JPH02240087A - 新規なグリセリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の産業上の利用分野］ 本発明は、新規なグリセリン誘導体に関する。

［発明の背景コ 近年において、血小板活性化因子［ＰｌａｔｅｌｅＬＡ
ｃｔｉｖａｔｉｎｇ　Ｆａｃｔｏｒ，以下ＰＡＦと略す
］に関する研究が進められ、その種々の生理学的作用が
Ｍらかになってきた。

すなわちＰＡＦは生体内機能として、アレルギ、炎症、
血小板凝集に関与しており，そして方では、強力な血圧
降下作用を有することか判明している。［ネイチャー　
２８５巻、１９３　（１９　８　０　）　：　Ｅｕｒｏ
ｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ，見二．１８５−１９２　（１９８０）］従って
、ＰＡＦの血小板凝集作用などの好ましくない作用を低
減させながら、その血圧降下作用などを利用することを
目的とした種々の研究が行なわれてきた。

本発明のグリセリン誘導体に類似した構造である下記式
； Ｊ ［ただし、ａｌｋｙｌは６〜２０個の炭素原子を有する
飽和の直釦状または分枝釦状炭化水素基または１個また
は２個の二重結合を含むそのようなオレフィン性の不飽
和炭化水素基であり、Ｒはメチルまたはエチルを表わす
］で表わされる化合物（特開昭５７−５３４９２号公報
）、および下記式：Ｈ　２Ｇ　−　Ｒ　’ Ｉ キシ基、アシ口キシ基、アリールオキシ基、アルキルチ
オ基、アリールチオ基、チアジアゾリルチオ基、低級ア
ルキルスルホニル基、アルコキシ力ルポニルアミノ基、
アシルアミノ基、Ａは２−トリアルキルアミノエチル基
を表わす］で表わさｊ，る化合物（特開昭６３−１０４
９８８号公報）等が知られている。

しかしながら、本発明化合物のようなグリセロールの１
位および３位の酸素原子がイオウ原子に置き換った化合
物については知られていない。

［発明の要旨コ 本発明は、ｐＡＦｇ導体に関し、さらに詳細には次式で
表わされる新規なグリセリン誘導体を提供することを目
的とする。

本発明の新規なグリセリン誘導体は、 一般式； ［式中、Ｒ＋はアルコキシ基、又はアルケニルオキシ基
、アシロキシ基、アシルアミノ基、Ｒ２は水素原子、ハ
ロゲン原子２ヒドロキシ基、アルコｕ２し−’ｓ−　Ｐ
−Ｌｌ−　（ｔ；ｔ＋２１ｎ−ｙ０ｏ ［式中、Ｒｌは、炭素数１０〜２２の直鎖または分枝鎖
アルキル基を示し、Ｒ２は、炭素数１〜６の直釦もしく
は分枝鎮アシル基を示し、Ｙは、それぞわ独立に炭素数
！〜４の直頑もしくは分枝鎖アルキル基を示す）で表わ
される基、または、よびＲ８は、それぞれ独立に炭素数
１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を示す）を環形
成基として含む含窒素複素環基を示し、ｎは０または１
〜３の整数である］で表わされる化合物である。

［発明の効果］ 本発明の新規なグリセリン誘導体は、血小板凝集抑制作
用、抗ぜん息作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用、血
圧降下作用および抗腫瘍作用などにおいて優れた効果を
示す。

［発明の詳細な記述］ 一般式（１）において、Ｒｌは、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘブタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、アイコシル、ヘナイコシル、ドアイコシルのような
炭素数１０〜２２の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す
。Ｒ＋は、特に、炭素数１２〜２０の直釦または分枝釦
アルキル基であることが好ましい。

Ｒ２は、ホルミル１．アセチル、プロビオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バ１ノリル、インバレリル、ビバロ
イルのような炭素数１〜６の直Ｓｎまたは分枝鎖アシル
基を示す。

Ｙは、前記のような含窒素複素環基を示す。

Ｙで表わされる基において　Ｒ３．Ｒ４　　ＲＳＲ　８
　　Ｒ　？およびＲ８は、メチル、エチル、プロビル５
　ｎ−ブチル、ｔ−プチルのような炭素数１〜４の直鎖
もしくは分枝鎖アルキル基を示す。

上記含窒素複素環基は、環形成原子として硫黄原子およ
び酸素原子のような他のへテロ原子を有していてもよく
、飽和又は不飽和の含窒素複素環基であってもよく５炭
素数１〜６のアルキル、アリール基のような置換基を有
していてもよい。

