JPH02221222A - モノアミンオキシダーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイフェンブロジルまたはその塩を３有するモノ
アミンオキシダーゼ阻害剤に関する。

の　　　　お　　　　　の モノアミンオキシダーゼ（Ｍ＾０）は主として細胞内ミ
トコンドリア外膜に強く結合して存在し、中枢および末
梢神経系での化学伝達物質とされるノルアドレナリン、
ドパミン、セロトニン等を酸化分解する。また１Ｍ＾０
は上記以外にもβ−フェネチルアミン、ベンジルアミン
、ｌ・リプタミン等のアミン類をら酸化分解する。前者
はＨ＾０−八、後者をＭへ〇　−Ｂと分類されている。

抗うつ剤として臨床的に用いられてきたニアラミド、イ
ブロニアジト、インカルボキサシトなどのＨ＾０阻害剤
は肝臓に対する毒性が強いので、より毒性が低い阻害剤
の開発が望まれていた。さらに、従来のＨ＾０阻害剤は
その作用の点で非可逆的であったため５作用が持続し副
作用や薬物相互作用に対する対策が困難であった。

が　゛　しようとする　題 本発明は、上記のような従来技術の問題点を解決しよう
とするものである。

まず１本発明者はより有効なＮ＾０阻害剤、ひいては新
しい抗うつ剤を探索する目的で多くの化合物のＨ＾０阻
害作用について試験を行なった０例を挙げるとペントキ
シフィリン、ジラゼプ、メクロフェノキセート、ビリチ
オキシン、ホパンテン酸カルシウム、γ−アミノーβ−
ヒドロキシ酪酸（（：Ａｌ１０１３）　。

ガンマ−アミノ酪酸（（：ＡＩ３＾）等である。しかし
。

いずれの化合物にもＨ＾０阻害作用はみられなかったが
、予想外にもイフエンプロジルにのみＨ＾０阻害作用が
発見されたのである。

すなわち１本発明薬剤のイフェンブロジルは脳卒中後遺
症の各種症状に使用されている化合物として知られてい
る。この作用機序は交感神経のα−遮断作用に基づく脳
血管拡張効果と考えられており、この作用が脳卒中後遺
症の抑うつ、不安・興奮、焦燥などの症状に効果のみら
れる理由とされている。従来、このような症状に対して
は２本発明薬剤以外の脳血管拡張剤や脳代謝改善剤も有
効であり、同様な作用機序によって効果を示すものとさ
れている。従って、これらの薬剤をうつ病に使用しても
効果はみられないものとされていたのである。

」［明！口１滅− 以上のように１本発明は種々の化合物のなかで予想外に
も、特異的にイノエン１０ジルがＨ＾０阻害作用を有す
ることが本発明者によって見いだされ。

その結果を踏まえて種々研究の結果完成されたしのであ
る。

本発明薬剤のイノエン１０ジルは、化学名を２−（４−
ベンジルピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル
）グロバノールと称され、下記構造（１）を有する化合
物である。イフエンブロジルは、立体化学Ｒ 的にエリスロ（ｃｒｙｔｈｒｏ）体とスレオ（ｔｈｒｅ
ｏ）体とを包含するのが１通常はエリスロ体（イフエン
ブロジル）の方が好ましく使用される。

イフェンブロジルの塩としては、有機酸ないし無機酸の
塩が挙げられる。かかる有機酸の塩としては、酒石酸、
乳酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、フマール酸、マレイ
ン酸、コハク酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイ
ン酸、リノール酸、リルン酸などの脂肪族カルボキシ酸
の塩：　トシル酸、メシル酸、−ノーツブシル酸などの
スルホン酸の塩が例示され。

また無機酸の塩としては、塩酸９臭化水素酸、リン酸、
硫酸などの無機鉱酸の塩が代表的である。

本発明薬剤は、イフエンプロジルまたはその塩をそのま
ま用いても良いが１通常は薬理学的、製剤学的に許容さ
れる添加物を加えて使用するのが。

良い、当該添加物を用いる場合１本発明薬剤中のイフエ
ンブロジルの配合量は通常は０．１〜１０重量％、好ま
しくは０．２〜５重量％である。

上記添加物としては、内服用製剤（経口剤）、注射用製
剤（注射剤）、粘膜投与剤（バッカル、トローチ。

坐剤等）、外用剤（軟膏、貼付剤等）などの投与経路に
応じた適当な製剤用成分から使用される６例えば、経口
剤および粘膜投与剤にあっては、試形剤〈例：でんぷん
、乳１１）、崩壊剤（例：カルボキシメチルセルロース
）、滑沢剤（例ニステアリン酸マグネシウム）、コーテ
ィング剤（例：ヒドロキシエチルセルロース）、矯味剤
などの製剤用成分が、また注射剤にあっては、水性注射
剤を構成し得る溶解剤ないし溶解補助剤く例；注射用蒸
留水、生理食塩水。

プロピレングリコール）、懸濁化剤（例：ポリソルベー
ト８０などの界面活性剤）、　ｐＨ：Ｉ！Ｉ′ｆ！ｉ剤
（例：有機＃！ｉまたはその金属塩）、安定化剤などの
製剤用成分が、さらに外用剤にあっては、水性ないし油
性の溶解剤ないし溶解補助剤（例：アルコール、脂肪酸
。

