）補体消費率試料が中空繊維の場合は、２ｍｍ長に細断し、またフィ
ルムの場合は２．５　Ｘ　２．５　ｍｍ２の細片とし、
ポリエチレン管に入れ、これにＧｖバッファーで４倍に
稀釈したモルモット補体（コープイス・ラボ＞　２００
　ＩＩを加え、３７℃で１時間撹拌しながらインキュベ
ートした。補体価はマイヤー変法（エム・エム・マイヤ
ー（λｌ、　＞Ｊ、　Ｍａｙｅｒ）　：イムノケムスト
リー（Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第２版、第１
３３頁、シー・シー・ト−７ス（Ｃ０Ｃ０Ｔｈｏｍａｓ
）出版者、１９６１年、参照）によって求めた。即ち補
体の５０％溶血価（ＣＨ２Ｏ値）を求め、コントロール
に対する補体消費率（％ＣＨ３０）を算出した。

実施例１１・　１．２−）リクロロー１．２．２−）リフルオロ
エタン−アセトン混合溶媒（アセトン１２．５νｉｔ％
）　２５０ｍ　ｌに、アルコキシポリエチレングライコ
ールモノカルボン酸（Ｃ１３８２ｆｆ−（ＤＣ）１２ｃ
ｌＩ２）　ｔ−ＱＣ）Ｉ２Ｃｏ２Ｈ）０．２５ｇ、４−
ジメチルアミノピリジン０．０１ｇ′Ｓ及びジシクロへ
キシルカルボジイミド０．０９ｇを加え、処理液を調合
した。この処理液に再生セルロース中空糸膜（内径２０
０−１膜７１３ｐ１長さ約２０ｃｍ）を約６００本を垂
直に２時間時々上下に動かしながら浸漬した。処理した
中空糸膜をメタノール中に一昼夜浸漬した後室温で減圧
乾燥し、エステル化された再生セルロース中空糸膜を得
た。補体消費率を測定すると、１１％であった。

実施例２１．１．２−）リクロロート　２．２−）リフルオロエ
タン−アセトン混合溶媒（アセトン１２．５ｖｒｔ％）
　２５０ｍ　ｌ　、アルコキシポリエチレングライコー
ルモノカルボン酸（Ｃ＋　ａＬ７−　（ＯＣＨ２ＣＨ２
）　？−ＱＣ）１２ｃＯ２Ｈ）０．２５　ｇ　、及びジ
シクロへキシルカルボジイミド０．０９ｇを使用した以
外実施例１と同様にして、エステル化された中空糸膜を
得た。補体消費率を測定すると、１３％であった。

実施例３アルコキシポリエチレングライコールモノカルボン酸（
Ｃ１３）＋２７−（ＤＣ）１２［”Ｉ２）　７−ＯＣＨ
２ＣＯ２Ｈ＞　０．６４　ｇ、４−ジメチルアミノピリ
ジン０．０２ｇ、−ジシクロへキシルカルボジイミド０
．２６ｇ及び　１，１．２−１−リクロロー１．２．２
−）リフルオロエタン−アセトン混合溶媒（アセトン１
２．５ｗｔ％）７００ｍｌを加え、処理液を調合した。

この処理液に再生セルロース中空系膜（内径２００μ、
膜厚１３−１長さ３０ｃｍ）の東（本数約７．０００本
）を、時々上下しながら３０分間垂直に浸漬した。処理
後の再生セルロース中空糸膜束をメチルアルコール中に
一昼夜浸漬した後、室温で減圧乾燥することによってエ
ステル化された中空糸膜束を得た。

この中空糸膜の透析性能を測定すると、透水量４、５　
ｍｆ／ｍｍＨｇ／ｈｒ、尿素クリアランス１６８　ｍｊ
２／ｍ１ｎＶＢ、２クリアランス　４７　ｍｊｌ！／ｍ
ｉｎであり、補体消費率は１３％であった。

実施例４実施例３のエステル化再生セルロース中空糸膜及び未処
理の再生セルロース中空糸膜を透析器に組込み、それぞ
れ犬による体外循環を行った。犬は体重約１０ｋｇのピ
ーグル犬を用い、頚部に造設したシャントから１００　
ｍ７！／ｍｉｎの血流をとって透析器血液側に流した。

なお、体外循環に先だって、生理食塩水で透析器内を洗
浄した後、ヘパリン６．０００　ｔｌ／Ｌ含有の生理食
塩水で透析器及び血液回路内を充填し、その後血液を流
した。透析器人口部で血液を採取し白血球数を測定した
。透析直前の白血球数を１００とした時、透析後１５分
及び３０分の値を第１表に示した。

第１表中空糸膜　　１５分値　　　３０分値実施例３　　　７６　　　　　８３未処理　　　　１３　　　　４５〔発明の効果〕本発明は次のような顕著な効果を奏する。

イ、実施例１〜３に示されるように、補体の活性化が抑
制され、実施例４に示されるように、白血球一過性減少
が大幅に軽減される。

口、実施例３に示されるように、膜の透水性能や透過性
能は未処理のセルロース膜と殆ど変化がない。

ハ、製造に要する反応温度が低く、また反応時間も短い
ので、この点からもセルロース系高分子膜の物性が変化
することがない。

二、製造が容易であり、用いた試薬等を除去することも
容易であるので、本発明により経済的で安全性の高い透
析膜が得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１、再生セルロースからなる高分子膜に式ＨＯ＿２ＣＣＨ＿２−（ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ
Ｒｎ＝１〜１５０Ｒ＝炭素数が３〜２０の飽和または不飽和炭化水素で示されるポリエチレングライコールモノカルボン酸ま
たはその酸の官能性誘導体をエステル結合させたことを
特徴とする改良された再生セルロース膜。２、ポリエチレングライコールモノカルボン酸またはそ
の酸の官能性誘導体及びエステル化触媒を反応媒体に溶
解または分散させた溶液で再生セルロースからなる高分
子膜を処理することにより、ポリエチレングライコール
モノカルボン酸またはその酸の官能性誘導体と膜表面の
水酸基とのエステル化反応を行うことを特徴とする改良
された再生セルロース膜の製造法。