そのような含窒素複素環基の例を以下に示す。

ただし、以下の例は、置換基Ｒ３〜Ｒ８等の存在を別に
考えた含窒素複素環骨格の例である。

２−ビロリジニル、３−ピロリジニル、２−ビベリジニ
ル、３−ビベリジニル、４−ビベリジニル、２−バーヒ
ドロアゼビニル、３−パーヒドロアゼビニル、モルホリ
ニル、ビロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、キノリ
ニル、テトラヒド口キノリニル、イソキノリニル，テト
ラヒドロイソキノリニル、チアゾリジニル、オキサゾリ
ジニル、チアゾリル、ビリジル、テトラヒド口ビリジル
、ペンゾチアゾリル、ペンゾキサゾリル、テトラゾリル
、トリアゾリル、ペンズイミダゾリル等の各基の第四級
アンモニウム塩のような四級塩、本発明のグリセリン誘
導体の代表的化合物の具体例としては、下記の化合物が
挙げられる。

■チオリンｗｌ　２−トリメチルアンモニオエチル　Ｓ
−（３−ヘキサデシルチオ−２−アセトキシ）プロビル ■チオリン酸　２−　（３．４−ジメチルチアゾリニ才
−５−イル）エチル　Ｓ−（３−ヘキサデシルチオ−２
−アセトキシ）プロビル ■チオリン酸　１．１−ジメチルビロリジニオ−３−イ
ル　Ｓ一（３−ヘキサデシルチオ−２ーアセトキシ）プ
ロビル ■チオリン酸　２−　（Ｎ−メチルビロリジニオ）エチ
ル　Ｓ−　（３−ヘキサデシルチオ−２一アセトキシ）
プロビル ■チオリン酸　２−（１−メチルピリジニオ−３−イル
）エチル　Ｓ−　（３−ヘキサデシルチオ−２−アセト
キシ）プロビル 本発明の製造方法は、たとえば、下記に示す方法により
実施される。

ＯＲ’　　　　　（ＢはＸまｔ，はＹ）区 （上記式において、Ｒｌ．Ｒ２およびＹは前記のものと
同じであり、Ｔｓはトシルであり、Ｒ゜は炭素数１〜３
のアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子またはトシルオ
キシ基である） 本発明のグリセリン誘導体は、たとえば錠剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤として用
いる。

通常、有効成分とし、経口投与の場合、１回当り０．１
ｍｇ／ｋｇ　〜５０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましく、症
状に応じて１〜４回投与するのが好都合である。なお、
投与量は対象患者の状態、投与方法に応じて適宜増減さ
れる。

上記の各種製剤の製造にあたっては、通常用いられる各
種の担体もしくは賦形剤を利用することができる。

次に、本発明の実施例を示す。

［実施例１］ ｉ）３−（ヘキサデシルチオ）−１．２−プロパンジオ
ール チオグリセロール（７．７８ｇ、２９．８ミリモル）の
エタノール溶液に、水酸化カリウム（１．９６ｇ、３５
．０ミリそル）を溶解させた。その溶液にヘキサデシル
クロリド（３．５４ｇ、３２．８ミリモル）を加え、加
熱還流を３時間行なった。反応終了後、エタノールを減
圧留去し、残漬を塩化メチレンで抽出した。抽出液を硫
酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を留去し、その残漬
をベンゼンから再結晶し、標題化合物を５．８８ｇ　（
収率６０％）得た。

融点＝６８℃ ＩＨ　　ＮＭＲ　（ＣＤ（１！３　）　　δ：０　。　
　８７　　　　　　　　　　　　　（３Ｈ，　　　ｔ）
１．２７　　　　　　（２６Ｈ，　Ｓ）１．５８　　　
　　　（２｝！，ｍ） ２．５３　　　　　　（２Ｈ，ｔ） ２．５９−２．７３　（２Ｈ，ｍ） ３．５０−３．６０　（ＩＨ，ｍ） ３．７５　　　　　　（ＩＨ，ｄｄ） ３。８０　　　　　　（１｝１，ｄｄ）！Ｒ（ｎｕｊｏ
ｌ）　　ｃｍ−’： ３４００．１１００，１０６０．１０１０ｉｉ）ｐ−ト
ルエンスルホン酸　３−（ヘキサデシルチオ）−２−ヒ
ドロキシプ口ビルエステルｉ）で得られた化合物（４．
４３ｇ，１３。３ミリモル）の無水塩化メチレン８０ｍ
ｕの溶液に無水ビリジン５ｍ．２、塩化Ｐ一トルエンス
ルホニル（３．６３ｇ、１９．０ミリモル）を加え、室
温で３昼夜攪拌した。反応終了後塩化メチレン溶液を、
Ｉ　Ｎ−ＨＣＩｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、お
よび水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。

