JPH02223556A - ２―（４’―ヒドロキシフェノキシ）―３―クロロ―５―トリフルオロメチルピリジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は２−（４−−ヒドロキシフェノキシ）＝３−ク
ロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの工業的な製造
法に関する。２−（４−−ヒドロキシフェノキシ）−３
−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンは医薬、農
薬の製造中間体として重要な化合物である。

〈従来技術〉 従来の製造法としては、ジメチルスルホキシド溶媒中、
ハイドロキノン、２，３−ジクロロ−５トリフルオロメ
チルピリジン及び水酸化カリウムを窒素ガス気流下で撹
拌しながら１５０℃で２時間反応させる方法（特開昭５
４−６１１８２号公報等）が公知である。

また、ハイドロキノンを極性溶媒中に溶解し、低真空の
もとで加熱してガス抜きし、そのハイドロキノン７５〜
１００％を中和するために十分な水性水酸化すトリウム
またはカリウムを加え、溶剤及び反応体の総重量に基づ
いて１重量％以下の水か残留するまで低真空のもとで加
熱しながら水を蒸溜し、その真空を乾燥不活性ガスで解
放し、冷却しそして２，３−ジクロロ−５−トリフルオ
ロメチルピリジンと反応させる方法（特開昭５８９６２
号公報）が公知である。

〈従来技術の問題点〉 特公昭５４−６１１８２号公報においては、ハイドロキ
ノンと水酸化カリウムの反応により副生する水の影響に
より収率低下が発生する。

また、特開昭５８−９６２号公報においては、ハイドロ
キノンと水酸化すトリウムまたはカリウムをあらかじめ
反応させ、次いで副生する水を除去した後、２．３−ジ
クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと反応させる
方法であるが、反応溶媒が極性非プロトン溶媒であるた
め、極性非プロトン溶媒中に溶解した水並びにハイドロ
キノンと脱ハロゲン化試剤との反応により副生じた水の
除去が非常に困難で、反応に悪影響を与えない水の混入
濃度とするために複雑な操作を要し、なおかつ低真空条
件下での水の蒸溜除去か必要なため工業的な製法とは言
えない。

く問題を解決するための手段〉 本発明者らは、２−（４”−ヒドロキシフェノキシ）−
３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの製造法
について鋭意検討した結果、ハイドロキノンと脱ハロゲ
ン化水素試剤との反応溶媒を極性非プロトン溶剤と芳香
族炭化水素溶剤の混合溶媒とすることにより常圧で加熱
環流することにより容易に極性非プロトン溶剤中の水並
びにハイドロキノンと脱ハロゲン化水素試剤との反応に
より副生する水の除去が可能でありまた、該混合溶媒と
したことにより反応に同等悪影響がないことを見出だし
本発明を完成させるに至った。

すなわち本発明は、極性非プロトン性溶剤及び芳香族炭
化水素溶剤の混合溶媒中、ノ＼イドロキノンとハイドロ
キノンに対して０．１０〜０．７０当量の脱ハロゲン化
水素試剤を添加、常圧で加熱環流し脱水の後、添加した
脱ハロゲン化試剤に対して０．２０〜０９５当量の２，
３−ジクロロ５−トリフルオロメチルピリジンを添加し
、１０００Ｃ〜１７０°Ｃで反応さぜることを特徴とす
る２−（４−−ヒドロキシフェノキシ）−３−クロロ−
５−トリフルオロメチルピリジンの製造方法を提供する
ものである。

く作用〉 以下本発明の詳細な説明する。

本発明に適用できる極性非プロ）・ン性溶剤としては、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキザメチルホスホル
トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が揚げられるが、
溶剤の安定性並びに、取扱いの容品さで、ジメチルスル
ホキシドが好ましい。

芳香族炭化水素溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、エチルベンゼン、クメン、メシチレン等が揚げ
られるが、肌点が１００℃以上のものか好ましく、常圧
で加熱環流することにより容易に脱水が可能である。

極性非プロ）・ン性溶剤と芳香族炭化水素溶剤の混合比
はあらゆる容量比で可能であるが、極性非プロトン性溶
剤の濃度があまりにも多い場合、脱水に長時間要し、ま
た脱水が不完全となる場合があり好ましくない。一方、
極性非プロトン性溶剤の濃度があまりにも少ない場合は
、脱ハロゲン化水素試剤とハイドロキノンの反応により
生成する塩化合物か多量析出し、後に行う２，３−ジク
ロロ−５−トリフルオロメチルピリジンとの反応速度が
低下する場合かあり好ましくない。従って、極性非プロ
トン性溶剤と芳香族炭化水素溶剤の重量比は９５：５〜
２０　：　８０の範囲が好ましい。