エステル類）、粘石剤（例：カルボキシビニルボリマー
、多糖類）、乳化剤（例：界面活性剤）などの製剤用成
分が使用される０以上の製剤用成分については、公知の
〔例えば、＾、０．　Ｃｈａｉｒｍａｎら編。

ｒＲｅｓ＋１ｎＨＬｏｎ’ｓ　ＰｈａｒｍａｃｅｕＬｉ
ｃａｌ　５ｃｉｃｎｃｅ」１９８０年版。

Ｈａｃｋ　ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ、発行（米国）に
記載の製剤成分〕を便宜に採用することができる。

上記構成を有する本発明薬剤は、公知の製造法。

例えば日本薬局方第１Ｏ版（日周Ｘ）製剤総則記載の方
法ないし適当なモデイフィケーションを加えた方法によ
って製造することができる。

作用効果 本発明薬剤は１Ｍ＾０阻害作用を有し、この阻害様式は
可逆性であり、臨床的にも使用しやすい利点が見いださ
れた０Ｍ＾Ｏ−八に対しては急速に阻害し。

Ｋｉ値は７５μＮであり２Ｍ＾Ｏ−８に対してはゆっく
り阻害し、そのＫｉ値は１００μＨで１Ｍ＾０−＾によ
り選択的であった。このことは脳内のノルアドレナリン
、ドパミン、セロトニンの金型を上げ、うつ病に良い効
果をもたらす、一方、血管には台＾０が存在しないので
、これらのアミンが血管を収縮し、血圧を上昇させると
いうことはない１本発明薬剤は従来のヒドラジン系の抗
うつ剤のような肝障害を起こさない。

従って２本発明薬剤は副作用の少ない抗うつ病としてう
つ病の予防・治療に使用することができる。

ラット（雄）　経口 ４６７ｍｇ／ｋｇ 静注 ４４．０ｍｇ／　ｋｇ 実施例１　（錠剤１錠の処方） 酒石酸イフエンプロジル 結晶セルロース 乳　　　糖 トウモロコシデンプン ステアリン酸マグネシウム ２０鋤ｇ ８ｍｇ ＺＯＩ＋＋ｇ ２１１［１ 実施例２　（注射剤１アンプルの処方）酒石酸イフェン
プロジル　　　　　　５ｍｇ注射用蒸留水　　　　　適
量 ０イフ工ンプロジル酒石酸塩の急性毒性マウス（雄）　
経口　　７２４ｉａｇ／ｋｇ静注　　４５．７ｗ＋ｇ／
　ｋｇ 全　　　　１ ｍｌ 実施例３　（軟膏剤１００．の処方） 酒石酸イフエンプロジル　　　　　１ｇゼ　　ラ　　チ
　　ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　３ｇヒドロキシエチルセルロース　　　　　２ｇポリ
アクリル酸ナトリウム　　　　　　０．５ｇブチレング
リコール　　　　４ｇ エ　　タ　　ノ　　−　　ル　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３０ｇ精　　製　　水　　　　全量
を１００．とする１全　　　　量 ｏｏｇ Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ系雄ラットのうロント
プレインを０．３Ｍ−シヨ糖？容液と共にホモジナイズ
し１０％＝−酵素溶液とした。

＋、１　　、、　　　　　ニー ■１０％−酵素溶液　　　　　　　　２０μ■　基　　
　質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０μｍ
■　０．１Ｍ−１）ン酸Ｎｉ街液　ｐＨ７，４２Ｊｚ■
精製水または阻害剤溶液　　　　４０μｍ」（晩ター 以下に１本発明薬剤のイフェンプロジルに関する薬理試
験例を示す。

酒石酸イフェンプロジルのモノアミンオキシダーゼ阻害
作用に関する試験例 く実験方法〉 ）　　　≧　ン 一ゼＨ＾０ の 上記■・〜■を完全に溶解し、３７℃で５分間・インキ
ュベーションした後、塩酸にて反応を停止させた。

Ｈ＾０−＾の活性測定の基質は（”Ｃ）セロトニンＯ，
１ｍＭ。

Ｈ＾Ｏ−８活性は〔１Ｃ〕ベンジルアミン０．１ｍＭを
使用した。また、阻害活性測定には精製水は使用せず阻
害剤溶液を用いた１反応液より有機溶媒にて代謝産物を
抽出し、その放射活性より両Ｈ＾０活性を算出した。な
お、たん白質量はＭａｒｋｗｅｌｌらの方法で測定を行
なった。

ＩＣ’　　　　Ｋｉの ＩＣ，。はＮＡ０の阻害曲線より、また、Ｋｉ値はＤｉ
ｘｏｎｐｌｏｔ法により求めた。阻害様式の測定はＬｉ
ｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋ　ｐｌｏｔ法によって求め
た。

〈成　績〉 ＮＡ３−＾およびＮＡ３−Ｂの両者を阻害した。　ＩＣ
，。はＮＡ０−＾に対し：３．５ｘ　１０−’Ｍ、Ｍ＾
０−１１に対し１．１ｘ　１０−’Ｎであった。また、
３０分の間ブレインキュベーションを行なってもその阻
害度には変化が認められなかった。

阻害様式は競合的阻害であり３０分間のブレインキュベ
ーションを行なってもその阻害様式に変化はみられなか
った。Ｋｉ値はＨへＯ−Ａでは０．７５ｘ　１０−’Ｍ
、Ｍ＾０−Ｂは１．１ｘ　１０−’Ｍとなった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. イフェンプロジルまたはその塩を有効成分とするモノア
   ミンオキシダーゼ阻害剤