その後溶媒を減圧留去し、残清をカラムクロマトグラフ
ィーに付し、標題化合物３．６３ｇ　（収率５７％）を
得た。

Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣＪＺ，　）　δ；０．８８　　
　　　　（３Ｈ，ｔ） １．２６　　　　　　（２６Ｈ，ｓ） １．４９−１．５７　（２Ｈ，ｍ） ２．４６　　　　　　（３Ｈ，ｓ） ２．４９　　　　　　（２Ｈ，ｔ） ２．５５　　　　　　（ＩＨ，ｄｄ） ２．６９　　　　　　（１｝１，ｄｄ）３．９０　　　
　　　（ＩＨ，ｄｄｄｄ）４．０５　　　　　　（ＩＨ
，ｄｄ） ４．１０　　　　　　（ＩＨ，ｄｄ） ７．３６　　　　　　（２Ｈ，ｄ） ７．８０　　　　　　（２Ｈ，ｄ） ｉＲ（溶液セル、ＣＨＣｊ２３）　　ａｍ−’：３５０
０，２９００．２Ｂ５０，　　１３２０．ｉｉｉ）ジー
（３−ヘキサデシルチオ−２−ヒドロキシプ口ビル）ジ
スルフイド ｉｉ）で得られた化合物（１．０８ｇ、２．０４ミリモ
ル）のジメチルホルムアミド１０ｍｊ２の溶液にヨウ化
ナトリウム（０．３４ｇ、２．２Ｓミリモル）を加え、
１００℃で３０分間加熱した。室温まで冷却したのち、
水硫化ナトリウム（０．２５２ｇ、４　５０ミリモル）
を加え、４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に塩
化メチレンを加え、有機層を、ＩＮ−ＨＣｕ，飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、溶媒を減圧留去し、結晶を得た。

この結晶を酢酸エチルで再結晶し、標題化合物０．５７
８ｇ　（収率８２％）を得た。

融点：８６℃ ’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣｆｆｉｘ　）　　δ：０．８
７　　　　　　（６Ｈ，ｍ） １．２６　　　　　　（５６Ｈ，５） ２．　　２０−２．　　８０　　（１　　２Ｈ．　　ｍ
）３、　７０−４．　００　　（２Ｈ，ｍ）ＩＲ（溶液
セル、ＣＨＣｊ２，）　　ｃｍ−’：３５００．　　２
９００．　　２８３０ｉｖ）ジー（３−ヘキサデシルチ
オ−２−アセトキシブ口ビル）ジスルフィド ｉｉｉ）で得られた化合物（１．８９ｇ、２．７３ミリ
モル）の無水ビリジン５０ｍＡの溶液に無水酢酸（１１
．１ｔｎｊ２、１１７ミリモル）を加え、室温で一夜攪
拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチルを加え５
有機層を、Ｉ　Ｎ−ＨＣＪ２，水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、および水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。

溶媒を減圧留去し、標題化合物２．１３ｇを得た。

Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＩ２３　）　δ：０．８８　　　
　　　　（６Ｈ，ｔ） １．　　　２５　　　　　　　　　　　　　（５２Ｈ，
　　　ｓ）１．５０−１．６３　（４Ｈ，ｒｎ） ２．０８　　　　　　　（６Ｈ，ｓ） ２．５５　　　　　　　　（４Ｈ，ｔ）２．７５　　　
　　　　　（２Ｈ，ｄｄ）２．８２　　　　　　　　（
２｝｛，ｄｄ）３．１５　　　　　　　　（２Ｈ，ｄｄ
）３．３１　　　　　　　　（２Ｈ，ｄｄ）５．１　５
−５．３０　　（２Ｈ，ｍ）ＩＲ（溶液セル、ＣＨＣＩ
！．３　）　　ｃｍ−’：２９００，２８３０．　　１
７３０ ■》チオリン酸　ジメチル　Ｓ−（３−ヘキサデシルチ
オ−２−アセトキシ）プロピル ｉｖ）で得られた化合物（７０９ｍｇ、０．９１０ミリ
モル）を無水トルエン５ｍ．Ｑに溶かした。

この溶液を氷一六塩浴で０℃以下に冷却した。続いて蒸
留した塩化スルフリル（０．１１ｍＪ！、１．１０ミリ
モル）を滴下し、２０分後、亜リン酸ジメチル（０．１
９ｍｊＬ　２．１０ミリモル）を加え、さらに同温度で
３時間攪拌した。反応終了後、トルエン溶液を、水、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次
洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧
留去し、残漬をカラムクロマトグラフィーに付し、標題
化合物５６９ｍｇ（収率６３％）を得た。

Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＪ２３）　δ： ０．８８　　　　　　（３Ｈ，ｔ） １．２６　　　　　　（２６Ｈ，ｓ） １．５２−１．６３　（２Ｈ，ｍ） ２．１０　　　　　　（３Ｈ，ｓ） ２．５５　　　　　　（２Ｈ，ｔ） ２．７５　　　　　　（２Ｈ，ｄ） ３．０６　　　　　　（１｝１．ｄｄｄ）３．２７　　
　　　　（ＩＨ．ｄｄｄ）３．８１　　　　　　（６Ｈ
，ｄ） ５．　　　１４　　　　　　　　　　　　　（ＩＨ，　
　　ｔｄｄ）ｖｉ）チオリン酸　ナトリウム　メチル　
Ｓ−（３−ヘキサデシルチオ−２−アセトキシ）プロビ
ル 窒素雰囲気下で、Ｖ）で得られた化合物（３８３ｍｇ、
０．７６８ミリモル）の無水アセトン溶液８ｍｌに、乾
燥させたヨウ化ナトリウム（１１５ｍｇ，０．７６８ミ
リモル）を加え、室温で２４時間攪拌した。生成した結
晶を少量の無水アセトンで洗浄し、標題化合物３　８　
５　ｆｎ　ｇを得た。

’Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＣＤＣＩＪＤＭＳＯ−ｄ６　
）　　δ：０．８８　　　　　　（３Ｈ．ｔ） １．２６　　　　　　（２６Ｈ，ｓ） １．５２−１．６３　（２Ｈ，ｍ） ２．１０　　　　　　（３Ｈ，ｓ） ２．５５　　　　　　（２Ｈ，ｔ） ２．７３　　　　　　（ＩＨ，ｄｄ） ２．８６　　　　　　（ＩＨ，ｄｄ） ２．９２−３．１０　（２｝１，ｍ） ３．５６　　　　　　（３Ｈ，ｄ） ５、１４　　　　　　（ＩＨ．ｍ） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　　ｃｍ−’： ３４００，１６００，１１８０．１０８０，ｖｉｉ）チ
オリン酸　ブロモエチル　メチル　Ｓ（３−ヘキサデシ
ルチオ−２−アセトキシ）プロビル ｖｉ）で得られた化合物（７４．５ｍｇ、０．１４７ミ
リモル）を無水ピリジンと数回減圧下で共沸させた。そ
の残漬を無水ビリジン１ｍＪ２に溶解させ、この溶液を
窒素雰囲気下で０℃に冷却した。続いて、先ず塩化２，
４．６−トリイソブロビルベンゼンスルホニル（１５５
．９ｍｇ、０．５１５ミリモル）を加え、ｌＯ分後、ブ
ロモエタノール（０．１０４ｍｕ、１．４７ミリモル）
を加え、３時間攪拌した。反応終了後、０℃で水を加え
、酢酸エチルで抽出し、その抽出液をＩ　Ｎ−ＨＣＪ２
、および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。その後低温で溶媒を減圧留去し、残漬を
カラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物７４．４
ｍｇ　（収率８６％）を得た。

Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣＪｉ４３）　　δ：０．８８　
　　　　　　（３Ｈ，ｔ） １．２６　　　　　　　（２６Ｈ．ｓ）１．５２−１．
６３　（２Ｈ，ｍ） ２．１０　　　　　　　（３Ｈ，！） ２．５５　　　　　　　（２Ｈ，ｔ） ２．　　７５　　　　　　　　　（２｝！，　　ｄ）３
、　１２　　　　　　　　　（ＩＨ．　　ｄｄｄ）３．
　　３３　　　　　　　　　（ＩＨ．　　ｄｄｄ）３．
　　５４−３．　　６１　　（２Ｈ，ｍ）３．　　８４
　　　　　　　　　（３Ｈ．　　ｄ）４．　　３４−４
．　　４３　　（２Ｈ．ｍ）５．　　１４　　　　　　
　　　（ＩＨ，　　ｔｄｄ）ｖｉｉｉ）チオリン酸　ナ
トリウム　ブロモエチルＳ一（３−ヘキサデシルチオ−
２−アセトキシ）プロビル ♀素雰囲気下で、ｖｉｉ）で得られた化合物（７４．４
ｍｇ、０．１２６ミリモル）の無水アセトン溶液ｕｍＪ
２に、乾燥させたヨウ化ナトリウム（２０．９２ｍｇ、
０．１４０ミリモル）を加え、室温で２４時間攪拌した
。生成した白色結晶を濾過し、結晶を少量の無水アセト
ンで洗浄し、一方、母液から得られた残漬を薄層クロマ
トグラフィ−（クロロホルム：メタノール：水冨７；２
、５；０．５）より単離し、上記結晶と一緒にして、標
題化合物５７ｍｇ（収率７５％）を得た。

’Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＣＤＣＩ３／ＤＭＳＯ−ｄａ
　）　　δ：０．８８　　　　　　　（３｝１，ｔ）１
．２６　　　　　　　（２６Ｈ，ｓ）１．５２−１．６
３　（２Ｈ，ｍ） ２．　　　１０　　　　　　　　　　　　　（３Ｈ，　
　　Ｓ）２．５５　　　　　　　（２Ｈ，ｔ） ２．７０−３．００　（４Ｈ，ｍ） ３．５４−３．６４　（２Ｈ，ｒｎ） ４．０６−４．２４　（２Ｈ，ｍ） ５．１２−５．２２　（ＩＨ，ｍ） Ｉ　Ｒ　（ｎｕｊｏｌ　）　　ｃ　ｍ−’　：３４００
，１１８０，１０８０．１０００ｉＸ）チオリン酸　２
−トリメチルアンモニオエチル　Ｓ−（３−ヘキサデシ
ルチオ−２−アセトキシ）プロビル ｖｉｉｉ）で得られた化合物（４９ｍｇ，Ｏ、０８１７
ミリモル）をトリメチルアミン１，６ミリモルを含んだ
イソプロビルアルコール４ｍＪ２に溶解し、それを窒素
置換した封管中で８０℃に加熱し１０時間攪拌した。反
応終了後減圧下で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマト
グラフィーに付し、白色結晶として、標題化合物ｚｔｍ
ｇ（収率４６％）を得た。

’Ｈ　　ＮＭＲ（（：Ｄｅｌ．，／ＣＤ３０Ｄ）　　δ
：０．８８　　　　　　（３Ｈ，ｔ） １．２６　　　　　　（２６Ｈ，ｓ） １．５２−１．６３　（２Ｈ．ｍ） ２．１０　　　　　　（３Ｈ，ｓ） ２．５５　　　　　　（２｝１，ｔ） ２．７１　　　　　　　（ＩＨ，ｄｄ）２．８８　　　
　　　（ＩＨ，ｄｄ） ２．９８　　　　　　（ＩＨ，ｄｄｄ）３．０８　　　
　　　（ＩＨ，ｄｄｄ）３．３２　　　　　　（９Ｈ，
ｓ） ３．　　　６２−３．　　　６８　　（２｝｛，　　　
ｍ）４．　　１　５−４．　２５　（２１−１，　ｍ）
５．１４　　　　　　（ＩＨ，ｄｄｄｄ）ｌ３Ｃ　　Ｎ
ＭＲ　（ＣＤＣ．ｆ２３　）　　δ：１４．！３　　　
　（ｌｃ） ２２．　　７０　　　　　　（ｌｃ） ２９．　　３６　　　　　　（ｌｃ） ２９．　　６２　　　　　　（ｌｃ） ２９．　　６７，　　２９．　　７２　　　（ｌｃ）２
９．　　７１　　　　　　（１３Ｃ）３ｔ．　　９２　
　　　　　（Ｌｃ） ５３．　　４２　　　　　　（３ｃ） ５４．　　６６　　　　　　（ｌｃ） ６６．　　３１　　　　　　（ｌｃ） ７１．　　５３　　　　　　（Ｌｃ） １７０．　　３０　　　　　　（ｌｃ）”Ｐ　　　ＮＭ
Ｒ　（ＣＤＣｊＺ３　）　　　δ　：　１　６．　らｉ
Ｒ（ｎｕｊｏｌ）　　　ｃｍ−’： ３４００．　　１７２０，　　１２００．　　１０４０
特許出願人　日本ケミファ株式会社 代　理　人　弁理士　柳川　泰男

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １。一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は、炭素数１０〜２２の直鎖または分枝
   鎖アルキル基を示し、Ｒ＾２は、炭素数１〜６の直鎖も
   しくは分枝鎖アシル基を示し、Ｙは、▲数式、化学式、
   表等があります▼（但し、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
   は、それぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖
   アルキル基を示す）で表わされる基、または、▲数式、
   化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表
   等があります▼（但し、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は
   、それぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖ア
   ルキル基を示す）を環形成基として含む含窒素複素環基
   を示し、ｎは０もしくは１〜３の整数である］ で表わされるグリセリン誘導体。