ハイドロキノンの混合溶媒中の濃度は０．５ｗｔ％以下
では、あまりにも溶媒が過剰で経済的ではなく、３０ｗ
ｔ％以上ではハイドロキノンと脱ハロゲン化水素試剤と
の反応により生成するハイドロキノンの塩化合物が多量
析出し、後に行う２゜３−ジクロロ−５−トリフルオロ
メチルピリジンとの反応速度が低下する場合がある。従
って、０゜５〜３０　ｗ　ｔ％の濃度範囲が好ましい。

脱ハロゲン化水素試剤としては、水酸化リチウム、水酸
化すトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビラム、水酸
化セシウム、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム、
水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム等のアルカリ
金属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸リチウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビラム、炭酸セ
シウム、炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カル
シウム、炭酸ストロンチウム等のアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素
すトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ルビラム、炭
酸水素セシウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩か揚げら
れるが、ハイドロキノンと反応し生成する塩化合物の反
応溶媒に対する溶解性並びに経済性の理由で、水酸化す
トリウム、水酸化カリウム、炭酸すトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好まし
い。

脱ハロゲン化水素試剤の添加量としては、ハイドロキノ
ンに対して、０．１０当量以下では２゜３−ジクロロ−
５−トリフルオロメチルピリジンとの反応に具されるハ
イドロキノンの塩化合物の量か不足でであり、また０、
７０当量以上では副反応による収率のｆｆｎ−Ｆが発生
する場合がある。従って脱ハロゲン化水素試剤の添加量
は、ハイドロキノンに対して、好ましくは、０．１０〜
０．７０当量の範囲である。

脱ハロゲン化水素試剤は固体のまま添加しても良いしま
た水溶液として添加しても何等支障はない。

脱ハロゲン化水素試剤とハイドロキノンとの反応により
生成したハイドロキノンの塩化合物含有混合溶液の脱水
は、芳香族炭化水素溶剤が環流する温度に加熱し、芳香
族炭化水素溶媒に同伴され留出する水を水分定量受器に
より分離除去すればよい。

脱ハロゲン化水素試剤とハイドロキノンの反応溶液の脱
水時間は、添加した脱ハロゲン化水素試剤の種類、極性
非プロトン性溶剤の種類、芳香族炭化水素溶剤の種類、
極性非プロトン性溶剤と芳香族炭化水素溶剤の混合比並
びに加熱による環流状況の違いにより異なるが、通常は
、１０時ＩＵｊ以内に完結する。

２．３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの
添加量は添加した脱ハロゲン化水素試剤に対して０．９
５当■以上では２．．３−ジクロロ−５−トリフルオロ
メチルピリジン是準による収率の低下か発生し好ましく
なく、また、０．２０当量比以下では経済的でないばか
りか収率向上に顕著な効果は認められない。従って２．
３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの添加
量は添加した脱ハロゲン化水素試剤に対して０゜２０〜
０．９５当量使用される。

２３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの添
加温度は、室温から１７０℃の範囲であれば何等支障は
ない。

ハイドロキノンの塩化合物と２．３−ジクロロ５−トリ
フルオロメチルピリジンの反応温度は１、　Ｏ０℃以下
では反応に長時間必要で好ましくなく、１７０°Ｃ以上
では、副反応が発生し２，３−ジクロロピリジン基準の
収率低下が発生する場合があり好ましくない。従って、
１００〜１７０°Ｃでの反応か好ましい。

脱ハロゲン化水素試剤と２，３−ジクロロ−５トリフル
オロメチルピリジンの反応時間は上記反応温度では２〜
２０時間の範囲で反応が完結する。

〈発明の効果〉 本発明は、以上に説明したように副生ずる水の除去を簡
単にできるとともに、高い収率でより工業的な２−（４
−−ヒドロキシフェノキシ）−３クロロ−５−トリフル
オロメチルピリジンの製造方法といえる。

〈実施例〉 以下実施例により本発明を具体的に説明するが本発明は
これ等実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ 環流コンデンサー、水分定量受器（セパレーター）並び
に１０ｍ１の滴下ロー１・を備えた２００ｍ１の３ツロ
丸底フラスコにハイドロキノン３゜３０ｇ、炭酸カリウ
ムの固体１．５２ｇを入れ系内を窒素置換した。次いて
、Ｎ、Ｎ−ジメチルスルポキシド５０ｇ、ｍ−キシレン
５０ｇを入れオイルバス上で撹拌しながら加熱し、オイ
ルバスの温度を１５０℃とし環流条件下とした。環流に
よる水の流出は、目視で約２時間後に確認できなくなっ
たがさらに２時間保持し、合計４時間脱水を行った。

得られた脱水反応液を室温まで冷却の後、２゜３−ジク
ロロ−５−トリフルオロメチルピリジン４．３７ｇを滴
下ロートで３０分間で供給し、再度、オイルバスを１５
０℃まで加熱し、環流条件下３．５時間反応を行った。

反応中の反応内容物の温度は１４２℃であった。

反応終了後、減圧下反応溶媒を除去し、次いで室温まで
冷却した。得られたスラリーにＩＮ塩酸１００ｍ１を添
加、ジエチルエーテル各５０ｍ１で３回抽出、抽出液を
硫酸すトリウムで乾燥、濃縮の後、赤褐色の粘脹なオイ
ル６’、２１ｇを得た。

ガスクロマトグラフィーで定量の結果、ｌ−（４ヒドロ
キシフエノキシ）−３−クロロ−５トリフルオロメチル
ピリジンの収ｆｆ１５．５６ｇ。

２．３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジン基
阜収率９４，９％であった。

実施例２ 実施例１と同じ反応装置にハイドロキノン３゜３１ｇを
添加した後、系内を窒素置換した。次いで４８％水酸化
すトリウム水溶液３．４５ｇ、メシチレン２５ｇ、Ｎ、
Ｎ−ジメチルスルホキシド４０ｇを入れ、オイルバス上
で撹拌しながら加熱した。オイルバスの温度が１８０℃
となった時点で環流条件となり、同温度で２時間脱水を
行った。

脱水終了の後、１４０℃まで冷却し、２，３ジクロロ−
５−トリフルオロメチルピリジン４゜９７ｇを添加、次
いで再度１７０°Ｃまで加熱し、１時間反応を行った。

反応中の反応内容物の温度は１６８°Ｃであった。

１１ノられた反応液は実施例］と同様に後処理し赤褐色
の粘脹なオイル６．８１ｇを得た。ガスクロマＩ・グラ
フィーで定量の結果、２−（４−−ヒドロキシフェノキ
シ）−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン収
量６．４６ｇ、２．３−ジ］　１ クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン基準収率９６
．９９ｇであった。

実施例３ 実施例１と同じ装置にハイドロキノン３５．１８ｇ、水
酸化カリウムの固体１７．９３ｇを添加し、系内を窒素
置換した。次いで、トルエン１５ｇ、ヘキサメチルホス
ホルトリアミド７０ｇを添加し、オイルバス上で撹拌し
ながら加熱した。オイルバスの温度が１４０℃となった
時点で環流条件となり、同忍度で５時間脱水を行った。

次いで同温度で冷却することなく、２，３−ジクロロ−
５−トリフルオロメチルピリジン２０．７０ｇを滴下ロ
ートで１時間かけて供給し、環流条件下６時間反応を行
った。反応中の反応内容物温度は１１５°Ｃであった。

１１７られた反応液を実施例１と同様に後処理し、赤褐
色のオイル３５．４５ｇを得た。ガスクロマトグラフィ
ーで定量の結果、２−（４−−ヒドロキシフェノキシ）
−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの収量
２５．９５ｇ、２．３ジクロロ−５−トリフルオロメチ
ルウピリジン基準収率９３．５％であった。

比較例１ 実施例１と同じ反応装置に、ハイドロキノン３゜５０ｇ
１炭酸カリウムの固体１．５５ｇ、２．３ジクロロ−５
−トリフルオロメチルピリジン４゜３０ｇ、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルスルホキシド１００ｇを入れ窒素気流下、オイル
バス上で１４２℃ニ加熱し、３，５時間反応を行った。

得られた反応液を実施例１と同様に後処理し、赤褐色の
オイル５．９０ｇを得た。ガスクロマトグラフィーで分
析の結果、２−（４−−ヒドロキシフェノキシ）−３−
クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの収ｆｆ１４
．７３ｇ、２．３−ジクロロ−５−トリフルオロメチル
ピリジン基阜収率８２．０％であった。

比較例２ 実施例１と同じ反応装置にハイドロキノン３゜３０ｇ、
炭酸カリウムの固体１．５２ｇ、Ｎ、Ｎジメチルスルホ
キシド１５０ｇをいれ１３０°Ｃとし、水流アスピレー
タ−で減圧下、４時間かけて、５０ｍ１の副生した水並
びに溶媒の除去を行った。室温まで冷却の後、２，３−
ジクロロ−５トリフルオロメチルピリジン４．０８ｇを
添加し、再度１４２℃まで加熱し３．５時間反応を行っ
た。

得られた反応液を実施例１と同様に後処理し、赤褐色の
オイル５．９０ｇを得た。ガスクロマトグラフィーで分
析の結果、２−（４−−ヒドロキシフェノキシ）−３−
クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの収量４．８
２ｇ、２．３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリ
ジン基準収率８８．１％であった。

特ｉ／ｌ出願人　　東ソー株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 極性非プロトン性溶剤及び芳香族炭化水素溶剤の混合溶
   媒中、ハイドロキノンとハイドロキノンに対して０．１
   ０〜０．７０当量の脱ハロゲン化水素試剤を添加、常圧
   で加熱環流し脱水の後、添加した脱ハロゲン化水素試剤
   に対して０．２０〜０．９５当量比の２，３−ジクロロ
   −５−トリフルオロメチルピリジンを添加し、１００℃
   〜１７０℃で反応させることを特徴とする２−（４−ヒ
   ドロキシフェノキシ）−３−クロロ−５−トリフルオロ
   メチルピリジンの製造方法。